Estrategia de modificação molecular bioisosterismo

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Estratégia de modificação molecular- BIOISOTERISMO 
Simplificação molecular/ aula passada , vimos que um metil pode influenciar, na 
lipossolubilidade , na conformação, pode interferi na forma que a molécula interagem no sitio 
ativo, faltou falar de metabolização. A presença do grupo metil que protege esse ester, da 
metabolização por esterase. Aki é um caso que tem aumento de atividade devido a proteção 
metabólica, isso não ocorre sempre podemos usar um grupo metil, pra um proposito contrario 
por ex no desenvolvimento de inibidores de cox chegou no pirroxican que é um inibidor eficiente 
entretanto o metabolismo do pirroxican, há uma quebra de anel, e o produto formado e 
hepatotoxico, a estratégia que foi feita for colocar um grupo metil vizinho o a esse anel, 
portanto essa posição é sucetivel. Isso direcionou que um metabolito diferente seja formado, ai 
eu tenho uma estratégia não de aumentar meia vida mas sim de controlar o metebolismo . 
Vamos relembrar, Isosteria química, mesmo átomo que tenha a msm distribuição eletrônica são 
ditos como grupo isosterico, a ideia por trás disso é que ele tem similiaridades semelhante. A 
ideia hj, se concidera isosterico todo átomo que consegue entrar na rede cristalina e não pertuba 
a rede é pq ele é isosterico, isso só ocorre pq tem tamanho. Molecular similares produz efeito 
biológico semelhante. 
BIOISOSTERISMO refere-se a composto, ou subnidades estruturais de compostos bioativos que 
apresentam volumes moleculares, formar distribuições eletrônicas e propriedades físico 
químicas semelhantes, capazes de apresentar propriedades biológicas similares. 
Acontece que tem grupos que não são tão parecidos entre sí( não tem o msm numero de 
eletros), mas produz efeitos biológicos similares, são os isostero não clássico. 
Isostero clássico são agrupados como monovalente, bivalente, são facies perceber que eles são 
parecido entre si, vão dá origem aos analogos estruturais, vão pode interagir melhor ou pior 
com meu alvo macromolecular, para racionalizar o pq ta melhorando ou piorando a atividade, 
pq eu tenho um conceito racional por tras das modificações. 
Deu exemplos do sldes, na mudando de um grupo que são isostero alteração na atividade, 
Bioisostero não clássico, não são fáceis reconhercer que ele são bioisostero entre si, grupos 
quimicamente são diferente, mas acabam tendo o efeito biológico semelhante no sistema 
biológico. Exemplicando ( slides) os bioisostero de Carboxila como por ex o ácido fosfórico, o 
anel tetrazolico ou uma sulfonamida, temos duas propriedade desse derivado logP e PKa. Veja 
que no ácido fosfórico independente do substituindo temos Pka muito mais baixo do que a 
sulfonamida,o acido carbóxilo e anel tetrazolico tem basicamente o msm PKa isso quer dizer 
que no que se refere a propriedade acida, eles tem uma acidez parecida. Por exemplo se eu 
preciso de um grupo que ta ionizado para interagir, eu posso simplesmente trocar isso ta 
relacionadado com a fase farmacodinâmica mas eu posso pensar tbm na fase farmacocinética 
vou olhar pra o log P, e ver que mas se aproxima do tetrazol, ai vejo que o ácido carboxílico, 
tanto no pka quanto no logp é o mas parecido entre sí, é por que eles são bioisostero. 
Vamos estudar os Bioisostero Ester: esse ester eles são facilmente clivados pelas esterases do 
nosso corpo, então susbtitui por outro grupo que não seja suceptivel a hidrolise e tenha o msm 
comportamento .E é ai, que entra esses vários compostos, que são bioisosteros do éster, isso 
vai garantir uma meia vida muito maior . 
