RESUMO AULA 2

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RESUMO AULA 2 – Introdução à Imunidade Inata, Inflamação: Fenômenos Vasculares e migração celular, Sistema Complemento.
Imunidade - Proteção e defesa contra doenças infecciosas.
Sistema Imunológico – maquinaria para reconhecer o próprio e o não próprio, mantendo, assim, a homeostase.
Imunidade Inata (Natural) – filogeneticamente mais antigo, primeira linha de defesa e resposta. Controla, impede e elimina a infecção do hospedeiro. Estimula a resposta adquirida.
	INATA
	ADQUIRIDA
	Responde igual a sucessivas infecções
	Resposta mais intensa a sucessivas infecções
	
	Especificidade e memória
Resposta Inata – Componentes
Barreiras Epiteliais – desviar a entrada dos patógenos.
Físicas - pele, mucosas (é um pouco mais delicada mas também é uma barreira), trato gastrointestinal e respiratório, muco (evita que patógenos se fixem nas células, formam uma camada protetora), cílios (movimentos que repelem os patógenos).
Flora Normal – exemplo, trato gastrointestinal, organismos que vivem em harmonia e não nos fazem mal competem por locais de fixação, impedindo os patógenos de se fixarem.
Químicas – lágrima (contém lisozima) e saliva (contém proteases), substâncias ajudam a lesar o patógeno.
Acidez gástrica – poucos organismos sobrevivem ao pH do estômago;
Defensinas e Catelicidinas – antibióticos naturais compostos por peptídeos com ação tóxica.
Se ultrapassar a barreira e chegar no tecido, ele encontra as residentes dos sistema imune: células dendríticas, mastócitos e macrófagos.
Principais células do Sistema Imune Inato
As células da Imunidade Inata têm como função identificar, ingerir, tentar destruir os organismos que romperam as barreiras, além de sinalizar para a imunidade adquirida. Essas células também sinalizam para vasos sanguíneos, sinalizam sinais recrutar mais células, os neutrófilos, que são as primeiras células que chegam ao local da infecção. Os neutrófilos não são células residentes, ou seja, não se encontram no tecido, e sim, circulando na circulação sanguínea , possuem grânulos com enzimas antimicrobianas.
Os macrófagos são células residentes (ficam no tecido) que chegam ao tecido via circulação sanguínea na forma de monócitos. Após adentrarem no tecido, terminam sua diferenciação em macrófagos. Eles ficam durante mais tempo no local da infecção.
Células dendríticas também são células residentes, elas migram do local da infecção para o linfonodo mais próximo. É ativada quando reconhece algo não próprio, sua ativação consiste na finalização da sua diferenciação, quando adquire capacidade migratória. A célula dentrítica é a ponte entra a imunidade inata e a imunidade adquirida.
Células NK (natural killer) reconhecem células infectadas, possuem grânulos contendo perforina e granzima, além de secretar INF – α, citocina que ativa linfócitos. A célula NK possui dois receptores importantes na sua ativação, são os receptores inibidor e ativador. Em célula normal (não infectada), a célula NK liga seus receptores (ativador e inibidor) na superfície dessa célula normal (que expressa MHC I em sua superfície), assim, ele reconhece que está tudo bem e segue adiante (figura A). Quando um fagócito fagocita um patógeno, ele processa esse patógeno em seu interior e expressa peptídeos (proteínas do patógeno processadas) em sua superfície, assim, em uma célula infectada, não há expressão de MHC I na superfície, o receptor inibidor não se liga ao MHC I, reconhecendo, assim, não reconhece a célula como própria e entende que há alguma coisa errada, tornando-se ativada e liberando seus grânulos (figura B).
 
Linfócitos Tγ reconhecem células infectadas e liberam grânulos.
Linfócitos NKT possuem características de NK reconhecem glicolipídeos na superfície de bactérias e lisam essas células.
Linfócitos B1 produzem apenas IgM, têm características de linfócitos B, localiza-se na cavidade cerosa, peritonial e pleural. Não faz parte da imunidade adaptativa porque não precisa da apresentação de antígeno.
Eosinófilos e Basófilos geram respostas contra parasitos helmintos.
