Distúrbios da proliferação e diferenciação celular

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GVGO 4
Proliferação e diferenciação celulares são processos essenciais para os seres vivos. A multiplicação celular, responsável pela formação do conjunto de células que compõem os indivíduos, é indispensável durante o desenvolvimento normal dos organismos e necessária para repor as células que morrem após seu período de vida ou por processos patológicos. A diferenciação, que se refere à especialização morfológica e funcional das células, permite o desenvolvimento do organismo como um todo integrado. Como esses dois processos – proliferação e diferenciação - recebem influência de grande número de agentes internos e externos às células, não é surpresa que, com certa frequência, surjam transtornos nos mecanismos que os controlam.
1-Descreva o ciclo celular 
Ciclo Celular é o conjunto de fases que uma célula passa com o intuito de duplicar-se, dando origem a duas células novas. É composto por duas fases ou períodos (1) mitose, quando as células dividem o material nuclear (cariocinese) e fazem a citocinese (separação das duas células); (2) interfase, período entre duas divisões celulares (a célula cresce, acumulando nutrientes necessários para a mitose prepará-la para a divisão celular). A duração da mitose é curta (não ultrapassa 1 h), enquanto a da interfase varia muito, dependendo do tipo de célula. Em cultura, células humanas completam um ciclo em cerca de 24 h. Como os períodos de S, G2 e M do ciclo celular consomem tempo mais ou menos constante, o que varia é a duração do período G1. 
Algumas células ciclam continuamente (ex: epitélios de revestimento, medula óssea). Outras, após a fase M (mitose), deixam o ciclo, vão para o compartimento G0 e nele permanecem por período variado; se forem estimuladas, retornam ao ciclo na fase G1 (ex: hepatócitos). Há também células que, uma vez formadas, abandonam o ciclo celular e passam a fazer parte do compartimento não replicativo (p. ex., neurônios, miocélulas cardíacas). 
Em tecidos com renovação contínua (lábeis), encontram-se células em mitose, células nas fases G1, S e G2 e células que se diferenciam. Em tecidos estáveis, as células se diferenciam e deixam o ciclo (fase G0), mantendo, no entanto, a capacidade de entrar em G1 se forem devidamente estimuladas (células quiescentes). Em tecidos perenes, as células atingem a chamada diferenciação terminal e não mais se dividem. Se forem estimuladas por fatores de crescimento em quantidade elevada podem entrar em G1 e sintetizar DNA, porém permanecem em G2 ou completam a divisão nuclear mas sem realizar a divisão celular. Formam-se assim núcleos poliploides (dois conjuntos de cromossomos homólogos), como acontece com neurônios e células musculares estriadas ou cardíacas.
2- Caracterizar as fases do ciclo celular 
O ciclo celular é dividido em duas grandes fases: a INTÉRFASE e a DIVISÃO CELULAR (ou FASE M).
INTÉRFASE
A intérfase é o período mais “comprido” do ciclo celular, no qual vários processos importantes ocorrem: o DNA é replicado, os centríolos se dividem e proteínas são sintetizadas em larga escala.
Fase G0
A fase G0 representa uma “pausa” no ciclo celular. Em G0, a célula não está ativamente se preparando para dividir, está apenas desempenhando suas funções. Por exemplo, pode conduzir sinais como um neurônio ou armazenar carboidratos como uma célula do fígado. G0 é um estado permanente para algumas células, enquanto outras podem reiniciar a divisão caso recebam os sinais corretos. A maioria das células que compõe os organismos multicelulares encontra-se diferenciada para exercer funções especializadas, não sendo mais capaz de se dividir. Considera-se que estas células não estão “dormentes” de verdade, uma vez que estão ativamente envolvidas em atividades de síntese e secreção proteicas. Este estado é conhecido como fase G0. Os neurônios e as hemácias são tipos de células que se encontram permanentemente em G0 até que elas ou o organismo morram. Porém, existem células que se encontram nessa fase e devido a um dano no órgão retornam a G1, continuando o ciclo. Um exemplo são as células hepáticas.
Fase G1
Durante a fase G1 do ciclo celular, cada célula toma uma decisão fundamental: ou continua outro ciclo e se divide, ou permanece em um estado de não divisão temporário ou permanente. Durante a fase G1, também chamada de primeira fase de intervalo, a célula cresce e torna-se fisicamente maior, copia organelas, e fabrica os componentes moleculares que precisará nas etapas posteriores. A fase G1 é tipicamente a fase mais longa e variável do ciclo celular. Se a quantidade de nutrientes disponível for insuficiente, ou se as células receberem estímulos anti-proliferativos, como, por exemplo, um sinal para entrar em diferenciação terminal, a progressão do ciclo poderá ser retardada em G1 ou a célula poderá sair do ciclo ou entrar em G0. A progressão através de G1 é regulada por 2 pontos de controle: o ponto de restrição e o ponto de checagem de danos do DNA em G1. Esses dois pontos de controle são perdidos em muitas células cancerosas. Assim, essas células continuam a se dividir, mesmo na ausência de sinais ambientais apropriados e em presença de DNA danificado.
Fase S
A duplicação completa do DNA no núcleo é um evento muito importante do ciclo celular, pois garante que as células-filhas possam receber uma cópia exata de cada molécula de DNA da célula parental. Ela também duplica uma estrutura organizadora de microtúbulos chamada de centrossomo. Os centrossomos ajudam a separar o DNA durante a fase M. As células humanas diploides, por exemplo, têm 2n = 46 cromossomos; portanto, uma célula em G1 é constituída por 46 moléculas de DNA (uma molécula para cada um dos 23 pares de homólogos). Durante a fase S, cada molécula de DNA dá origem à outra idêntica a ela, de tal forma que, em G2, a célula humana contém 92 moléculas de DNA, sendo que um dos 46 cromossomos contém duas moléculas de DNA (denominadas cromátides-irmãs) que se mantém associadas por complexos proteicos denominados coesina. Essas células continuam diploides, tendo 2n = 46 cromossomos, embora com o dobro do conteúdo de DNA. As subfases S e G2 ocorrem somente em células que irão se dividir e, na maioria, têm duração relativamente constante, de sete a oito horas para S e de duas a cinco horas para G2. 
