Roteiro- AgentesTeratogenicos

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Departamento de Genética Médica - UNICAMP 
Genética Médica - MD 636 
 
Roteiro de estudo e orientação sobre 
AGENTES TERATOGÊNICOS 
Denise Pontes Cavalcanti 
 
1.) Introdução e definições: 
Cerca de 3% de todos os recém-nascidos apresentam defeitos congênitos clinicamente 
importantes. Desses, 13% estão associados a mutações gênicas ou cromossômicas, 20% 
são de etiologia multifatorial e 60% são de causa desconhecida. Os 7% restantes são 
causados por exposição intra-uterina a agentes teratogênicos. 
 
Um agente teratogênico pode ser definido como qualquer fator que, agindo no embrião ou 
feto em desenvolvimento, é capaz de causar defeitos estruturais ou incapacidades 
funcionais pós-natais. A teratologia, por sua vez, pode ser definida como um ramo da 
medicina que estuda a contribuição do ambiente na gênese das várias patologias que se 
determinam durante o processo de desevolvimento embrionário ou fetal. 
 
De uma maneira geral os agentes teratogênicos podem ser agrupados em quatro principais 
categorias: agentes químicos, agentes físicos agentes biológicos e doenças ou estado 
metabólico materno. Cada uma dessas categorias será detalhada mais adiante. 
 
2.) Patogênese: 
Apenas um limitado número de processos patogênicos estão envolvidos no modo de ação 
dos teratógenos. Eles podem causar: 
-> morte celular 
-> alterar o padrão de crescimento de um dado tecido levando a hipoplasia, hiperplasia 
ou crescimento assincrônico 
-> interferir com a diferenciação celular ou outros processos morfogenéticos básicos 
incluindo processos mecânicos. 
 
 3) Princípios de teratologia: 
Os efeitos dos teratógenos são determinados por vários fatores que por sua vez 
correspondem aos princípios da Teratologia. São os seguintes esses fatores: 
 
 a) diferenças genéticas na susceptibilidade aos teratógenos (genótipo materno-
fetal) 
Principalmente no que diz respeito às substâncias químicas a suceptibilidade do feto a um 
teratógeno, real ou potencial, pode ser influenciada por vários fatores como: absorção, 
metabolismo e distribuição no organismo materno, transferência placentária além do 
próprio metabolismo fetal. Tais características são particulares para cada par materno-
fetal. Do ponto de vista clínico, ressalta-se portanto que enquanto para um dado 
teratógeno alguns indivíduos são extremamente sensíveis, outros pdem não o ser mesmo 
em se tratando do mesmo teratógeno. É óbvio que o genótipo materno-fetal também é 
responsável pelas diferenças de susceptibilidade aos agentes físicos ou biológicos. 
 
 b) estágios susceptíveis durante o desenvolvimento 
Dado que o organismo humano se forma durante o período embrionário (final da segunda 
até a oitava semana gestacional), este é exatamente o período de maior susceptibilidade 
do embrião aos agentes teratogênicos. No período precedente, ou fase de implantação (da 
fertilização até a nidação), o embrião contém ainda poucas células, porém sendo elas 
pluripotenciais, um insulto externo ao embrião nessa época ou é completamente reparado 
ou então é extenso o suficiente para levar à morte do embrião. Este, portanto, é conhecido 
como o período do “tudo ou nada”. A terceira fase de desenvolvimento intra-uterino 
corresponde ao período fetal (da nona semana até o termo), estágio caracterizado pelo 
crescimento celular e pela histogênese. Os agentes teratogênicos têm pouca ação nessa 
fase. 
 c) relação dose-efeito 
Os efeitos de um dado teratógeno potencial podem variar da ausência de efeitos em 
baixas doses, malformações órgãos-específicas em doses moderadas à toxicidade embrio-
fetal em doses altas. O fenômeno da relação dose-efeito é influenciado pelo estágio de 
desenvolvimento do embrião, via de administração da substância, bem como da espécie 
em questão. 
 d) especificidade do agente 
Alguns agentes têm maior potencial teratogênico que outros e isso é, em parte, 
influenciado por outros fatores tais como dose, metabolismo materno e transferência 
placentária. 
 e) interação entre drogas 
 Dois teratógenos quando administrados simultaneamente podem não ter o mesmo efeito 
de quando usados isoladamente. Os mecanismos possíveis incluem indução ou inibição 
de sistemas enzimáticos e competição por sítios de ligação. 
 