No exemplo em questão incialmente se encontrou um inibidor para transcriptase reversa, que 
era muito bom mas que tinha uma meia vida no plasma muito curta. Qual seria o problema 
disso? O paciente teria que tomar o comprimido a cada 20-30 min. Os primeiros inibidores de 
protease que chegaram no mercado lá na década de 80, eles tinham basicamente essa 
caracacteristica, o paciente tinha que tomar medicamento a cada 30-45min. O que acontecia? 
Esquecia. Adesão péssima do paciente .O que acontece? Ele não toma expõe o vírus a doses 
superletais, ai acontece seleção de cepas resistentes. Então é muito importante, desde o 
desenvolvimento de fármacos para combater a AIDS a meia vida era importante para garantir 
uma boa adesão do paciente. 
E no caso aqui , substituir os esteres por bioisosteres chegou a fármacos que tinha meia vida de 
61 horas, ou seja a adesão do paciente é muito mais fácil. 
Quando a gente pensa em estudar a REA de uma molécula, é muito comum quimicamente 
simples substituir anéis fenila, faz derivado triptina, ou tiazólico e assim por diante. 
É interessante saber quaisl desses anéis são bioisostéricos entre si, para poder racionalizar, o 
aumento ou redução de atividade. É interessante ter algum guia antes de sintetizar a molécula. 
Um guia para isso é o ponto de ebulição, anéis que tem pontos de ebulição parecidos, é que tem 
propriedades químicas parecidas, se tem propriedades químicas parecidas, provavelmente tem 
propriedades biológicas semelhantes, mesmo o numero de elétrons na camada de valencia não 
seja o mesmo, eles tem propriedades semelhantes. Por exemplo 
120 e 121, 123 e 124 por exemplo esses grupos são isostéricos entre si, 115 e 118, 115 e 116, 
esses dois anéis são issosteros entre si. 200, 204, 208 talvez toda essa série seja isostérica entre 
si. Então é importante saber o ponto de ebulição pois pode nos ajudar, a descobrir ou priorizar, 
a síntese de análogos de anéis que são isosteros entre si. 
Desde Erlenmeyer foi proposto que o anel benzênico, é um isótopo do tiofeno, agora quando 
eu parto dessa substancia, e vou substituir esse anel pelo tiofeno, esse anel tiofeno pode estar 
em qualquer orientação. Nem todo os régio isômeros tem as mesmas propriedades químicas, e 
portanto não vao ter as mesmas propriedades biológicas. 
Mostra um exemplo no slide , e diz que, a partir da nicotina, foram descobertos, 2 aneis oxazol 
e tiazol, tem atividade bioisosterica, ou seja eles são agonistas colinérgicos assim como, a 
nicotina, entre esses dois o melhor era oxazol, a partir do oxazol foi feito, outra expansão 
utilizando o conceito de isosterismo, que foram sintetizadas moléculas todas elas bioisostericas, 
cujo IC50 variava de 2 ate 1000 nanomolar, isso é muito útil quando a gente pensa no estudo da 
REA, pq isso permite entender, que fatores estão piorando, ou melhorando a atividade. 
Diz que o capítulo do Livro de Elieser é excelente pra estudar bioisosterismo. Cita que o grupo 
do prof Elieser trabalha a mais de 20 anos sintetizando bioisostero e que tem muitos exemplos. 
Fala que o capitulo traz algumas confusões, pois ele trata dos bioisosteros não clássicos, em 
função do tipo de estratégia química que é pra ser utilizada. 
Bioisosteros não clássico funcionais é exemplo típico do carboxila e tetrazol, pq ph e logD, eles 
tem a mesma função no nosso organismo, a carboxila conjuga direto, e o tetrazol não a meia 
vida do fármaco que tem tetrazol tende a ser maior do que a carboxila, a gente percebe que eles 
são bioisosteros não clássicos de função. 
Ele cita lá uma das estratégias de bioisosterismo, como anelação, tirar um anel da estrutura. 
Quando ele fala dos bioisosteros de ester ele cita esse exemplo, mas também é uma anelação. 