Fase G2
A fase G2 corresponde ao intervalo entre o fim da replicação do DNA (fase S) e o começo da mitose. A duração da fase G2 depende do tipo de célula, podendo durar entre 2 a 4 horas. Corresponde à fase mais curta em período de tempo dentre as demais fases da intérfase. Nesta fase continua a síntese de proteínas iniciada em G1 , de RNA, de proteínas não-histônicas que se associam ao cromossomo durante a condensação na mitose, de outras moléculas necessárias para que ocorra a mitose, bem como ocorre a duplicação dos centríolos e demais organelas constituintes do citoplasma. Todo esse processo resulta em aumento de volume e tamanho celular. 
Há também checkpoints nesta fase, exercidos principalmente pelo complexo ciclinaB/cdc2 ou MPF. Ele permanece inativo durante quase toda a fase G2, sofrendo fosforilações e desfosforilações até que uma fosfatase específica remove alguns fosfatos, o complexo é então ativado e a célula é encaminhada à mitose. Não havendo dano no DNA após sua replicação ou qualquer outra condição que impeça a progressão do ciclo celular, e se a célula apresentar ambiente e tamanho favoráveis à sua divisão, então ela está preparada à seguir para a próxima fase, a mitose.
MITOSE
Durante a fase mitótica (M), a célula divide seu DNA duplicado e o citoplasma para formar duas novas células. A fase M envolve dois processos distintos relacionados à divisão: mitose e citocinesis.
Na mitose, o DNA nuclear da célula se condensa em cromossomos visíveis e é separado pelo fuso mitótico, uma estrutura especializada formada por microtúbulos. A mitose acontece em quatro etapas: prófase (algumas vezes dividida em prófase inicial e prometafase), metáfase, anáfase e telófase. 
Na citocinese, o citoplasma da célula é divididoem dois, formando duas novas células. A citocinese normalmente começa assim que a mitose termina, com alguma sobreposição.
Prófase
Condensação visível dos cromossomos; depois, os nucléolos se desfazem, dispersando assim seus componentes no citoplasma formando o fuso mitótico. Os cromossomos passam a se dirigir para a região mediana do fuso e a membrana nuclear e os nucléolos desaparecem.
Metáfase
Na metáfase, os cromossomos atingem a condensação máxima e estão dispostos na placa metafásica, a qual se situa entre os dois centrossomos. A montagem do fuso começa na prófase com a separação dos ásteres. Na maioria das células, cada áster é organizado ao redor dos cromossomos no centro da célula, respeitando a um plano comum.
 Anáfase
Aqui, as fibras do fuso se encurtam e os cinetócoros se separam, puxando as cromátides para os pólos da célula em divisão. Ocorre a separação física das cromátides irmãs. Os filamentos dos fusos diminuem e as cromátides vão para pólos opostos da célula. O material genético é distribuído de forma igual para esses pólos, o que irá proporcionar que as células que serão formadas sejam beneficiadas.
 
Telófase
As cromátides chegam aos pólos em que foram “puxadas” pelas fibras do fuso, que se desfazem. A telófase determina o fim da mitose. No final da anáfase, os cromossomos-filho já se separaram em dois conjuntos iguais em cada pólo do fuso. Durante a telófase, o estágio final da mitose, o envelope nuclear é constituído ao redor de cada conjunto cromossômico para formar os dois núcleos-filhos.
Citocinese
Após o fim da mitose, é formado um sulco de clivagem, que separa o citoplasma e seus componentes em duas células distintas. A citocinese é o processo pelo qual o citoplasma é clivado em dois. Normalmente começa na anáfase, mas não é finalizada até que os dois núcleos-filhos sejam formados. Enquanto a mitose envolve uma estrutura transiente baseada em microtúbulos – o fuso mitótico – , a citocinese, nas células animais, envolve uma estrutura transiente baseada em filamentos de actina e miosina – o anel contrátil. No entanto, o plano de clivagem e o tempo de citocinese são determinados pelo fuso mitótico
3-Introduzir a regulação do ciclo celular 
(Bogliolo) A proliferação celular resulta da ação coordenada de numerosos agentes estimuladores e inibidores da divisão celular. Entre eles estão produtos das próprias células, de células vizinhas ou de células situadas a distância, além de componentes do microambiente extracelular. O balanceamento preciso dessas forças opostas em diferentes momentos funcionais é que permite que a população celular se mantenha normal. Numerosas substâncias têm a propriedade de controlar a taxa de divisão celular. As mais importantes são os chamados fatores de crescimento (FC) polipeptídicos, que são produzidos por diferentes células e têm a capacidade de estimular ou de inibir a multiplicação celular. 
(Robbins) A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a sobrevivência e a proliferação de várias células e podem promover migração, diferenciação e outras respostas celulares. Os fatores de crescimento induzem a proliferação celular através da ligação a receptores específicos e influenciam a expressão de genes cujos produtos possuem várias funções: eles promovem a entrada das células no ciclo celular; atenuam bloqueios na progressão do ciclo celular (promovendo, assim, a replicação), impedem a apoptose e aumentam a síntese de proteínas celulares, na preparação para a mitose. A principal atividade dos fatores de crescimento é estimular a função dos genes de controle do crescimento, muitos dos quais são chamados de proto-oncogenes porque suas mutações levam a proliferação celular descontrolada, característica do câncer (oncogênese) (Capítulo 5). 
Existe uma vasta (e sempre crescente) lista de fatores de crescimento conhecidos. Na discussão que se segue, em vez de uma exaustiva catalogação, focalizaremos apenas moléculas selecionadas que contribuem para o reparo tecidual (Tabela 2-9). Muitos dos fatores de crescimento envolvidos no reparo são produzidos por macrófagos e linfócitos que são recrutados no local da lesão ou são ativados no local como parte do processo inflamatório. Outros fatores são produzidos por células do parênquima ou por células do estroma (tecido conjuntivo) em resposta a lesão. Iniciaremos a discussão descrevendo os princípios gerais das ações dos fatores de crescimento. Retornaremos aos papéis de fatores de crescimento individuais no processo de reparo adiante no capítulo. 
