Capítulo sobre captura e apresentação dos antígenos aos linfócitos

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Lovato, B.H. Imunologia Médica 1ª Edição � PAGE �1�
Imunologia – Captura e apresentação de antígenos aos linfócitos
- Resposta imunológica adquirida é iniciada quando receptores antigênicos dos linfócitos reconhecem os antígenos
- Linfócitos B: Tem anticorpos na membrana que reconhecem uma grande variedade de macromoléculas (proteínas, polissacarídeos, lipídios e ácidos nucléicos) bem como substâncias químicas em solução ou associadas à superfície celular.
- Linfócito T: Só identifica fragmentos peptídicos de antígenos protéicos, quando apresentadas pelas células apresentadoras de antígenos ( A resposta só é gerada contra antígenos protéicos dos microorganismos que estão associados às células do hospedeiro.
Como os poucos linfócitos específicos para qualquer antígeno reconhecem/localizam o patógeno? Como o sistema produz resposta eficaz?
Através de um sistema altamente especializado para capturar e apresentar os antígenos aos linfócitos.
- MHC: é um lócus genético cujos produtos principais desempenham o papel de moléculas apresentadoras de peptídeos. O linfócito T tem especificidade dupla: seu TCR reconhece alguns aminoácidos de antígenos e resíduos do MHC.
- O epitélio possui APCs: células dendríticas (de Langerhans) imaturas com receptores de membrana que se ligam aos microorganismos, os quais estimulam as reações da imunidade inata ligando-se aos receptores Toll-Like (Toll Like Receptors - TLR) nas células dendríticas, epiteliais e macrófagos o que resulta na produção de citocinas inflamatórias (TNF [Fator de Necrose Tumoral] e IL-1) que, com a ativação do TLR, ativa a célula dendrítica. Esta por sua vez, perde então a adesividade para o epitélio e passa a expressar receptores para quimiocinas, que são produzidas nas zonas de células T dos linfonodos. As células dendríticas então migram para os linfonodos pelos vasos e passam a ser capazes de estimular os linfócitos T (i.e. uma maior expressão de moléculas de MHC e de coestimuladores).
Assim, antígenos protéicos são transportados para linfonodos, onde é mais provável que encontrem os linfócitos T, iniciando uma resposta à entrada dos antígenos de 12 a 18 horas após a entrada destes no organismo.
Macrófagos também são APCs: fagocitam patógenos e apresentam antígeno às células T efetoras, que ativam os macrófagos para que destruam os microorganismos.
Linfócitos B ingerem os antígenos protéicos e os apresentam às células T-helper.
- Como linfócitos T CD8+ são capazes de responder aos antígenos intracelulares de células infectadas?
As APCs ingerem células infectadas, apresentado o antígeno (apresentação cruzada), tanto para CD8 quanto para CD4, sendo que estas se diferenciam em CTL (Toll Like cells?) e destroem as células infectadas.
- MHC: proteínas de membrana das APCs, que apresentam peptídeos de antígenos. O lócus do MHC é uma coleção de genes e suas proteínas (Antígenos leucocíticos humanos - HLA). O lócus do MHC contém dois conjuntos de genes: MHC de classe I e II ( proteínas de membrana com uma fenda que liga peptídeos na porção amino-terminal. Células T CD8+ só respondem ao MHC I enquanto as células CD4+ só respondem ao MHC II através de interações da cadeia do MHC e co-receptor das células T.
Os genes do MHC são polimorfos, de forma que dois indivíduos não apresentam os mesmos alelos e moléculas de MHC. Mas não há recombinação genética. As moléculas de classe I se expressam em todas as células nucleadas, já as II se apresentam principalmente nas APCs. A molécula de MHC possui uma fenda de ancoragem para o peptídeo antígeno, de forma que apenas um ou dois resíduos do peptídeo precisam se encaixar na fenda. Estas moléculas possuem especificidade ampla. MHC só se liga a peptídeos, por isso células T só respondem a antígenos protéicos. A taxa de desligamento MHC-peptídeo é baixa, o que maximiza a chance de que a célula T específica encontre o peptídeo. As moléculas de MHC adquirem sua carga peptídica durante sua montagem dentro da célula, permitindo assim uma resposta a patógenos intracelulares. MHC I também adquire peptídeos de proteínas citosólicas, MHC II, de proteínas que estão nas vesículas intracelulares. Apenas moléculas de MHC com peptídeos são expressas na superfície da célula. MHC também apresenta constantemente peptídeos próprios (self), no entanto, possui muitas (105) moléculas expressas na membrana, que são constantemente renovadas, além do fato de células T específicas para auto-antígenos serem destruídas, o que impede uma resposta auto-imune.