4.) Métodos de identificação dos agentes teratogênicos 
Com relação aos agentes químicos, estima-se que cada ser humano pode estar exposto a 
aproximadamente 5.000.000 de diferentes substâncias químicas, sendo que, dessas, 
apenas cerca de 1.500 foram testadas em animais de laboratório e em torno de apenas 30 
são comprovadamente teratogênicas para o homem. Isto não significa, entretanto, que as 
demais drogas sejam seguras para uso durante a gestação. Ao contrário, pode refletir o 
fato de que a maioria das drogas ingeridas durante a gestação não foi suficientemente 
testada quanto ao seu potencial teratogênico. 
 
Na identificação dos agentes teratogênicos, alguns métodos de estudo são utilizados com 
freqüência: 
 1) Estudos de toxicologia 
Por meio destes se estuda o poder toxicológico de uma dada substância, no entanto, os 
estudos de toxicologia têm valor limitado para avaliar o potencial teratogênico de um 
fármaco, uma vez que o modo de resposta do embrião é diverso daquele do adulto. 
 2) Estudos em animais de laboratório 
Estes métodos, de uso corrente desde longa data, utilizam as mais variadas espécies 
animais, uma vez que não há critério nítido de escolha, nem tampouco existe um animal 
ideal para tais testes e, se existisse, seria esse animal o próprio homem. Quase todos os 
fármacos teratogênicos para o homem o são também para outras espécies animais, porém 
o contrário não é verdadeiro. Por exemplo: os corticosteróides, potentes agentes 
teratogênicos para os roedores, são aparentemente seguros em humanos; de outra parte, a 
talidomida, um dos mais potentes teratógenos em humanos, é segura para uma boa parte 
dos animais. 
 3) Observações clínicas esporádicas 
Embora essas observações sejam de grande valor em teratologia por fornecerem a 
sugestão inicial acerca de um suposto teratógeno, tais observações devem ser numerosas e 
orientadas sempre ao mesmo tipo de associação fármaco-efeito para que tenham real 
valor. 
 4) Vigilância epidemiológica 
Os programas de vigilância epidemiológica surgiram depois da tragédia da talidomida e, 
embora tais programas não tenham identificado, até o momento, nenhum teratógeno, eles 
são importantes para um número de estudos que podem ser feitos sobre os defeitos 
congênitos. Por exemplo o ácido valpróico, após a suspeita clínica de que pudesse exercer 
efeitos adversos em fetos humanos, foi finalmente reconhecido como um teratógeno em 
humanos a partir de dados de estudos epidemiológicos. Portanto, o estudo 
epidemiológico, seja ele caso-controle ou de coorte, parece ser o mais idôneo para 
estabelecer um real sentido causa-efeito, permitindo, ainda, uma estimativa de um risco 
de ocorrência da patologia quando associada ao agente sob exame. 
 
Embora cada um desses métodos, citados acima, tenha seu valor e, apesar da importância 
dos métodos epidemiológicos, até hoje a identificação dos agentes teratogênicos em 
humanos tem sido realizada fundamentalmente pela observação clínica de médicos 
atentos, a exemlpo de como o primeiro teratógeno reconhecido foi identificado, a 
talidomida. 
 
Os efeitos de um teratógeno podem aparecer sob diferentes formas as quais servem como 
indicadores do potencial de teratogenecidade. São eles: problemas de infertilidade ou 
abortamento de repetição de um casal; retardo de crescimento intra-uterino da criança 
exposta; alterações da morfogênese ou defeitos estruturais apresentados pela criança e 
ainda alterações da função dos órgãos do sentido bem como do sitema nervoso central. 
 