Mecanismos de Sinalização dos Receptores dos Fatores de Crescimento 
A maioria dos fatores de crescimento tem como função a ligação a receptores específicos de superfície celular e o desencadeamento de sinais bioquímicos nas células. As principais vias de sinalização intracelular, induzidas pelos receptores de fatores de crescimento, são semelhantes àquelas de muitos outros receptores celulares que reconhecem os ligantes extracelulares. Em geral, esses sinais levam a ativação ou repressão da expressão do gene. A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula que produz o fator (sinalização autócrina), entre células adjacentes (sinalização parácrina) ou a grandes distâncias (sinalização endócrina). 
As proteínas receptoras geralmente estão localizadas na superfície celular, mas podem ser intracelulares; nesse caso, os ligantes precisam ser suficientemente hidrofóbicos para entrar na célula (p. ex., vitamina D ou os hormônios tireoidianos e os esteroides). De acordo com suas principais vias de transdução de sinal, os receptores de membrana plasmática são classificados em três tipos principais, listados na Tabela 2-10. 
• Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase. A ligação do ligante à porção extracelular do receptor induz a dimerização e subsequente fosforilação das subunidades do receptor. Uma vez fosforilados, os receptores podem se ligar e ativar outras proteínas intracelulares (ex. RAS fosfatidil inositol 3-cinase [PI3], fosfolipase Cg [PLCg]) e ativar uma cascata de sinais que levam à proliferação celular ou à indução de vários programas transcricionais. 
• Receptores acoplados à proteína G. Esses receptores contêm sete segmentos a-hélices transmembrana e são também conhecidos como receptores transmembrana 7. Após a ligação com o ligante, os receptores se associam com as proteínas de ligação (proteínas G) ao trifosfato de guanosina (GTP). As proteínas G contêm o difosfato de guanosina, e a ligação dos receptores promove a troca de GDP por GTP, resultando em ativação das proteínas. Entre as várias vias de sinalização ativadas por receptores acoplados à proteína G estão as que envolvem o AMP cíclico (cAMP) e a de geração de trifosfato de inositol-1,4,5 (IP3), que libera cálcio do retículo endoplasmático. Os receptores dessa categoria constituem a maior família de receptores de membrana plasmática (mais de 1.500 membros já foram identificados). 
• Receptores sem atividade enzimática intrínseca. São usualmente moléculas monoméricas transmembrana com um domínio extracelular de ligação ao ligante; a interação do ligante induz uma alteração da estrutura intracelular, permitindo a associação com cinases proteicas chamadas Janus cinases (JAKs). A fosforilação das JAKs ativa fatores de transcrição citoplasmáticos chamados STATs (transdutores de sinais e ativadores de transcrição) que se lançam no núcleo e induz a transcrição de genes-alvo.
4-Caracterizar e exemplificar os distúrbios com pesquisa adicional para aplicar à odontologia.
1-Hipotrofia
Redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares, resultando em diminuição do volume das células e dos órgãos atingidos; muitas vezes, há também diminuição do número de células. Redução de volume dá-se por diminuição do anabolismo e das estruturas celulares (mitocôndrias, retículo endoplasmático etc.); redução do número ocorre por apoptose. Tudo indica que aumento da degradação de proteínas celulares (em lisossomos e pelo sistema ubiquitina-proteassomos)é o principal mecanismo de hipotrofia. Agressão a proteínas por radicais livres é também mecanismo importante de hipotrofia, já que proteínas modificadas são ubiquitinadas (a ubiquitina é uma proteína que tem a importante função de regulação de proteínas, marcando as que foram mal dobradas para que sejam degradadas) e dirigidas aos proteassomos, onde são degradadas.
Exemplos: Inanição, causa hipotrofia mais ou menos generalizada; Desuso de determinado órgão (reversível); Compressão devido a pressão exercida por uma lesão expansiva, etc.
Odontologia: Hipotrofia Condilar Congênita (adquirido na gestação). Está bem claro, para quem examina o original radiográfico, que enquanto  
o côndilo direito está perfeitamente normal, o esquerdo apresenta-se sensivelmente atrofiado. Segundo o diagnóstico do Prof. Dr. César S. Leandi, estomatologista da PUC/RS, há uma hipotrofia condilar congênita. Maio 1997.  A arcada superior está atrésica (estreita) em relação inferior e por acomodação há um desvio mandibular, mostrando, em máxima intercuspidação, uma articulação invertida do lado esquerdo.   Não há sintomatologia dolorosa nem parece haver prejuízo na fisiologia. Janeiro 2001 - Continua sem sintomatologia, porém agora evidencia-se o Desvio Mandibular na abertura.  Uma explicação seria que agora a posição de Máxima Intercupidação, coincide com Relação Cêntrica (?) e então evidencia-se o Desvio  
na abertura.  (Fonte: Cléber – casos clínicos)
2- Hipertrofia
Hipertrofia é o aumento dos constituintes estruturais e das funções celulares, o que resulta em aumento volumétrico das células e dos órgãos afetados. Para que ocorra hipertrofia, algumas exigências devem ser atendidas. Em primeiro lugar, o fornecimento de 02 e de nutrientes deve ser maior para suprir o aumento de exigência das células. Além disso, as células devem ter suas organelas e sistemas enzimáticos íntegros; por isso mesmo, células lesadas (degeneradas) não conseguem hipertrofiar-se como as células íntegras. Órgãos ou tecidos cuja atividade depende de estimulação nervosa só podem hipertrofiar se a inervação estiver preservada. Miocárdio desnervado, por exemplo, não se hipertrofia ou se hipertrofia pouco.
A hipertrofia é uma forma de adaptação de células. Hipertrofia é o aumento dos constituintes estruturais e das funções celulares, o que resulta em aumento volumétrico das células e dos órgãos afetados. A arquitetura básica do órgão mantém-se inalterada, mas aumenta o fluxo de sangue e de linfa. Em órgãos hipertrofiados, aumento do seu volume deve-se a aumento do volume das células, embora frequentemente haja também aumento do número delas. Como em geral hipertrofia constitui resposta a sobrecarga de trabalho, ao atingirem certo volume as células tendem a dividir-se ou a liberar estímulos que induzem células-tronco a originar outras células. 