- Processamento antigênico: como proteínas são convertidas em peptídeos para serem apresentadas na membrana pelo MHC. (A) APCs internalizam microorganismos ou proteínas microbianas (fagocitose, pinocitose, receptores para produtos microbianos, anticorpos ou produtos do sistema complemento), que entram nas vesículas intracelulares ( fusão com lisossomos ( enzimas peptídicas geram peptídeos. As APCs sintetizam MHC II no retículo endoplasmático, com peptídeo de cadeia constante que ocupa sua fenda ( sua vesícula exocítica se funde com endossomo, que tem peptídeos oriundos da digestão de proteínas extracelulares ( se ocorre troca dos peptídeos, a molécula de MHC fica estável e é encaminhada para a superfície celular. Os peptídeos oriundos de antígenos que podem se ligar ao MHC são chamados epítopes imunodominantes do antígeno. Caso o MHC fique vazio, é instável e é degradado por proteases dos endossomos (Proteínas Extracelulares)
(B) Proteínas antigênicas podem ser produzidas no citoplasma (vírus, mutação, tumor): são desdobradas, marcadas por ubiquitina e processadas pelo proteossoma, onde são degradadas ( gera peptídeos que se ligam no MHC I. O transportador associado ao processamento antigênico (TAP) pega peptídeos no citoplasma e os transporta pela membrana do Retículo Endoplasmático para o seu interior.
- Estratégias virais para bloquear avia de apresentação do MHC I: remoção do MHC do retículo endoplasmático, inibição da transcrição do MHC, bloqueio do TAP ( para fugirem do CD8. No entanto, as células NK reconhecem e destroem células infectadas por vírus que perderam a expressão do MHC I.
- Significado fisiológico da apresentação dos antígenos associados ao MHC:
(1) A restrição do reconhecimento pelas células T a peptídeos associados ao MHC faz com que elas só respondam a antígenos associados a uma célula.
(2) A segregação das vias MHC I – MHC II faz com que o sistema imunológico responda a microorganismos extra ou intracelulares de forma mais eficaz.
MHC II ( CD4 ( auxiliam linfócitos B a produzir anticorpos e fagócitos e de destruir microorganismos ( mais eficaz para patógenos extracelulares.
MHC I ( CD8 ( Vira CTL, que destroem células infectadas ( mais eficaz para eliminar patógenos citoplasmáticos.
- APCs: além de apresentarem peptídeos, expressam “segundos sinais” para a ativação das células T. Diferentes tipos de produtos microbianos e de respostas imunológicas inatas podem ativar as APCs (LPS - Lipopolissacarídeo) ( passam a expressar proteínas de superfície co-estimulatórias e a secretar citocinas ( atuam na célula T para estimular sua proliferação/diferenciação.
- Linfócitos B: usam anticorpos na sua membrana para reconhecer a ampla variedade de antígenos (proteínas, polissacarídeos, lipídeos etc.), que podem se expressar na superfície de patógenos, ou ser solúveis (toxinas). As células B se diferenciam em células secretoras de anticorpos em resposta ao antígeno e outros sinais ( na circulação, anticorpos ligam-se aos antígenos, levando a sua neutralização/eliminação. Células B reconhecem antígeno em sua conformação original (sem apresentação ou processamento). Células B são ativadas nos órgãos linfóides periféricos (baço e linfonodos), mas pouco se sabe sobre como localizam o seu antígeno específico nesses órgãos. Os folículos linfóides ricos em célulasB contém células dendríticas foliculares (FDC) que apresentam antígeno às células B ativadas: têm receptores Fc que ligam os antígenos cobertos por anticorpos e receptores para C3d do complemento para ligar antígenos cobertos por complemento. Esses antígenos são reconhecidos por linfócitos B específicos durante as respostas imunológicas humorais e selecionam os linfócitos B que ligam os antígenos com alta afinidade.
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