Na identificação de um dado teratógeno é importante lembrar que, do ponto de vista de 
morfogênese,a variabilidade do quadro clínico não é exceção mas sim a regra. Isto é duas 
crianças afetadas por uma dado teratógeno não apresentam exatamente o mesmo quadro 
clínico porque, em geral, os defeitos causados por um teratógeno são inespecíficos e 
tendem a ser associados e não isolados. Por outro lado, mesmo com quadros clínicos 
diferentes os teratógenos costumam produzir "padrões" característicos de defeitos. 
 
 
5) Tipos de agentes teratogênicos - exemplos 
Como já referido acima os agentes teratogênicos podem ser categorizados em quatro 
classes: 
- agentes infecciosos 
- agentes físicos 
- agentes químicos 
- doenças ou estado metabólico materno 
 
 
AGENTES INFECCIOSOS 
Entre os agentes infecciosos chama-se principalmente a atenção aos seguintes: rubéola, 
toxoplasmose, citomegalovírus e varicela. 
 
RUBÉOLA (virose para a qual existe vacina específica) 
O quadro clínico é muito variável, porém destaca-se como principais defeitos: catarata, 
cardiopatia congênita, surdez e alterações do sistema nervoso central incluindo 
microcefalia. Dentre as seqüelas mais tardias se encontra pan-encefalite subaguda e a 
estenose de artéria pulmonar. A susceptibilidade à rubéola é maior no 1º trimetre da 
gestação principalmente no 1º mês, caindo consideravelmente nos meses seguintes. 
 
TOXOPLASMOSE (parsitose causada pelo Toxoplasma gondii para a qual não existe 
vacina, porém existe tratamento) 
Os principais defeitos são: retardo de crescimento intra-uterino, icterícia, 
hepatoesplenomegalia, anemia com trombocitopenia, meningoencefalite, retardo mental, 
hidrocefalia, calcificações intra-cranianas e corioretinite. 
 
CITOMEGALOVÍRUS (virose, não há vacina) 
O quadro clínico no recém-nascido se caracteriza por icterícia, hepatoesplenomegalia, 
trombocitopenia, retardo do crescimento intra-uterino, calcificações intraventriculares, 
corioretinite com atrofia óptica, micorcefalia ou, mais raramente, hidrocefalia e retardo 
mental. Quando os recém-nascidos são assintomáticos podem aparecer seqüelas mais 
tardias: surdez, distúrbios da linguagem e da aprendizagem. 
 
VARICELA 
As seqüelas da varicela congênita são: lesões cutâneas unilaterais com hipoplasia do 
membro homolateral, microcefalia com atrofia cortical e defeitos oculares. 
 
AGENTES FÍSICOS 
Entre estes os mais importantes inclui a radiação e o calor. 
 
RADIAÇÃO 
Antes de mais nada é importante lembrar que a radiação pode levar a: teratogênese, 
mutagênese ou carcionogênese. 
As experiências sugerem que a radiação ionizante causa danos ao feto (retardo de 
crescimento intra-uterino, danos do sistema nervoso central incluindo microcefalia e 
retardo mental e defeitos oculares) em doses muito altas (acima de 20 rads). Só para se ter 
uma idéia do que significa essa dose, num Rx simples de tórax a radiação é da ordem de 2 
mrad enquanto que numa urografia excretora a radiação recebida é da ordem de 500 
mrad. O efeito da radiação portanto é dose dependente (sendo que os efeitos são 
cumulativos) e depende da época de maior sensibilidade (14º ao 50º dia). 
 
CALOR 
O aumento da energia térmica numa fase precoce da gestação pode produzir danos graves 
ao feto em desenvolvimento (os principais são o retardo mental e os defeitos do sistema 
nervoso central, principalmente do tipo defeito de fechamento do tubo neural). 
 
AGENTES QUÍMICOS 
Nesta categoria podemos dividir tais agentes como: químicos ambientais, drogas não 
prescritas ou sociais e drogas prescritas. 
 
1. QUÍMICOS AMBIENTAIS 
Chamamos atenção apenas para a contaminação com mercúrio que teve lugar na baía de 
Minamata na década de 50. Os principais efeitos do mercúrio enquanto agente 
teratogênico são: retardo de crescimento intra-uterino, cerebropatia com microcefalia e 
paralisia cerebral, surdez e cegueira. 
 