Inflamação
A inflamação não necessita de um patógeno para ocorrer, ela responde a um dano tecidual com fenômenos vasculares e migração de células podendo have perda de função ou lesão dos tecidos ao redor. Os eventos da inflamação consistem em calor, rubor, dor, tumor e perda de função. O calor ocorre devido ao aumento do diâmetro vascular, há um maior fluxo sanguíneo devido a mairo vascularização. A dor é causada por mediadores químicos que sinalizam para as terminações nervosas. O tumor, ou inchaço, origina-se das células que constituem os vasos, as quais se tornam frouxas, extravasando líquido e células no tecido devido ao aumento da permeabilidade da parede do vaso sanguíneo.
Papel da inflamação 
Fornecer células e substâncias importantes no local da inflamação;
Gerar uma barreira física para evitar a propagação da lesão;
Comunicação entre a imunidade inata e a imunidade adaptativa;
Reparo da lesão;
Fatores produzidos em resposta ao dano tissular 
Histamina – aumento da permeabilidade vascular causando extravasamento de líquidos;
Peptídeos vasoativos – bradinicina, neuropeptídeos que agem nos terminais nervosos para causar a dor;
Mediadores lipídicos – liberados quando os macrófagos reconhecem os patógenos;
Anafilotoxinas – 
Citocinas – produzidas por macrófagos;
Quimiocinas – substâncias quimioatraentes 
Degradação de fosfolipídeos
Durante o evento inflamatório, os fosfolipídeos da membrana plasmática, são clivados por fosfolipases produzindo ácido araquidônico e liso PAF. O ácido araquidônico é quebrado em Prostaglandinas e Leucotrienos os quai agem aumentando a permeabilidade dos vasos, aumentando a dilatação dos vasose gerando quimioatraentes para atrair células NK.
Antiinflamatórios agem no ácido araquidônico, parando a via e impedindo a produção de prostaglandinas e leucotrienos, dimunuindo a dilatação dos vasos e a permeabilidade.
As citocinas mais importantes da inflamação são TNF – α e IL – 1, produzidas por fagócitos ativados e atraem novas células atuando no endotélio vascular.
Quimiocinas na inflamação cotrolam adesão, atração, ativação e movimento de leucócitos. As atuantes iniciais são CXCL-8 atraem neutrófilos e CCL2 atraem monócitos.
Cascatas enzimáticas 
Esses eventos aumentam o recrutamento de linfócitos para o local da inflamação. Neutrófilos e monócitos do sangue são as células do sangue mais importantes.
Exemplo:
Furo no dedo – macrófagos reconhecem o patógeno, fagocitam-no, secretam TNF e IL-1 que agem no endotélio fazendo que ele expresse moléculas de adesão promovendo, assim, o recrutamento e migração de leucócitos para o tecido. As quimiocinas atraem as células que entram no tecido para o local da inflamação.
INFECÇÃO MACRÓFAGOS (fagocitose) CITOCINAS 
Recrutamento de Leucócitos para locais de Infecção
Os neutrófilos e monócitos são recrutados do sangue para os locais de infecção por ligação a moléculas de adesão em células endoteliais e por quimioatraentes produzidos em resposta à infecção. Na ausência da infecção, esses leucócitos (neutrófilos e monócitos) circulam no sangue e não migram para dentro dos tecidos. Seu recrutamento para aos locais de infecção é um processo de múltiplas etapas, envolvendo a fixação dos leucócitos circulantes à superfície luminal das células endoteliais do vaso e a migração pela parede do vaso.
Rolagem dos leucócitos sobre o endotélio mediada por selectinas: Em resposta aos micróbios e as citocinas produzidas pelos macrófagos, as células endoteliais que revestem o vaso aumentam rapidamente a expressão, na superfície, de proteínas chamadas SELECTINAS. As interações da selectina do vaso com o ligante de selctina do leucócito são de baixa afinidade. Como resultado, os leucócitos repetitivamente se destacam e se ligam novamente e assim rolam ao longo da superfície endotelial.
