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Farmacologia do Diabetes
Nós temos dois tipos de diabetes: Tipo 1 e tipo 2. Há também o diabetes gestacional.
Diabetes tipo 1:
Temos uma doença auto-imune
Destruição das células (ilhotas) Beta-pancreáticas por LT
Incapacidade total ou parcial de produzir insulina: indivíduo perde a capacidade de produzir insulina
Geralmente acomete crianças e adolescentes (início da adolescência): de 7/8 anos até no máximo uns 14 anos.
Pós infecção viral
Tratamento: insulina
Diabetes tipo 2:
Está relacionada ao estilo de vida, obesidade, questão de excesso de calorias na dieta. É considerado um problema de saúde pública.
Síndrome metabólica: muito além dos sintomas do diabetes como glicemia alta, há também outras limitações como colesterol aumentado, hipertensão arterial, dislipidemias e aumento da circunferência abdominal.
Resistência à insulina que pode evoluir para deficiência em sua secreção
Adultos (é mais comum).
Excesso de peso
Tratamento: várias fases, medicamentos e insulina. Vai depender do grau/estabilidade do problema. Há os casos de leves a moderados que ainda dá pra fazer a mudança no estilo de vida e entrar com um fármaco só. À medida que esses níveis glicêmicos vão ficando cada vez mais altos e descontrolados, bem como os níveis da hemoglobina glicada vão subindo, vão sendo inseridos outros medicamentos no tratamento.
O que é Hb A1?
Forma de hemoglobina presente nos eritrócitos útil na identificação de altos níveis de glicemia durante períodos prolongados.
Toda vez que a glicose começa a ficar elevada, começa a fazer ligações (glicosilações) com a hemoglobina que muda de formato. Essa hemoglobina glicada pode começar a destruir pequenos vasos, capilares e trazer complicações como cegueira, sensibilidade das extremidades, etc.
Por que a glicose faz tão mal ao nosso organismo?
O sorbitol é uma substância que passa a ser tóxica para a célula.
Glicação de substâncias: o exemplo mais óbvio é a glicação da hemoglobina, que vai fazendo a obstrução dos capilares.
Hiperosmolaridade: a glicose fica superconcentrada no sangue e vai alterando toda a estrutura das nossas células.
Diabetes – Algoritmo para conduta inicial
É a conduta inicial quando você acaba de constatar que o paciente é diabético.
Como avaliar esse paciente? OLHAR A TABELA.
Manifestações leves
Glicemia menor que 200 mg/dl e paciente com sintomas leves ou ausentes, por exemplo, levantar para fazer xixi à noite. Não há constatação de outras doenças como hipertensão arterial. 
Como proceder? Modificar o estilo de vida associada à metformina em monoterapia. É a primeira escolha para casos leves. 
Manifestações moderadas 
Quadro mais grave, a glicemia é mais descompensada entre 200 e 299 mg/dl. Ausência de critérios para a manifestação grave: não há como você classificar esse paciente como grave. Ele já está com níveis mais altos de hemoglobina glicada e apresentada mais sintomas. 
O que indicar?
Modificar o estilo de vida (alimentação, atividade física) e como o caso desse paciente está mais descompensado, associar com metformina em terapia combinada com um segundo agente que irá ajudar na redução da glicose.
Manifestações severas
Glicemia maior que 300 mg/dl OU perda de peso significativa OU sintomas graves e significantes.
Proceder com: Mudança no estilo de vida associada à insulinoterapia parcial ou total e lembrar do fármaco também. Tudo depende do caso do paciente!
LEMBRANDO QUE ISSO É PARA DIABETES TIPO 2, POIS NA TIPO 1 A ÚNICA COISA QUE IRÁ FAZER É A INSULINOTERAPIA.
METFORMINA
A classe da metformina é chamada de família das biguanidas. No Brasil, a única biguanida utilizada é a metformina. 
Mecanismo de ação: Atua na resistência à insulina, com mecanismos de ação primários de redução da produção hepática e redução da captação intestinal de glicose. Não causa hipoglicemia já que não estimula secreção de insulina. (IMPORTANTE). Ela só reduz a absorção.
O mecanismo de ação primário dela é impedir a absorção de glicose a nível intestinal. Consequentemente irá reduzir a produção hepática de glicose e vai ajudar na perda de peso. Na maioria dos casos a metformina ajudará a manter os níveis de glicose normais e também a perder peso em casos de obesidade, porque vai reduzir a captação intestinal de glicose, reduzindo também a sua absorção. Por isso que muita gente utiliza a metformina só como adjuvante para o emagrecimento.
