Proteínas Transportadoras - ABC

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PESQUISA: TRANSPORTADORES ABC
Pontos chave: 
1 – O que são os transportadores ABC?
2 – Qual a função desses transportadores no nosso corpo e como atuam.
3 – Por que essas proteínas transportadoras bloqueiam a ação de certos medicamentos? 
4 – Tratamentos de doenças prejudicados pela ação dessas proteínas.
4.1 O que é a Leishmaniose – ciclo biológico, forma de contágio em animais e humanos, tratamentos. (duas pessoas)
5 – O papel do transportador ABC PRP1 na resistência à pentamidina. 
1 – O que é: 
A membrana celular é constituída por diferentes tipos de moléculas, tais como lipídeos, glicídeos e diversas proteínas. As proteínas da membrana celular são os principais responsáveis pelo metabolismo das membranas e podem atuar como transportadoras, receptoras ou na estruturação da célula.
Os transportadores ABC são uma das maiores famílias de proteínas, e estão presentes em todos os organismos vivos, desde bactérias até seres humanos. Os membros da família ABC são proteínas transmembrana (proteínas que atravessam a membrana celular, possuindo uma porção no interior da célula e outra no exterior) capazes de transportar diversos substratos através da membrana celular, com gasto de energia. 
Fonte: http://mdrcells.blogspot.com/2013/03/transportadores-abc.html
2 – Qual é a função em nosso corpo e como atuam
Nas células saudáveis, os transportadores ABC têm diferentes funções, como transporte de sais biliares, colesterol, diferentes íons e ânions, porém, também estão relacionados com a resistência de células cancerígenas aos tratamentos quimioterápicos.
Fonte: http://mdrcells.blogspot.com/2013/03/transportadores-abc.html
3 - Por que essas proteínas transportadoras bloqueiam a ação de certos medicamentos?
“Ao longo dos anos, foram descobertas diversas proteínas da família dos transportadores ABC que se mostraram capazes de induzir a resistência a múltiplas drogas nas células cancerígenas, como a glicoproteína-P (Pgp), proteínas MDR relacionadas ABCC1, ABCG2 e proteínas transportadoras de peptídeos antigênicos (TAP).
Estas proteínas são capazes de retirar as moléculas das drogas quimioterápicas do meio intracelular, transportando-as para fora da célula, independentemente da concentração de fármacos no meio extracelular, funcionando como bombas em troca do consumo de ATP (adenosina trifosfato, nucleotídeo que armazena e fornece energia às céluas). 
Nas células saudáveis, os transportadores ABC têm diferentes funções, como transporte de sais biliares, colesterol, diferentes íons e ânions, porém, também estão relacionados com a resistência de células cancerígenas aos tratamentos quimioterápicos.
Com a diminuição da concentração das drogas no interior das células devido à ação dos transportadores ABC, elas se tornam resistentes, pois a expulsão constante das drogas não permite que se alcance uma quantidade intracelular de quimioterápicos que seja tóxica para as células cancerígenas.”
Fonte: http://mdrcells.blogspot.com/2013/03/transportadores-abc.html
“É de suma importância para o clínico entender o que é a resistência medicamentosa e como ela ocorre, porém, nesta postagem não irei me referir a resistência bacteriana, mas sim, a casos onde a terapêutica é anulada por processos fisiológicos do próprio organismo. Mecanismos celulares que nos protegem de várias toxinas e excessos de substâncias são, também, um grande obstáculo para os farmacologistas e médicos de todo o mundo no tratamento de diversas doenças.
Huber, CP e colaboradores defendem que um dos maiores obstáculos para o sucesso da quimioterapia, por exemplo, é o aparecimento da resistência aos fármacos utilizados na terapêutica de certos tipos de neoplasias. As células tumorais ao desenvolverem este quadro podem expor a vida do paciente a um grave risco.
“A resistência a múltiplas drogas (MDR) é um caso de resistência adquirida, observada em células tumorais, in vivo e in vitro, que consiste na ausência de resposta aos quimioterápicos, tanto aquele que foi utilizado inicialmente, quanto a outros empregados como alternativa.”
Geraldo Barroso Cavalcanti Junior e colaboradores descrevem a expressão Multiple Drug Resistence(MDR) como o termo utilizado para definir um fenômeno caracterizado quando as células tumorais apresentarem uma resistência simultânea a diferentes agentes quimioterápicos. Muitas vezes estes agentes não possuem relação estrutural de semelhança ou funcional e mesmo assim a resistência ainda é observada. Podemos considerar este fenômeno como sendo uma das maiores falhas do tratamento contra o câncer.
O fenômeno MDR está relacionado a vários fatores, o que torna o assunto um tanto complicado para os especialistas, devido a enorme gama de possibilidades que desencadeiam o mesmo. Os principais fatores mencionados na literatura são a extrusão (expulsão da droga após ela ter penetrado a membrana plasmática por bombas de efluxo), captação reduzida ou sequestro da droga, alteração nas enzimas-alvo, alteração do metabolismo da droga, aumento na reparação do DNA ou ainda a falha dos mecanismos regulatórios de morte celular programada (apoptose). De todos esses mecanismos que o fármaco pode ser submetido a principal forma observada de resistência é pelas bombas de efluxo. Existem no mínimo três bombas que transportam avidamente os agentes quimioterápicos, dentre outras drogas, para fora da célula.