A hipertrofia é também um processo reversível; cessado o estímulo, a célula volta ao normal. Em órgão em que ocorreram hipertrofia e hiperplasia, apoptose de células em excesso reduz a população celular aos níveis normais. Assim, certo tempo após o parto, o útero readquire suas dimensões normais por apoptose de leiomiócitos proliferados e por retomo ao volume normal dos que se hipertrofiaram. Se o estímulo para hipertrofia persistir, como na sobrecarga prolongada do miocárdio, as células hipertrofiadas sofrem apoptose e o órgão pode entrar em insuficiência.
Exemplos: Hipertrofia do miocárdio, quando há sobrecarga do coração, a parede cardíaca sofre hipertrofia; Hipertrofia da musculatura esquelética, acontece com atletas.
Odontologia: Hipertrofia unilateral do masseter, a hipertrofia do masseter é uma condição pouco frequente, que pode ocorrer uni ou bilateralmente. Dor é um sintoma pouco frequente. Os portadores desta deformidade procuram tratamento por problemas estéticos. Foi descrito por LEGG em 1880 quando observou que além da hipertrofia do músculo, radiograficamente observa-se exostose (protuberância) óssea na região de ângulo da mandíbula. A etiologia é multifatorial, sendo que os seguintes fatores devem ser considerados: bruxismo, apertamento dental, desordens internas da ATM, má oclusão e trauma.
3-Hipoplasia
Hipoplasia é a diminuição da população celular de um tecido, de um órgão ou de parte do corpo. Com isso, a região afetada é menor e menos pesada que o normal, mas conserva o padrão arquitetural básico. Várias são as causas de hipoplasia, durante a embriogênese, pode ocorrer defeito na formação de um órgão ou de parte dele (hipoplasia pulmonar, hipoplasia renal etc.). Após o nascimento, hipoplasia aparece como resultado de diminuição do ritmo de renovação celular, aumento da taxa de destruição das células ou ambos os fenômenos.
Exemplos: Involução do timo, na senilidade pode ocorrer hipoplasia de órgãos por causa de apoptose.
Odontologia: Hipoplasia de esmalte, o esmalte é formado pelos ameloblastos que, crescendo a partir da junção dentina-esmalte, forma uma matriz orgânica num padrão predeterminado. A matriz é incorporada num ritmo padronizado. A calcificação dessa matriz ocorre através da substituição do material orgânico por sais inorgânicos. Essa calcificação continua com a idade até que os prismas de esmalte progridam de um conteúdo de apenas 30% de sais inorgânicos para 96 a 98% quando o dente está maturo. A principal origem desses sais inorgânicos, substitutos da matriz orgânica, está na cápsula de tecido conjuntivo que envolve o dente em desenvolvimento. Quando, durante a formação do esmalte, alguma causa interfere violentamente no metabolismo dos ameloblastos, estes são perturbados de forma severa e sofrem alterações regressivas. O seu comprimento é reduzido e ao invés de serem cilíndricos, eles apresentam-se cuboidais e até escamosos. Estas alterações se devem a uma completa interrupção na formação do esmalte. Se a atividade ameloblástica for interrompida por longos períodos de tempo, áreas mais extensas de formação irregular ou imperfeita de esmalte serão notadas. Mais tarde, quando os agentes que favorecem as alterações desaparecerem, os ameloblastos próximos àqueles afetados retomam ao processo de amelogênese.
4-Hiperplasia
Consiste no aumento do número de células de um órgão ou de parte dele, por aumento da proliferação e/ou por retardo na apoptose (como ocorre no tecido linfoide). Hiperplasia só acontece em órgãos que contêm células com capacidade replicativa. Como na hipertrofia, o órgão afetado fica aumentado de volume e de peso (por causa do maior número de células).
Em órgãos com hiperplasia, ocorrem aumento na síntese de fatores de crescimento e de seus receptores, além de ativação de rotas intracelulares de estímulo a divisão celular. Para haver hiperplasia são necessárias as mesmas condições já descritas para hipertrofia, como suprimento sanguíneo suficiente, integridade morfofuncional das células e inervação adequada. Assim como na hipertrofia, a hiperplasia é desencadeada por agentes que estimulam funções específicas da célula.
Nesse sentido, hiperplasia é também uma forma adaptativa das células a sobrecarga de trabalho. Por isso mesmo, muitas vezes um órgão ou estrutura apresenta concomitantemente hipertrofia e hiperplasia, pois uma mesma causa (estímulo) pode desencadear os dois processos. A capacidade de proliferação hiperplásica tem limites. As células hiperplásicas não se multiplicam indefinidamente e, embora formem uma população nova que cresce no local estimulado, conservam os mecanismos de controle da divisão celular. Além disso, hiperplasia é um processo reversível, no sentido de que, se a causa for eliminada, a população celular volta ao nível normal. Essas propriedades são fundamentais para diferenciar hiperplasia de uma neoplasia; nesta, a proliferação celular é autônoma e independe da ação de um agente estimulador. No entanto, nem sempre é possível saber se há ou não um agente atuando para explicar o aumento da taxa de multiplicação celular. Por esse motivo, muitas vezes não é possível distinguir com segurança uma hiperplasia de um tumorbenigno. Na prática, não existem critérios infalíveis para se julgar se uma lesão proliferativa de órgãos dependentes de hormônio (p. ex., próstata, Figura 8.1 1) ou de certas glândulas endócrinas (p. ex., suprarrenal) é de natureza hiperplásica ou neoplásica.
Odontologia: As hiperplasias fibrosas são processos proliferativos não neoplásicos, de origem inflamatória, decorrentes de estímulos produzidos pela ação de agentes físicos, em geral traumas crônicos. A hiperplasia fibrosa inflamatória (HFI) é a denominação dada a lesões proliferativas benignas, que se originam na cavidade oral a partir de um traumatismo crônico de baixa intensidade. 