Efeitos colaterais: Intolerância gastrintestinal é o mais comum. Como a glicose não é absorvida ela pode fermentar no intestino, o que pode provocar flatulência, alterações na microbiota do paciente. Pode promover discreta perda de peso ( que é um efeito colateral mas pode ser usado em benefício do próprio paciente. 
Cautela: na disfunção renal, hepática, pulmonar ou cardíaca, bem como no pré e no pós-operatório e em pacientes submetidos a exames de imagem com contraste.
Ação da metformina em diferentes níveis:
Nível molecular: 
Altera os sistemas de transporte lá no nosso intestino, então aquelas proteínas do mecanismo de transporte que levam a glicose da luz para a membrana intestinal vão estar alteradas. 
DIMINUI a captação da glicose. (NO SLIDE ESTÁ ERRADO).
Nível celular: 
Aumenta a atividade da AMPk, aumentando o consumo de glicose pela célula. Em nível celular ela está diminuindo a absorção de glicose e por outro lado ela está estimulando a sua célula a funcionar e consumir mais glicose.
Nível tecidual:
Estimulação direta da glicólise
Maior eliminação da glicose no sangue
Gliconeogênese hepática reduzida
Retardo na absorção da glicose no intestino
Nível sistêmico:
Diminuição da glicose sanguínea
Diabetes – Algoritmo para adicionar/modificar terapia combinada
É a 2ª fase. É a fase em que você vai tratar o paciente com metformina, mas precisa colocar um adjuvante, ou seja, escolher um segundo fármaco para ser associado.
Agonistas do receptor de GLP-1
São da classe das incretinas. As incretinas são hormônios que vem do eixo cérebro-intestino que ajudam no controle de saciedade. Consequente, terá ação direta na liberação de insulina e glucagon. Então, toda vez que a gente se alimenta, recebemos vários sinais do nosso cérebro, muitos deles na forma de incretinas, que são liberados e extinguidos da nossa corrente sanguínea rapidamente (tempo de meia vida é bem curto). Só serve para sinalizar que você já comeu demais, então tem que parar de comer.
GLP-1 (Glucagon like peptide-1):
Estimula a liberação de insulina: porque se você está comendo significa que a glicose no seu sangue está aumentando, nesse momento é preciso liberar insulina para levar a glicose para dentro da célula.
Diminui a liberação de glucagon: porque é ele que vai quebrar o glicogênio e liberar a glicose no nosso sangue.
Essa GLP-1 é degradada por uma enzima chamada DPP-IV. O tempo de meia vida dessa incretina é bem curtinho, então assim que ela é liberada, ela faz a sinalização dela e essa enzima DPP-IV vem e quebra o GLP-1.
Diferente da metformina que só anulava a captação no intestino, a GLP-1 tem a capacidade de aumentar a síntese de insulina, aumentar a sensibilidade dos tecidos à insulina, a biossíntese. Então, ela está fazendo seu pâncreas liberar insulina.
Por diminuir a apoptose das células beta, a GLP-1 é uma espécie de protetora das células beta.
Isso é o ponto chave pra diferenciar os tratamentos da diabetes. Aqueles que só vão diminuir a captação pelo tecido e aqueles que têm a capacidade de atuar lá no pâncreas, estimulando a secreção de insulina e melhorando todo esse perfil de produção e secreção.
Análogos do receptor de GLP-1
Substâncias que ativam o mesmo receptor do GLP-1 produzindo seus efeitos benéficos.
Secreção de GLP-1 geralmente é deficiente em diabéticos tipo II
Mecanismo de ação: mimetiza o GLP-1, se ligando aos seus
receptores presentes no intestino, pâncreas e SNC
Possibilidades: Análogos ao GLP-1,
resistentes à enzima ou associados ao inibidor da enzima
Ex.: Exenatide (Byetta ®), 
Liraglutide(Victoza ®)
Não substituem a insulina, mas permitem redução de 50% de sua dose. Por quê? Porque ele vai ter todo o perfil protetor de regeneração das células beta e muitas vezes isso vai contribuir para o paciente voltar a produzir uma quantidade natural de insulina, permitindo que você diminua a dose de insulina. 
Alertas: podem alterar a absorção de outras drogas por VO. Porque ele está relacionado a essa sensação de saciedade, altera o trânsito intestinal.
Devem ser administradas pelo menos 1 hora antes da injeção. (Quando é associado).