Goodman & Gilman, em sua décima segunda edição, afirmam que existem duas principais superfamílias de transportadores em termos de fármacos: a família dos SLC (Solute Carrier) e dos ABC (ATP-Binding Cassette). A superfamília SLC não necessita da hidrólise do ATP para transportar seus substratos, já a superfamília ABC, em sua grande maioría, sim. Existem 49 genes para as proteínas ABC e que podem ser divididos em sete “subfamílias”. Estas subfamílias são denominadas por letras (de A – G), sendo escritas dessa forma: ABCA, ABCB, ABCC, ABCD, ABCE, ABCF, ABCG. Dentre os transportadores mais conhecidos da superfamília ABC a Glicoproteína – P, codificada pelo gene ABCB1 (ou MDR1), merece uma atenção maior.
A superfamília dos transportadores de soluto (SLC) possui 48 famílias com aproximadamente 300 transportadores distintos no genoma humano. Muitos servem de alvos de fármacos e substâncias endógenas, porém os mais amplamente reconhecidos incluem os transportadores de serotonina (5-HT) e de dopamina (SERT).
A glicoproteína – P (P-gp), [do inglês P significa “permeabilidade”], é uma proteína pertencente a superfamília ABC (ATP-Binding Cassette), sendo caracterizada como um transportador que necessita da hidrólise do ATP para exercer sua função. Cavalcanti Junior afirma em seu estudo que a P-gp trata-se de uma proteína da membrana plasmática de 170 kDa, codificada pelo gene MDR1 situado no locus 7q211 do cromossomo 7 humano.
O grande problema que a P-gp traz é a resistência a fármacos antineoplásicos que, na prática terapêutica, dificulta o tratamento do paciente. Porém existem outras proteínas que causam sérios problemas neste tipo de tratamento, como por exemplo, a proteína de resistência do câncer de mama assim como as proteínas que possuem resistência a múltiplos fármacos (também da superfamília ABC) as MRP’s. Segundo Goodman e GIlman a expressão exagerada de proteínas tipo 4 de resistência a múltiplos fármacos (MRP4) é a responsável pelo desenvolvimento de resistência a análogos nucleotídeos antivirais. O MDR1 (Codifica a P-gp), o MDR2 e o MRP4 estão localizados na membrana em forma de escova do epitélio renal, o MDR1, MRP2 e a BCRP na membrana canalicular biliar dos hepatócitos e o MRP3 e o MRP4 na membrana sinusoidal dos hepatócitos. Vale ressaltar que estes são apenas alguns exemplos de onde esses transportadores estão localizados, pois os mesmos estão espalhados por várias outras células.”
Fonte: https://farmacologiaclinica.com.br/2015/04/06/resistencia-a-multiplas-drogas/
4 – Tratamentos de doenças prejudicados pela ação dessas proteínas.
Leishmaniose
4.1 – O que é a Leishmaniose e porque seu tratamento é prejudicado? 
Tese de doutorado: O papel do transportador ABC PRP1 na resistência à pentamidina em Leishmania spp.
O QUE É LEISHMANIOSE? 
A Leishmaniose canina é uma infecção parasitária causada por protozoários que atacam o sistema imunológico do animal. Quando em contato com seu hospedeiro (nesse caso, o cachorro), o parasita do tipo Leishmania começa a atacar as células fagocitárias (os macrófagos – responsáveis por proteger o organismo de corpos estranhos). Ele se liga a essas células e começa a se multiplicar, atacando mais células. Nessa propagação, podem atingir órgãos como fígado, baço e medula óssea. Há dois tipos de leishmaniose: a cutânea e a visceral. A cutânea é causada por dois tipos de parasitas, a leishmania braziliensis e a leishmania mexicana. A visceral é originada pelos parasitas leishmania donovani, infantum e chagasi. Mas é importante saber que em 99,9% das vezes em que o tema é leishmaniose em cães, é da leishmaniose visceral canina que se trata. Isso porque a cutânea não tem o cachorro como seu principal alvo, e a visceral, sim. A leishmaniose visceral canina é uma doença que pode ser transmitida de animais para humanos e vice-versa. Ou seja, é uma zoonose. Aliás, uma grave zoonose que pode levar ao óbito tanto o humano quanto o cachorro infectado. Por isso, essa enfermidade é uma questão de saúde pública que exige cuidado de todos no combate e prevenção. 
COMO OCORRE O CONTÁGIO PARA OS HUMANOS? 