É uma lesão mais frequente em idosos, devido estar frequentemente associada ao uso de próteses dentárias totais ou parciais mal adaptadas, no entanto a HFI pode ainda ter como fatores etiológicos arestas de dentes cortantes, má higiene bucal, diastemas, manobras iatrogênicas profissionais, dentre inúmeras outras. A hiperplasia das células e fibras do tecido conjuntivo, geralmente afeta a mucosa sob variados aspectos quanto à sua localização e extensão. Desenvolve-se comumente na mucosa do rebordo alveo¬lar, fundo de vestíbulo e palato, mantendo em geral a cor do tecido local. Pode ainda haver a ulceração da mucosa devido à ação de trauma local. 
A HFI apresenta-se clinicamente como nódulos e/ou cordões, de coloração avermelhada ou rosa-pálido, de consistência variando entre firme à flácida à palpação, de tamanho e formato irregulares, de crescimento lento e geralmente assintomático. Diferencia-se do granuloma piogênico, já que este último sangra com muita frequência ao toque.
O tratamento de escolha é a remoção cirúrgica com pequena margem de segurança. Outros cuidados devem ser observados, como a eliminação dos agentes irritantes, como a confecção de uma nova prótese. A prescrição de medicamentos antifúngicos para os casos de candidose associada também é indicada. Em situações em que existam múltiplas hiperplasias na cavidade bucal, a remoção pode ser realizada em etapas e optando-se entre cirurgia convencional cruenta, bisturi elétrico ou cirurgia a laser. O ideal é sempre enviar o tecido removido para análise anatomopatológica.
5-Metaplasia
Metaplasia significa mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem. Na metaplasia, um tipo de epitélio transforma-se em outro tipo epitelial; um epitélio, porém, não se modifica em tecido mesenquimal. É como uma tentativa do organismo de trocar um tipo celular submetido a um estresse, por um tipo celular com maior capacidade de suportá-lo. Em termos genômicos, metaplasia resulta da inativação de alguns genes (cuja expressão define a diferenciação do tecido que sofre metaplasia) e depressão de outros (que condicionam o novo tipo de diferenciação). Em alguns processos de reparo e regeneração, células epiteliais podem diferenciar-se em fibroblastos, processo chamado transdiferenciação.
Odontologia: Metaplasia cálcica, a células pulpares sofrem metamorfose para se adaptarem à hipóxia passageira e redução do metabolismo. Esta metaplasia leva os fibroblastos, os pericitos (célula tipo mesenquimal, associada com as paredes de vasos sanguíneos pequenos.), as células indiferenciadas ou células-tronco teciduais, os pré-odontoblastos e até as células vasculares a se diferenciarem, modificarem ou se transformarem em odontoblastos, que iniciam uma produção aleatória e desorganizada de dentina reacional, com células e vasos incluídos em sua estrutura, a ponto de ser identificada até como osteodentina ou vasodentina. No exame radiográfico a presença de Metamorfose Cálcica da Polpa indica história pregressa de traumatismo dentário. Dentes traumatizados quando movimentados ortodonticamente têm mais chances de apresentarem reabsorções radiculares mais severas e metaplasias, pois se iniciam mais precocemente que os demais dentes. No exame clinico, os dentes adquirem uma coloração mais amarelada, inicialmente sutil, mas perceptível e incomodativa à medida que progride no tempo, chegando a severos escurecimentos coronários.
6-Displasia
Displasia é uma condição adquirida caracterizada por alterações da proliferação e da diferenciação celulares acompanhadas de redução ou perda de diferenciação das células afetadas. A atipia mais importante em displasias é cariomegalia, resultante de alterações no teor de DNA. No colo uterino, por exemplo, há poliploidia e, até mesmo, aneuploidia. Tudo isso demonstra que displasia é processo mais complexo e com mais alterações na expressão de genes que regulam a proliferação e a diferenciação das células, razão pela qual muitas displasias são consideradas lesões pré-cancerosas. 
A displasia é um termo generalista da área da saúde e designa as ocorrências estranhas nos órgãos ou tecidos, geralmente relacionadas ao código genético, podendo ocorrer em humanos e animais. Pode se referir a uma proliferação celular que tornam os órgãos e tecidos alterados em sua forma e características, chegando às vezes a se transformar em tumor maligno, ou câncer. O surgimento da displasia geralmente traz alterações no crescimento e na diferenciação celular. 
Odontologia: A displasia ectodérmica representa um grupo de alterações hereditárias, nas quais uma ou mais estruturas anatômicas derivadas do folheto ectodérmico não se desenvolvem, apresentam atraso ou desenvolvimento incompletos. Pelo fato dessa displasia apresentar inúmeras alterações na cavidade bucal, torna-se imprescindível que o cirurgião dentista tenha conhecimento para reconhecer, diagnosticar e tratar as manifestações bucais presentes. Clinicamente pode-se observar nariz em forma de “sela”, alterações de forma e/ou número de dentes, redução da dimensão vertical, hipoplasia de maxila, lábios protrusos, unhas frágeis e quebradiças, fotofobia, sobrancelhas e cílios ralos, pele fina com aspecto ressecado, ausência ou diminuição do número de glândulas sebáceas e sudoríparas. O diagnóstico é clínico, baseado na tríade hipotricose, hipohidrose e hipodontia, no entanto, pode-se utilizar o recurso do método molecular indireto, para estudo genético. Durante a infância é difícil notar as manifestações até que seja detectado atraso na erupção dentária. Como não há cura, existem formas de minimizar as conseqüências das manifestações e evitar sua transmissão genética. A intervenção é multidisciplinar, envolvendo profissionais como: pediatra, odontopediatra, dermatologista, geneticista, otorrinolaringologista, fonoaudiólogo, psicólogo. O tratamento odontológico é a longo prazo, envolvendo as diversas áreas odontológicas, e levando-se em conta os diversos estágios do crescimento e desenvolvimento facial.
5- Conceituar as lesões pré-cancerosas. 