Pq é um bioisostero? 
Qual o exemplo que Eliezer da como bioisostero de anelação? É o desenvovlimento a partir da 
procainamida, renocipritida , ou indonanamida( não deu pra escutar direito os nomes) , 
identificou então que aqui tem possibilidade conformacional muito grande, e começaram a fazer 
análogos, anelados. Ai Castilho que para ele, isso é rigidificação molecular não um caso de 
isosterismo. Mas esse é o exemplo que é dado como bioisosterismonão clássico de anelação. 
 
2 conceitos que o livro de Elieser trata, Castilho desenha estrutura no quadro e explica. 
Retroisosterismo- inverter uma função qualquer. 
Parecida não é igual, ou seja, por isso que a atividade biológica vai mudar, pode mudar pra cima 
ou pra baixo, e precisa dessa informação pra conseguir estudar a REA. Um dos lugares que o 
bioisosterismo é mais útil, é no desenvolvimento de fármacos, que inicialmente tem ligações 
peptídicas. A lig peptídica é suscetível a hidrolise então existe um número muito grande 
bioisosteros de ligações peptídicas, e esses bioisosteros são particularmente uteis no 
desenvolvimento de inibidores de protease de HIV,. Todos eles tem em comum o grupo 
hidroxietileno, eles se parecem com lig peptídica, mas ele não é clivado pela HIV protease. 
A betasecretase(BACE) é uma enzima no desenvolvimento de fármacos contra doença de 
Alzheimer. A betasecretase ela cliva a ligação peptídica, então todos os inibidores de BACE que 
estão em fase clinica de estudo. 
Conhecer bioisosteros de ligação peptídica é muito útil para o desenvolvimento de fármacos. 
Agora, eu identifiquei um grupo que é bioisostero de outro, se eu pensar nessa hidroxila acida, 
ela tem um pka em torno de 9-10, esse outro grupo tbm tem pka de 9-10, então ele foi 
pensado como bioisostero, o composto 20 tem a mesma ação do q o composto 19 tbm se liga 
ao receptor adrenérgico, com afinidade pouco diferente. 
Baseado nessa experiência previa, pensou em substituir a hidroxila da morfina, por um grupo 
bioisosterico( de um exemplo e mostra no slide), e pergunta? Vcs acham que isso funciona? 
Não, pq não tem espaço no sitio para isso ser acondicionado, então nem sempre uma vez 
bioisostero será sempre bioisostero, porque as interações que os fármacos fazem com seus 
respectivos receptores diferem, então aqui o que era importante era acidez, ambos tem a 
mesma acidez, mas aqui o que é importante não é acidez e sim a complementaridade estérica, 
aqui não há espaço, isso gera problema, como que eu identifico que dois grupos, são 
bioisosteros ou não ? Fala exemplo do livro de Eliezer, que tem vários exemplos de 
bioisosteros e que cada caso é um caso. 
Bioisosteros estruturais: forma e volume semelhante entre si 
Bioisosteros funcionais: podem interagir na mesma forma que o meu alvo macromolecular. 
Ou então, pode pensar em bioisostero farmacocinético eles vão ter log P pra cima, bioisostero 
que levam ao maior número metabólico, tudo isso é uma forma de pensar e planejar o seu 
derivado. 
Exemplo: essas duas moléculas, elas são bioisosterica? Que proprierdades delas são conhecidas 
e quais são diferentes? O eu das duas são parecidos? Elas fazem o mesmo tipo de interação? 
Elas tem basicamente o mesmo volume e formato, não tem o mesmo pka, propriedades ácidas 
são diferentes, então onde elas diferem começa me dando uma idéia o que é importante para 
a atividade biológica. Se ter hidroxila é ativo e que tem NH2 é inativo, o que a ligação de 
hidrogênio está diferenciando é a acidez/basicidade, é preciso arranjar um jeito de comparar as 
moléculas, pra ter um guia no que elas são parecidas e diferentes. 