Aumento da afinidade das integrinas mediadospor quimiocinas: As quimiocinas são citocinas com pequenos polipeptídeos produzidas pelos macrófagos teciduais que estimulam a quimiotaxia (atração) das células. As quimiocinas se ligam a receptores específicos na superfície dos leucócitos em rolagem. Os leucócitos expressam moléculas de adesão chamadas INTEGRINAS, que estão em um estado de baixa afinidade nas células não ativadas. As quimiocinas sinalizam para os receptores de integrinas dos leucócitos aumentando sua afinidade.
Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediada pelas integrinas : Em paralelo com a ativação das integrinas e sua conversão ao estado de alta afinidade, as citocinas secretadas pelo macrófado (TNF e IL-1) também aumentam expressão endotelial de ligantes de integrina, a molécula de adesão intercelular -1 (ICAM-1). O resultado é que os leucócitos se fixam firmamente ao endotélio e para de rolar.
Transmissão de leucócitos através do endotélio: As quimiocinas que atuam sobre os leucócitos, agora aderidos, estimulam as células a migrar através da membrana do endotélio.
TNF – α
Em baixas quantidades, TNF leva à atração de neutrófilos para o locar dainfecção (inflamação local).
Quantidades moderadas de TNF na circulação (efeito sistêmico) sinalizam para o hipotálamo no cérebro, resultando na produção de prostaglandinas e febre. Também sinaliza para a medula ósseam que aumenta a produção de leucócitos, aumentando o número de leucócitos circulantes.
Quantidades altas de TNF causa colapso vascular, moléculas de expressão ativas por todo o corpo podendo caudar trombose.
TNF – α, IL-1 e IL-6 são responsáveis pela resposta aguda, na qual ocorre alteração na síntese protéica no fígado.
Proteínas C reativas e Lectina ligadora de manose se ligam na superfície de patógenos e acionam o Sistema Complemento.
Sistema Complemento
O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que são ativadas pelos microorganismos e promovem a destruição desse microorganismo e a inflamação. Pode-se dizer também que o Sistema Complemento é uma cascata de eventos, de proteólises sequenciais que levam à lise do patógeno e tem como função lisar diretamento o patógeno (opsonização – facilita a fagocitose dos patógenos revestindo-o com proteínas do complemento), depurar restos da resposta imune e induzir respostas inflamatórias.
Ativação do Complemento
O reconhecimento de microorganismos pelo complemento ocorre de três maneiras. A via clássica, primeira via a ser descoberta, utiliza uma proteína citoplasmática chamada C1 para detectar anticorpos IgM e IgG ligados à superfície de um microorganismo ou outra estrutura. Na circulação (quando não ligado a microorganismos) os anticorpos adquirem uma conformação na qual a C1 não consegue se ligar, a C1 só se liga quando o anticorpo estiver ligado a um microorganismo, pois assim ele está em uma conformação na qual a C1 consegue se ligar. Isso evita a C1 ficar ativando o complemento toda hora.
A via alternativa, que apesar de ter sido descoberta depois, é filogeneticamente mais antiga que a via clássica, é desencadeada pelo reconhecimento direto de certas estruturas da superfície microbiana.
A via da lectina é desencadeada por uma proteína plasmática chamada lectina de ligação a manose (MBL), que reconhece resíduos terminais de manose em glicoproteínas e glicolipídeos microbianos. A MBL ligada a microorganismos ativa uma das proteínas da via clássica, na ausência de anticorpos.
O reconhecimento dos microorganismos por qualquer uam dessas vias resulta no recrutamento e na reunião sequencial de proteínas adicionais do complemento em complexos de proteases. A proteína central do sistema complemento , C3, é clivada pela C3 convertase em C3a eC3b. O fragmento maior C3b é depositado na superfície microbiana onde o complemento é ativado e atua como uma opsonina para promover a fagocitose do microorganismo. O fragmento menor C3a e estimula a inflamação agindo como um quimioatrativo para neutrófilos. O C3b liga-se a outras proteínas do complemento para formar uma protease (C5 convertase) que cliva uma proteína chamada C5, gerando um peptídeo C5a e um fragmento maior C5b que, como a C3b, permanece fixado à superfície do patógeno. O C5a estimula a entrada de neutrófilos no local da infecção , o C5b inicia a formação de um complexo das proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9, aas quais são reunidas em um poro de membrana que causa a lise das células onde o complemento é ativado.
TNF
IL-1