É fato bem conhecido que certas alterações morfológicas ou algumas condições patológicas associam-se a maior risco de aparecimento de um câncer; são, por isso, conhecidas como lesões ou condições pré-cancerosas. No entanto, essas expressões devem ser entendidas e aplicadas criteriosamente, pois podem ter conotação imprecisa e incorreta. Antes de mais nada, é preciso ficar claro que a ideia de lesão pré-cancerosa é probabilística e estatística. Nesse sentido, chama-se pré-cancerosa uma lesão que tem maior probabilidade de evoluir para câncer do que o tecido normal em que ela se origina. Subentende-se com isso que nem toda lesão pré-cancerosa caminha inexoravelmente para um tumor maligno. Por essa razão, deveriam ser chamadas mais apropriadamente lesões potencialmente cancerosas. Além disso, não se sabe ao certo quanto tempo (meses ou anos) transcorre entre o achado de uma dessas lesões e o aparecimento do câncer. 
As principais lesões pré-cancerosas conhecidas são displasias e, entre estas, as do colo uterino, da mucosa gástrica, do epitélio brônquico, do epitélio glandular da próstata e do epitélio vulvar. Nesses locais, pode até ser estabelecida uma gradação de intensidade do processo, em que existem lesões de baixo ou de alto grau. Quanto mais desenvolvida for a lesão, maiorserá a probabilidade de evoluir para câncer e menor o tempo gasto para ocorrer transformação maligna. Além desses exemplos de lesões espontâneas, também na patologia experimental as displasias têm grande interesse, já que precedem muitos dos cânceres induzidos em animais (p. ex., lesões da pele na carcinogênese cutânea por substâncias químicas). 
Certas hiperplasias ou neoplasias benignas são também consideradas lesões pré-cancerosas, uma vez que têm maior risco de transformar-se em neoplasia maligna. Bons exemplos são hiperplasia do endométrio e pólipos adenomatosos do intestino grosso, especialmente adenoma viloso, que têm grande probabilidade de evoluir para adenocarcinoma. A regeneração hiperplásica que ocorre no fígado cirrótico também é um ele mento importante na gênese do carcinoma hepatocelular. 
Outras vezes, o indivíduo tem determinadas doenças, algumas de natureza genética, que o tornam mais predisposto a desenvolver certos tipos de câncer. Trata-se de defeitos hereditários em oncogenes, em genes supressores de tumor ou em genes reguladores do reparo do DNA que predispõem ao câncer. São exemplos a polipose familial do cólon (câncer do intestino grosso), o xeroderma pigmentoso (câncer cutâneo em regiões expostas à luz solar) e o carcinoma colorretal hereditário sem polipose, que serão abordados adiante quando se tratar de cânceres hereditários e de outras doenças em que há defeitos nos mecanismos de reparo do DNA. Nessas doenças, não se encontram, pelo menos durante certo tempo, alterações morfológicas dos órgãos ou setores em que se formam os tumores. São, por isso, chamadas condições pré-cancerosas.
	6- Falar de carcinogênese, especialmente de:
6.1.: mutação puntiforme, mutação por inserção, translocação, amplificação gênica, supressão gênica
6.2.: perda de heterozigosidade
6.3.: ações da p53 no ciclo celular
A carcinogênese é um processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos e epigenéticos que culminam no surgimento de clones de células imortalizadas que adquirem a capacidade de se multiplicar autonomamente, de invadir os tecidos vizinhos e de dar metástases. Inúmeras observações sobre a patogênese das neoplasias levam a admitir que o desenvolvimento de um câncer, em qualquer órgão, é um processo evolutivo do tipo darwiniano, no qual alterações genéticas e epigenéticas originam clones celulares que, ao adquirirem vantagem de proliferar, sobreviver, destruir e invadir os tecidos, formam os tumores. Ainda que haja particularidades para cada neoplasia, algumas características do processo são comuns aos diferentes tipos de câncer. A ideia de que o câncer origina-se por um processo estocástico em que mutações ao acaso originam subclones que sofrem seleção clonal e originam clones com maior capacidade de invadir tecidos e de metastatizar é compatível com a heterogeneidade das células em um tumor. Os tumores são monoclonais, ou seja, formados por um clone que venceu a barreira do controle da proliferação celular e tornou-se imortal; desse clone surgem descendentes (subclones) com capacidade variada de sobreviver, invadir tecidos e se implantar a distância.
6.1.: Ativação de proto-oncogenes
Proto-oncogenes são genes ativos e importantes para as células e, em sua forma nativa e quando adequadamente regulados, atuam no controle da proliferação celular normal. Proto-oncogenes podem tornar-se oncogenes quando: (1) há alteração na estrutura do gene (mutação), resultando em produto anormal (oncoproteína); (2) ocorre aumento da expressão gênica, gerando maior quantidade de proteína (estruturalmente normal) que estimula o crescimento celular. Nos virus, a ativação de um proto-oncogene em v-ONC pode dar-se de dois modos: (1) por mutações durante a transdução; (2) por expressão aumentada quando os protooncogenes são inseridos perto de promotores virais potentes. A ativação de proto-oncogenes celulares em c-ONC é feita pelos mecanismos descritos a seguir.
Mutação puntiforme. Mutações em códons específicos do RAS (12, 13 e 61) são relativamente comuns em cânceres humanos e podem ser causadas por carcinógenos fisicos (radiações) ou químicos (hidrocarbonetos, agentes alquilantes, nitrosaminas etc.). O RAS assim modificado é o oncogene mais associado a neoplasias humanas. Em algumas, tais mutações estão presentes em até 90% dos casos (p. ex., câncer do pâncreas), enquanto em outras são pouco comuns (p. ex., carcinoma do colo uterino). A troca de apenas um aminoácido na cadeia polipeptídica da proteína RAS produz alterações conformacionais marcantes que impedem a GAP de estimular a atividade GTPase. Como resultado, a proteína RAS fica constantemente ativada (ligada ao GTP), resultando em estimulação incontrolada dos efetores. 
Mutação por inserção: A inserção de uma sequência viral ao DNA celular é potencialmente mutagênica, pois pode inativar genes diretamente ou aumentar a expressão de genes nativos por colocá-los sob a ação de promotores da expressão gênica.