2. DROGAS SOCIAIS 
ÁLCOOL 
As características típicas da síndrome do alcoolismo fetal (Síndrome do alcoolismo fetal) 
inclui: retardo do crescimento pré e pós-natal, dismorfismo craniofacial e malformações 
cardíacas e de articulações. Algumas crianças expostas e sem quadro clínico característico 
podem apresentar apenas uma disfunção neurológica com dificuldade de aprendizagem. 
Embora a Síndrome do alcoolismo fetal apareça naquelas crianças cujas mães foram 
alcoólatras crônicas durante a gestação, não existe um nível seguro para o consumo de 
álcool durante a gstação, de sorte que o melhor é desencorajar totalmente o uso álcool 
pelas getantes. 
 
A cocaína tem sido observada com cautela por alguns, porém outros autores já a 
consideram como uma substância teratogênica. Seus principais efeitos seriam retardo de 
crescimento e defeitos disruptivos decorrente de acidentes vasculares. 
 
O cigarro provoca um retardo de crescimento intra-uterino com uma redução de peso do 
recém-nascido da ordem de 200-250g. Além do baixo peso ele também está associado a 
maiores taxas de abortamento esepontâneo, prematuridade e morte perinatal. 
 
3. DROGAS PRESCRITAS 
TALIDOMIDA 
Foi a primeira droga reconhecida como um potente teratógeno. Ela causa embriopatia 
grave cujo padrão dismórfico é variável com o período de exposição. Abaixo mostramos 
uma relação entre o tipo de malformação e a época da gestação (baseada em dias após o 
último período menstrual-DUM) na qual ocorreu a ingesta da talidomida (tabela 1). 
Introduzida no mercado (europeu e australiano, os EUA não haviam-na liberado) em 
1956 a talidomida foi retirada em 1961 dada a comprovação do seu poder teratogênico. 
Na América Latina a talidomida nunca saiu do mercado tanto assim que ainda hoje temos, 
com relativa freqüência, vítimas de talidomida. Apesar de ser o mais potente teratógeno 
conhecido até hoje, a talidomida está outra vez liberada no mercado do primeiro mundo 
uma vez que se descobriu que ela serve para tratar entre outras coisas algumas tipos de 
câncer. 
 
 
 Tabela 1. PERÍODO SENSÍVEL À TALIDOMIDA 
 __________________________________________________________________ 
 Tipo de Malformação Dias (após a DUM) 
 __________________________________________________________________ 
 Anotia 34-38 
 Aplasia de polegar 38-40 
 Amelia de membros superiores 38-43 
 Luxação de quadril 38-48 
 Focomelia de membros superiores 38-47 
 Malformação de orelhas 39-43 
 Redução de membros superiores 39-45 
 Amelia de membros inferiores 41-45 
 Focomelia de membros inferiores 42-47 
 Redução de membros inferiores 45-47 
 Trifalangismo de polegar 46-50 
 __________________________________________________________________ 
 
 
ÁCIDO VALPRÓICO (anticonvulsivante) 
Essa droga, usada para tratamento de epilepsia causa especificamente espinha bifida. 
Além disso um padrão de dismorfismos menores pode estar associado. 
 
É importante salientar que, já o fato de ser epiléptica (sem tratamento) aumenta o risco da 
mulher de ter fihos com problemas, principalmente de microcefalia, retardo mental e 
crescimento. Mulheres epilépticas (tratadas, com outras drogas) apresentam o dobro do 
risco da população geral. 
 
ISOTRETINOINA (vitamina - derivado da vitamina A) 
Droga usada no tratamento da acne é considerada um poderoso teratógeno. Pode causar 
vários defeitos porém a tríade característica é: defeito do sistema nervoso central 
(hidrocefalia, encefalocele), microtia e cardiopatia. O etretinato, outro derivado da 
vitamina A, usado no tratamento da psoríase, também é considerado teratogênico. Essa 
droga se deposita no tecido gorduroso e permanece durante longo tempo no organismo 
mesmo após a interrupção do seu uso. A tretinoina, também derivado da vitamina A, é 
usada de modo tópico no tratamento da acne vulgaris e, dessa forma é desprovida de risco 
teratogênico. 
 