Um bioisostero não clássico muito utilizado é Fluor e hidrogênio, primeitro porque eles são 
bioisostero não clássico? O que eles tem diferente? Eles não são iguais. Qual a vantagem de 
trocar um hidrogênio pelo flúor? Proteção metabólica, colocar um halogênio no anel protege, 
porem colocar um cloro na posição para estou variando na posição para. 
A definição: Quimicamente e biologicamente similares bioisosterismo são os clássicos, também 
temos casos Quimicamente semelhantes porém biologicamente diferentes onde conseguimos 
explicar isso por questão dos farmacoforos, pois as vezes as moléculas são parecidas entre si 
mas a forma com que ela interage é diferente. Por exemplo comparando clomopraxzina, 
imipramina e prometazina, quimicamente são parecidas podendo pensar que são isosteros, 
trocou o enxofre por dois CH, aqui mantive coloquei um cloro, senmdo assim isso quer dizer que 
consequentemente bioiosterismo não é consequentemente estrutura química em priora ele se 
baseia nisso. Muitos bioisostero clássico fogem dessa época e tenho compostos aparentemente 
diferentes mas tem atividade biológica similar. Esse diferentes em aspas, porque tem coisas que 
não conseguimos olhando a estrutura química perceber o porque essas moléculas são similares. 
Falando de indometacina, nimesulida e diclofenaco, vocês conseguem me dizer porque são 
moléculas diferentes quimicamente e tem a mesma atividade biológica? Não, porque o conceito 
de similaridade envolve a molécula como um todo e atividade biológica é baseada em fatos. 
Moleculas em 2D são muito diferentes podem estar em conformações, onde grupos que tem a 
mesma função química ocupam a mesma região no espaço, então são diferentes de 2D mas 
parecidascom 3D por isso essa diferença. 
Como que a indústria farmacêutica busca a estratégia de bioisosterismo? Tipicamente em 
projetos que chamamos de incremental. No passado diziam fármacos me-too, é aquele que tem 
o mesmo mecanismo de ação de um fármaco inovador e foi desenvolvido via de regra a partir 
dele ou com base nnos conceitos usados no desenvolvimento do fármaco inovador, exemplo 
clássico disso é a cimetidina, o desenvolvimento dela, sabe como desenvolveram? Antagonista 
de receptores H2, quando começaram a desenvolver nem se sabia que tinha dois receptores 
adrenérgicos, logo ao seu desenvolvimento eles provaram que tinha 2 receptores, demorou 
cerca de 15 anos pra chegarem na cimetidina. Depois de comercializar a cimetina cerca de 5 
anos depois, lançaram a ranitidina, que é 10 vezes mais potente que a cimetidina e o que 
aconteceu, caiu a venda da cimetidina. Todos os outros fármacos foram criados com o conceito 
de bioisosterismo. É muito interessante o efeito que o grupo metil teve no desenvolvimento da 
cimetidina, qual é o efeito dele na ação da cimetidina? Vamos imaginar que identifiquei esse 
composto de origem natural como o meu composto líder, vários e nesse exemplo vou melhorar 
a potência dele e vamos usar apenas o conceito de bioiosterismo. E conseguir gerar uma serie 
de compostos. Preciso de algumas diretrizes para que tipo de composto eu vá sintetizar e o tipo 
de informação que aquele composto vai me da um retorno para ter4 relação com a atividade. 
Então temos algumas diretrizes para se pensar no desenvolvimento de fármacos. 1- Primeira 
coisa é pensar em análise mais simples, fontes estratégicas de simplificação molecular, precisa 
se preocupar com a informação sintética, quanto o tipo de informação químico medicinal o mais 
simples trás. Lembrando que o objetivo é a identificação do farmacóforo. 