Liraglutide – indução de Ac – Hipersensibilidade tipo III. Por quê? Esses fármacos têm caráter proteico, eles foram baseados em uma substância que está na saliva do lagarto. E o que faz uma substância ser vista como um antígeno pelo nosso organismo? Ser pequena, ter caráter proteico. Senão nosso anticorpo não consegue enxergar aquilo como um antígeno. Essas características batem com a estrutura do Liraglutide, então ele pode induzir a produção de anticorpos que se ligam ao fármaco e vão ficar circulando no sangue. Nesse momento eles podem se depositar em qualquer tecido e aí isso vai caracterizar a reação de hipersensibilidade do tipo III. Isso pode gerar complicações como vasculite e nefrite.
Efeito colateral mais comum: náuseas que desaparecem em poucos dias
Inibidores da DPP-IV (Dipeptidil-peptidase IV)
Os análogos do GLP-1 também vão ser degradados pela enzima DDP-IV. Então, outra alternativa são os inibidores da DDP-IV porque muitas vezes elas vão ser associadas com os análogos do GLP-1 para que esse GLP-1 dure mais tempo no organismo do paciente. 
Então: 
Enzima: Faz rápida inativação do GLP-1 secretado
Mecanismo de ação: Prolongar o tempo de vida dos incretinomiméticos (como os análogos do GLP-1) e/ou do GLP-1, observando todos os seus efeitos benéficos. 
Efeitos colaterais: menos náusea que os agonistas GLP-1. Estudos têm alertado para risco de câncer a longo prazo.
Ex.: Sidagliptina, Vidagliptina e Saxagliptina
Uso isolado do inibidor do DPP-IV:
SGLT-2 (Sodium-glucose co-transporter 2):
É um bloqueador do transportador de glicose via renal. Nós temos dois transportadores de glicose nos nossos túbulos coletores, nos túbulos proximais. O SGTL-1 e o SGLT-2.
O SGLT-2 é responsável por aproximadamente 90% da reabsorção de glicose. Se o individuo é sadio você não encontra glicose na urina dele, pois ela está sendo reabsorvida. Então quando você bloqueia esse transportador, faz com que a glicose que seria absorvida passe a ser excretada pela urina.
SGLT-2 é uma proteína que permite a reabsorção de 90% glicose nos túbulos proximais pela co-transporte com sódio.
SGLT-1 – reabsorve só cerca de 10% da glicose.
Inibidores de SGLT-2
Mecanismo de ação: inibição deste sistema de co-transporte, aumentando a eliminação urinária de glicose.
Ex.: Dapagliflozin (Forxiga)
Canagliflozin (Invokana)
Empagliflozin (Jardiance)
Indicações: pacientes que não reduzem satisfatoriamente a glicemia mesmo sob uso de metformina ou insulina. Ajuda na perda de peso e não causa hipoglicemia.
Efeitos colaterais e restrições: Não podem ser usados por pacientes renais. Infecções do TGU em homens e mulheres pelo aumento da glicose na urina. A glicose na urina é um meio de cultura para bactérias. Então o paciente pode apresentar complicações como a candidíase.
O paciente então, tem que estar, imunocompetente e ter a função renal preservada para utilizar esse medicamento.
Pioglitazona:
Melhoram a captação de glicose pelos tecidos periféricos, então elas vão sensibilizar todos tecidos e assim consequentemente a captação de glicose sanguínea aumenta.
Família das tiazolidinedionas (TZD)
Mecanismo de ação: Combate primariamente a resistência à insulina, aumentando a sensibilidade do músculo, tecido gorduroso e fígado à ação da insulina, melhorando a captação de glicose. 
Efeitos colaterais: pode promover ganho de peso ( pois esta levando mais glicose para a célula, é importante a pratica de exercícios físico e uma dieta rigorosa), retenção hídrica, aumenta o risco de fraturas (é uma reação adversa, não é explicada pelo mecanismo)e precipita ICC.
Ativam receptores relacionados à proliferação celular = Aumenta o risco de câncer de bexiga = Monitoramento. Também é uma reação adversa. Se o paciente tem algum precedente de câncer não pode prescrever para ele.
Ex.: Actos®, Piotaz®, Pioglit® e Stanglit®
Sulfonilureias:
Estimula e aumenta a liberação de insulina pelo pâncreas, como consequência tem mais risco de hipoglicemia.
Mecanismo de ação: Estimulam a produção endógena de insulina pelas células beta do pâncreas, pelo bloqueio do canal de K+ nas mesmas, mantendo-as despolarizadas por mais tempo.
Como bloqueia o canal de potássio vai ficar mais tempo despolarizada e é isso que estimula a produzir e liberar mais insulina.