Translocação: Consiste na mudança de posição dos genes, podendo ativar um proto-oncogene quando este passa a localizar-se próximo a um promotor potente ou quando se formam proteínas de fusão, resultantes da união de parte de um oncogene com parte de outro gene, gerando transcrição de um produto híbrido. Os exemplos mais conhecidos de translocação são os que ocorrem no linfoma de Burkitt e na leucemia mieloide crônica no linfoma de Burkitt, há translocação recíproca envolvendo as regiões distais dos braços longos dos cromossomos 8 e 14. No caso, o proto-oncogene MYC. Localizado na porção distai do cromossomo 8, é deslocado para o cromossomo 14, onde fica próximo de um promotor de genes para imunoglobulinas. Nessa situação e por estimulação antigênica, tanto os genes para imunoglobulinas como o MYC ficam ativados. Com isso, aumenta a síntese da proteína por ele codificada, o que leva à transformação celular. Proteínas de fusão, por rearranjo após translocação, formam- se em algumas leucemias. Na leucemia mieloide crônica, ocorre translocação recíproca envolvendo os braços longos dos cromossomos 9 e 22. O proto-oncogene ABL, situado no cromossomo 9, é transferido para o cromossomo 22, na região chamada BCR (breakpoint c/uster region), onde se torna ativado por um promotor. A proteína codificada pelo gene híbrido ABL-BCR tem atividade exacerbada de proteína tirosinocinase e parece estimular a proliferação celular. Essa translocação constitui o cromossomo Philadelphia, que é encontrado em mais de 90% dos casos desse tipo de leucemia. O mesmo fenômeno ocorre também na leucemia linfoide aguda, na qual o gene da subunidade alfa do receptor do ácido retinoico é translocado, fundindo-se com o MYC. Em outras leucemias, também se observam fenômeno semelhante e ativação de outros proto-oncogenes, como o MOS (leucemia aguda não linfática) e o MYB (leucemia linfoblástica). 
Amplificação gênica: Refere-se a duplicações repetitivas de um gene. Pode ser documentada por técnicas de biologia mo lecular ou por exames citogenéticos; nestes, é evidenciada por áreas homogeneamente co radas em certos cromossomos ou por minúsculos cromossomos extras, que aparecem aos pares, denominados cromossomos diminutos duplos. Em neuroblastomas, aumento do material genético corresponde à amplificação do MYC. Existe relação entre o grau de amplificação do MYC em neuroblastomas e seu comportamento biológico, pois em tumores mais agressivos a amplificação é muito mais pronunciada. Amplificação gênica é encontrada também em outros cânceres, como da mama (c-erbB2), broncopulmonar, retinoblastoma e certos tipos de leucemias. 
Superexpressão gênica: Refere-se a aumento de expressão de um gene por fatores epigenéticos. Trata-se de mecanismo comum de síntese aumentada de receptores de fatores de crescimento em muitas neoplasias. Superexpressão do c-erB2, que resulta em produção aumentada do receptor do EGF, é encontrada em carcinomas da mama, do pulmão, estômago e ovário. Vistos desse modo, os oncogenes representam alelos "mutados" de genes nativos (proto-oncogenes).A mutação pode ser do tipo convencional, como nos v -ONC e em alguns c-ONC (translocações, inserções ou deleções em proto-oncogenes), ou resultar de expressão exagerada do proto-oncogene por amplificação gênica, por ação de promotores virais ou por fatores epigenéticos. Nos casos de hiperexpressão gênica, o proto-oncogene é estruturalmente idêntico ao c-ONC. Mutações que resultam em alterações em proto-oncogenes podem ser causadas por uma grande variedade de carcinógenos físicos, químicos ou biológicos.
6.2.: Os genes supressores de tumor estão envolvidos no controle da multiplicação e da diferenciação celulares, evitando rep rodução descontrolada das células (tais genes comportam-se como "freios" da divisão celular). Nesse sentido, a expressão gene supressor de tumor não é muito correta, pois tais genes têm por função regular a divisão celular e não impedir o aparecimento de tumores. Em conjunto, atuam como um sistema coordenado e eficaz que impede a proliferação celular desordenada após várias agressões. Ação de um oncogene em uma célula com o sistema de genes supressores de tumor integro, por exemplo, não resulta em proliferação celular aumentada ou neoplasia. Alguns genes supressores de tumor controlam diretamente o ciclo celular, inibindo complexos ciclinas/CDK (p53, p27} ou fatores de crescimento estimulados por eles (pRB). Outros atuam em vias que ativam apoptose ou que estimulam a diferenciação e inibem a mitose (receptores TGF-(3). Há ainda os que codificam proteínas que regulam a interrelação do dtoesqueleto com a matriz extracelular, a inibição por contato (NF- 1 e 2) ou a síntese de inibidores de metaloproteases (genes de TIMP). Ao contrário dos oncogenes, que dependem apenas de uma cópia ativa do gene para manifestar o fenótipo (ação dominante), os genes supressores de tumor em geral precisam ter os dois alelos afetados para induzir o câncer (comportamento recessivo). Em geral, a perda de uma cópia do gene decorre de mutação, enquanto a segunda cópia é perdida por deleção do outro alelo. Perda ou defeito de um alelo de gene supressor de tumor podem ser herdados ou adquiridos. O indivíduo heterozigoto para o gene (que possui apenas um alelo normal) não tem neoplasia, mas apresenta risco maior de desenvolver um câncer. A neoplasia só se forma caso ocorra perda do outro alelo, quando se fala que o gene está defeituoso em homozigose ou que houve perda de heterozigosidade. Como a deleção de um gene geralmente envolve também regiões cromossômicas adjacentes, frequentemente ela se associa à perda de mini ou de microssatélites contidos na região deletada. Micro e minissatélites são sequências hipervariáveis (polimórficas) do genoma, e na maioria das vezes o indivíduo é heterozigoto para determinado loco (o alelo paterno dosatélite é diferente do materno). Perda de heterozigosidade de mini ou de microssatélites no interior ou próximo de um gene supressor de tumor correlaciona-se muito bem com deleção do gene. Como se trata de um procedimento razoavelmente simples, a pesquisa de perda de heterozigosidade tem sido empregada em diversas neoplasias humanas, trazendo informações interessantes.
6.3.: Defeitos no gene p53 são seguramente a forma mais comum de alteração genética em tumores humanos (pelo menos 50% das neoplasias humanas têm alguma alteração no gene p53).