DOENÇAS E ESTADOS METABÓLICOS MATERNO 
Nesse item vamos exemplificar apenas odiabetes e a PKU materna. 
 
DIABETES MATERNO 
Entre as várias formas de diabetes o tipo insulino dependente está, indubitavelmente, 
associado não só às perdas gestacionais como também a malformações fetais. O risco é de 
duas a três vêzes o risco da população geral. Dentre os defeitos observados em filhos de 
mães diabéticas as cardiopatias sãos os mais freqüentes. Além desses a seqüência 
malformativa de regressão caudal também é fortemente associada ao diabetes materno. 
 
PKU MATERNO 
Hoje não há mais dúvida que os níveis elevados de fenilalanina no sangue de portadoras 
de PKU, mesmo que tenham sido tratadas adequadamente na infância, são tóxicos para o 
feto. O risco é muito alto. Os fetos expostos mostram retardo mental, microcefalia e 
cardiopatia além de retardo de crescimento e outros dismorfismos menores. A tendência 
hoje é preconizar o tratamento para fenilcetonúricos durante toda a vida. 
 
6.) Riscos de alguns agentes teratogênicos 
Estudos epidemiológicos permitem estimar o risco dos efeitos de um dado teratógeno 
mediante a sua exposição durante a gestação. 
 
RAE (risco atribuível à exposição) ->indica a incidência da MF devida à exposição. 
-> RAE = incidência entre os expostos - incidência entre os não expostos 
RR (risco relativo) -> quantas vêzes a MF é mais freqüente entre os expostos em 
relação aos não expostos 
 
Na tabela abaixo relacionamos os riscos para alguns teratógenos conhecidos 
 
Tabela 2. ESTIMATIVA DE RISCOS PARA ALGUNS TERATÓGENOS 
_______________________________________________________________________________ 
Substância RR RAE Incidência entre os não 
 (%) expostos (%) 
_______________________________________________________________________________ 
Talidomida 
 defeito de membros 170 40 0,24 
Ácido valpróico 
 espinha bifida 20 1 0,05 
Retinóides - 20 
Álcool - 2-10 
Cigarro - * 
Epilepsia tratada c/ anticonvulsivantes 
 defeitos em geral 2 3 3 
 cardiopatia 3 1,5 0,8 
Diabete insulino dependente 
 defeitos em geral 3 6 3 
 cardiopatia 4 2,4 0,8 
_______________________________________________________________________________ 
RAE: risco atribuível à exposição; RR: risco relativo 
 
7.) Orientação sobre riscos fetais 
Serviços de informação sobre agentes teratogênicos (SIATs) existem nos EUA desde o 
início da década de 80 e hoje são disponíveis também em outros lugares (Canadá, vários 
países da Europa e mais recentemente entre nós. Dos serviços iniciados Porto Alegre, São 
Paulo, rio de Janeiro, Campinas, o de Porto Alegre continua sendo o mais atuante). Esses 
serviços operam através de linha telofônica com um especialista treinado para tal e visa 
esclarecer gestantes, médicos e outros pesquisadores sobre riscos fetais decorrentes de 
exposição a teratógenos reais ou potenciais. 
 
 
8.) Bibliografia consultada 
 
Briggs GG Freeman RK & Yaffe JY (1994) Drugs in pregnancy and lactation. 4th ed., 
Williams & Wilkins, Baltimore. 
 
Dicke JM (1989) Teratology: principles and practice. Med Clin N America 73:567-582. 
 
Mastroiacovo P (1988) Difetti congeniti da agenti teratogeni. Perspet Pediat 18:143-160. 
 
Pagano M & Mastroiacovo P (1988) La prescrizione dei farmaci in gravidanza. Guida 
alla valutazione del rischio teratogeno. McGraw-Hill, Milano. 
 
Warkany J (1971) Congenital malformations. Year Book Medical Publishers, Inc. 
Chicago.