Indicação: duração de ação de média a prolongada. Úteis para o controle da glicemia de jejum e da glicemia de 24 horas. 
Contra-Indicação: Podem causar hipoglicemia (Clorpropamidae glibenclamida). Risco cardiovascular: interferência no recondicionamento cardíaco pós-isquêmico notadamente com a glibenclamida. A gliclazida teve sua segurança cardiovascular comprovada pelo estudo.
Ex.: clorpropamida (Diabinese®), gliclazida (Diamicron MR® Azukon MR®), glibenclamida (Daonil®), glimepirida (Amaryl®).
Glinidas:
Parece muito com as sulfonilureias, mas ela tem a ação longa e pega todo o período basal, já as glinidas tem ação curta e imediata. Ela é muito boa para controlar picos pos brandial. Toma um pouco antes das refeições para controlar os picos.
Mecanismo de ação: Estimulam a produção endógena de insulina pelas células beta do pâncreas pelo bloqueio de canais de K+, porém com duração rápida de ação (1-3 horas). 
Indicação: Úteis para o controle da hiperglicemia pós-prandial. 
Efeitos adversos: Podem promover aumento de peso, hipoglicemia e redução do recondicionamento cardíaco pós-isquêmico.
Ex.: Repaglinida (Posprand®, Prandin®), Nateglinida (Starlix®)
Diabetes tipo II – Algoritmo para inserção de 3º agente ou injetável 
Sempre que indicar o terceiro agente por via oral tem que ver o perfil do diabético, como por exemplo ver se a dificuldade é mais pos brandial ou em jejum, pois assim vera se vai ser de ação longa ou curta. 
Também é importante procurar medicamentos complementares, como por exemplo fazer uso de dois medicamentos e tal, mas se isso não resolver tem que indicar o uso da insulina parcial ou total.
Insulina: 
Pode ser usada na vida do diabético a qualquer hora que ele tiver uma crise de hipoglicemia 
É usada também quando o paciente esquece de tomar o remédio ou se alimenta de maneira descompensada, ou seja usada mais de maneira EMERGENCIAL.
É usado em diabetes gestacional, porque os outros medicamentos não são bons no período da gravidez.
Tem insulina humana e análogos da insulina humana. Ambas podem ser isolada ou pré-mistura. Sendo que a pré-mistura pode ser de ação rápida ou ação longa.
A insulinoterapia no DM2 deve ser intensificada de forma progressiva e adequada.
Pode ser necessária a qualquer momento no curso da DM2 quando for constatado aumento do índice glicêmico.
Mecanismo de ação: insulina é um hormônio anabólico essencial na manutenção da homeostase de glicose e do crescimento e diferenciação celular. 
É como se a insulina fosse uma chave para a glicose entrar.
Efeitos colaterais: hipoglicemia, ganho de peso (pois a glicose esta entrando), reações alérgicas.
Tipos de insulina disponíveis:
Obs: O tipo lispro é mais usada pós brandial
Obs: No SUS tem dois tipos, a regular e a NPH
Esquemas – insulina:
 
 
EXERCÍCIO DIABETES
Paciente com diabetes tipo 1 há 7 anos. Na ocasião deve ser iniciado o tratamento indicando o tratamento insulínico com 3 injeções pré-brandiais de insulina bem misturada. A hemoglobina glicada caiu de 8,5 para 6,5. Foi mantido estável por 3 anos, quando começou a observar ganho de peso apesar de atividadefísica regular e também observou a associação de deterioração do controle glicêmico. 
RESUMINDO: Os três primeiros anos estava tudo bem, estava normalizado. Mas depois disso passou a engordar.
O QUE DEVE FAZER:
Como ela é diabética do tipo 1 não é qualquer remédio que vai ser bom 
Mas o que esta no enunciado que ela esta APENAS engordando. Então podemos pensar que ela pode ter voltando a produzir um pouco de insulina, assim a insulina ficou em “excesso” levando mais glicose para dentro da célula. Neste caso teria que usar um análogo ao GLP-1 para melhorar a produção e a reduzir a insulina em 10% (muito provável que tenha que diminuir mais, por isso o ideal é ficar sempre em monitoramento)
Observação (ela disse que é só uma curiosidade porque na aula que ela deu AINES ela não tinha explicado isso direito):
As gestantes não podem fazer o uso de AINES no primeiro trimestre e nem nos últimos três meses de gestação, pois pode ter a vasoconstrição das grandes artérias e veias que nutrem o feto, que consequentemente pode levar a morte. So o paracetamol que é mais liberado, mas mesmo assim precisa de cuidados