Além de se associarem à origem de várias neoplasias, alterações no p53 atuam também na progressão tumoral, pois são mais comuns em cânceres avançados e/ou já com metástases do que naqueles em estádio inicial. Como regra geral, o fenótipo neoplásico manifesta-se somente quando há perda dos dois alelos do gene, que pode se dar de forma herdada ou adquirida. No entanto, a p53 tem uma particularidade interessante. Algumas formas da proteína anormal são capazes de se ligar e inativar a p53 normal. Desse modo, em certos casos o fenótipo maligno se manifesta mesmo quando há mutação de apenas um alelo do gene, já que não existe p53 normal disponível. Essa condição caracteriza o que se conhece como mutação dominante negativa_ Na rara s!ndrome de Li-Fraumeni, os indivíduos acometidos herdam dos pais mutação no gene p53 e todas as suas células possuem um alelo defeituoso, o que resulta em risco muito aumentado de desenvolver várias neoplasias, principalmente carcinoma da mama, leucemias e tumores cerebrais.
A p53 é uma fosfoproteína de 393 aminoácidos envolvida nos processos de proliferação celular, reparo e síntese de DNA, diferenciação celular, apoptose e senescência celular. Na sua forma nativa, p53 tem vida média curta, da ordem de 20 a 30 min; Como existe normalmente em pequena quantidade nas células, a proteína não é evidenciada por imuno-histoqulmica. p53 é constitutivarnente expressa nas células; após sua síntese, desloca-se para o núcleo, onde se liga à proteína MDM2; esta facilita o retorno da p53 ao citoplasma, sua ubiquitinação e posterior degradação em proteassomos. p16 inibe MDM2, permitindo a atuação da p53. A MDM2 encontra-se hiperexpressa em alguns tumores humanos. Após agressões variadas às células, ocorre aumento na síntese de p53, a qual se liga ao DNA e estimula vários genes cujos produtos reduzem a divisão celular (parada do ciclo celular), induzem apoptose ou levam as células à senescência Por tudo isso, a p53 tem enorme importância na manutenção da homeostase celular; anormalidades em sua síntese ou em sua estrutura são responsáveis por grande número de lesões proliferativas. 
A função mais conhecida da p53 é a manutenção da fidelidade da replicação do DNA. Quando as células são agredidas por agentes mutagênicos (substâncias químicas, radiações etc.) ou sofrem erros na replicação do DNA durante a divisão celular, proteínas especiais "captam" o sinal e estimulam a fosforilação de p53; p53 fosforilada desliga-se da MDM2, torna-se mais estável permanece no núcleo, atua como fator de transcrição e estimula genes para proteínas inibidoras do ciclo celular, como p21, p27 e p57, as quais inibem CDK. Sem ativação de CDK, a pRB permanece hipofosforilada (ativa) e não libera os fatores de transcrição, bloqueando as células em G1 (esse fato ilustra muito bem a interação e cooperação entre pRB e p53). Essa "parada" de proliferação dá tempo para que os sistemas de reparo do DNA corrijam o defeito provocado, impedindo sua propagação nas gerações celulares seguintes. Caso tais defeitos no DNA não possam ser corrigidos, a p53 induz a célula a entrar em apoptose, por estimulação do gene BAX, prevenindo que a mutação seja transmitida às novas células. Outra ação importante da p53, recentemente documentada, é a ativação de certos rnicro- RNA (miRNA, ver Figura 10.13). Estes se ligam à região 3' do mRNA, impedindo a sua tradução em proteínas. Alvos de miRNA induzidos pela p53 são genes de ciclinas e genes antiapoptóticos (p. ex., BCL-2). Quando a p53 deixa de cumprir seu papel, portanto, mutações que surgem são transmitidas às células descendentes; mutações adicionais vão se acumulando no genoma e, em determinado momento, tornam-se suficientes para desencadear a transformação celular. Por cumprir tão importantes funções celulares, a p53 é conhecida, com bastante razão, como "guardiã do genoma". Tal como foi descrito para o gene RB, transfecção do gene p53 nativo reverte o fenótipo maligno de células derivadas de vários cânceres (cólon, bexiga, cérebro, ossos). 
O gene p53 localiza-se no cromossomo 17 e possui 11 éxons. Na grande maioria dos tumores humanos, as mutações ocorrem nos éxons 5 a 10. As mutações são de dois tipos principais: (1) mudança de sentido (missense), em que há troca de um aminoácido por outro, resultando em modificação na cadeia polipeptídica, o que impede sua ligação ao DNA. É o tipo mais frequente (8096 das mutações encontradas) e resulta em uma proteína anormal e mais estável, com vida média de horas; com isso, a p53 acumula-se nas células e pode ser detectada por imuno-histoquímica; (2) deleções no gene ou síntese truncada da proteína (2096 das mutações), em que não há aumento da vida média nem acúmulo daproteína; a identificação desses defeitos só pode ser feita por técnicas de biologia molecular. Além de mutações gênicas, certos polimorfismos no gene conferem menor capacidade de induzir apoptose. 
A exemplo do que ocorre com a pRB, perda de p53 pode dar-se por: (1) deleção gênica; (2) mutações no gene, congênitas ou adquiridas; (3) ligação com oncoproteínas de vírus oncogênicos, como antígeno T do SV-40, proteína E1B do adenovírus e proteína E6 do HPV. Ligação da proteína El B ou do antígeno T à p53 torna esta inativa; ligação da proteína E6 do HPV à p53 estimula a degradação desta pelo sistema ubiquitina-proteassomos.
A p53 tem várias outras ações importantes no controle da multiplicação celular e, portanto, na tumorigênese: (1) ativação de micro-RNA, que afetam a expressão de inúmeros genes relacionados com a divisão celular; (2) perda ou mutação de p53 aumenta a expressão de CD44. Esta molécula, que se associa a receptores de fatores de crescimento e os co estimula, está envolvida em várias propriedades das células transformadas; (3) indução de senescência celular.
Além de sua importância na gênese de neoplasias, a regulação de apoptose pela p53 tem implicações terapêuticas e prognósticas. O efeito da radio e da quimioterapia se faz em boa parte por agressão ao DNA, resultando em apoptose. Tumores cujas células têm defeitos em p53 sofrem menos apoptose e, portanto, respondem menos a esses tratamentos.