Os sintomas da leishmaniose visceral canina são diversos. Entre os sinais externos, são bem características as lesões, descamação e coloração branca prateada na pele. Nas patas, pode ocorrer infecção (pododermatite), pele grosseira por excesso de produção da queratina (hiperqueratose dos coxins) e unhas espessas e em formato de garras (onicogrifose). Machucados que não saram nunca e feridas na orelha também são comuns e servem de alerta para a doença. Outra particularidade da leishmaniose canina é que 80% dos cachorros infectados apresentam problemas oculares. Fique atento à secreção persistente, piscadas excessivas e incômodo nos olhos. O cachorro ainda pode apresentar nódulos e caroços, que são características típicas dessa enfermidade. Geralmente, eles aparecem porque o sistema de defesa do organismo age contra o ataque da leishmania. Isso acaba aumentando o volume dos gânglios linfáticos – em várias partes do corpo do animal ao mesmo tempo ou de forma localizada. SINTOMAS VARIÁVEIS DA LEISHMANIOSE EM CÃES A leishmaniose canina também possui sintomas variáveis. O parasita pode prejudicar diversos órgãos internos como rins, fígado, ou mesmo estruturas como o sistema digestivo. Cada lugar agredido trará uma consequência correspondente. Entre as mais comuns estão vômito, diarreia, sangramento nas fezes, perda de apetite, desidratação e irregularidade no trato urinário. Quando a medula óssea é atacada, por exemplo, a produção de células sanguíneas diminui. Isso pode gerar anemia e deixá-lo predisposto a novas infecções. Por conta da incidência no sistema imunológico, o cachorro infectado frequentemente apresenta indícios de outras doenças. Ou, de fato, contrai uma outra enfermidade, uma vez que o organismo foi enfraquecido pela Leishmania. Isso implica na dificuldade em diagnosticá-la instantaneamente. Muitas vezes, o cachorro é diagnosticado inicialmente com um problema, é tratado e não se cura completamente. Somente a partir daí que surge alguma suspeita ou investigação sobre a leishmaniose canina. Apesar da leishmaniose visceral canina apresentar tantos sintomas, há cachorros que não demonstram qualquer sinal de algo errado. É importante saber que a maioria das contaminações é assintomática. TRANSMISSÃO E CAUSAS DA LEISHMANIOSE CANINA No Brasil, a transmissão da leishmaniose canina ocorre somente através da picada do mosquito Lutzomyia longipalpis. Ele é conhecido popularmente como mosquito-palha, birigui, cancalha e tatuqueira, dependendo da região. Ao picar um animal infectado, a fêmea do mosquito ingere a leishmania e a transmite para outros animais através da picada. Considerada endêmica, a incidência da leishmaniose canina é comumente associada a locais onde as condições sanitárias são precárias. Geralmente, é encontrada em volta de galinheiros, chiqueiros ou de ambientes que não estão bem higienizados. Isso porque o mosquisto-palha põe seus ovos em locais ricos em matéria orgânica – o que inclui até mesmo terra. Embora sítios ou locais sem limpeza abram caminhos para a proliferação do mosquito, as ocorrências já ultrapassaram essas barreiras. Os números da doença vêm aumentando cada vez mais, inclusive em cidades metropolitanas, como Campo Grande (MS) e Araçatuba (SP). Até mesmo no Sul, onde a condição climática é mais fria e menos favorável, ocorrências têm sido relatadas. Portanto, preste atenção aos sinais e sintomas que seu cachorro está manifestando. Se suspeitar de leishmaniose, isole-o de outros animais para evitar contaminação e leve-o ao veterinário o mais rápido possível. 
COMO É FEITO O DIAGNÓSTICO E COMO É O TRATAMENTO? 
O outro método para diagnosticar leishmaniose canina é pela coleta de sangue e testes sorológicos. Quando um problema surge no organismo, o sistema de defesa entra em ação para lutar contra esse agente. Essa resposta aparece como anticorpos que se formam para combater o parasita. Logo, a detecção da leishmaniose em cães é realizada a partir desses anticorpos específicos. Quando seus níveis são altos, temos a comprovação. Mas, se forem baixos, não há uma conclusão e outros exames são necessários. Ainda nessa linha de análise sanguínea, há alguns testes rápidos, como se fossem testes de gravidez. Uma gotinha de sangue é misturada a uma solução para checar se há ou não reação com o anticorpo. O resultado é obtido em poucos minutos e utilizado como uma forma de triagem. Além desses, outra forma de diagnóstico é a detecção do DNA da Leishmania no sangue ou em um fragmento de órgão. No entanto, nessa metodologia também tem chances de dar falsos negativos ou resultados inconclusivos, uma vez que o material colhido pode não conter o parasita. O diagnóstico da leishmaniose canina é complexo e infelizmente nenhum exame é totalmente confiável – todos têm margens de erro. Infelizmente, essa porcentagem de falhas dificulta o processo. O veterinário vai avaliar o quadro clínico e todo o contexto do cachorro para escolher a técnica mais conveniente. 
MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE importante mantê-lo longe do mosquito. Isso evita que ele seja picado e a doença contagie outro animal ou humano.
5 - O papel do transportador ABC PRP1 na resistência à pentamidina em leishmania