Explorar substituintes nos anéis, isso é quimicamente fácil e tenho uma serie de substituição 
bioisostericas que pode ser feitas, dando uma relação geral sobre estrutura atividade. E por fim 
planejar derivados que tenham diversidade química, já discutimos, a importância da diversidade 
química. Então para sintetizar 150 compostos que são muito parecidos entre si, preciso 
sintetizar compostos que são diferentes entre si, uma forma simples de caminhar pelo espaço 
químico e amostrar de forma correta, é sintetizar compostos que tenham uma diferença de 
lipofilicidade grande. Vou sintetizar compostos que tenham volumes variados e nos 
substituintes do anel vou ter desde grupo ativadores e desativadores desse anel pra ter um 
efeito deletério nesse anel. 
Como vou avaliar a lipofilicidade, como vou mensurar, se essa lipofilicidade é variável é muito 
simples, aprendemos a calcular o log P, é uma propriedade da molécula, mas vimos que 
podemos calcular a contribuição de fragmentos ou substituintespara o log P, dessa forma sei 
que substituintes colocar para aumentar ou reduzir o log P. Com o cálculo da contribuição dos 
fragmentos, é quer consigo sintetizar o composto, pra saber se ele será mais ou menos lipofílico. 
É interessante ter algo equivalente para analise das propriedades, sei fazer por log P. Como que 
faria por efeito eletrônico ? log P foi desenvolvido para desenvolver conceito significado , para 
estudar efeito eletrônico, partiu-se de um outro modelo simplificado que é a dissociação do 
acido benzoico, uma coisa simples de entender , tenho um equiulibrio e tenho a constante 
determinando esse equilíbrio, de forma organizada não dissociado, se colocar um grupo 
retirador de elétrons nesse anel, vou promover ou diminuir a dissociação? Desloca para 
esquerda ou direita? Direita, vou promover a dissociação, se por acaso for um doador de 
elétrons, vou para o sentido contrário. Com estou medindo, o que quero é aumentar a 
dissociação tudo que aumenta a dissociação são os grupos sacadores de elétrons, tudo que 
diminui a dissociação são grupos doadores de elétrons, isso funciona muto bem, desde que os 
substituintes estejam em para ou meta pois em orto não funciona, tem efeitos estericos, além 
dos efeitos indutivos de ativação ou desativação. Então utilizando esse modelo indicado, como 
olha para calcular a contribuição do CH3, subtraia a estrutura dessa por essa. A diferença dele é 
o substituinte, então para saber a contribuição eletrônica, pego o derivado substituído por X em 
relação ao acido benzoico não substituído, subtraio um do outro, então em vez de log P, estou 
usando a constante de equilíbrio , isso vai me da a contribuição eletrônica e essa contribuição 
vai ser positiva quando retirador de elétrons, e e sigma negativa quando tenho um doador de 
elétrons. 
O que estou dizendo esta aqui, vocês sabem calcular a contribuição hidrofóbica de uma metila, 
hidroxila e etc, existe algo semelhante para efeitos eletrônicos, são conhecidos pelos 
parâmetros sigma hammet. 
Bom já sei dos três eixos do espaço aqui, já sei calcular lipofilicidade, e efeito eletrônico, vou ter 
que fazer a mesma coisa no esterico. O gráfico de graig mostra no eixo x as contribuições para 
a lipofilicidade. Exemplo uma sulfonamida ela tem uma contribuição negativa para a 
lipofilicidade, ao passo que mudando ao terc-butil, tenho uma contribuição positiva para a 
lipofilicidade. Na parte de cima do gráfico na parte positiva de sigma que promove a dissociação 
são os grupos retiradores de elétrons, quem atrapalha a dissociação são substituintes doadores 
de elétrons, vamos supor que ao invés de CH3 eu contaria atividade do composto que tinha anel 
não substituído e depois o anel substituído. Cloro aumentou o log p e tem um sigma positivo, 
ele aumentou a atividade por contra do efeito sobre o log P ou por causa do efeito eletrônico? 
Não da pra saber, o que preciso mais? Preciso de um derivado, mas quando formar um derivado 
só que preciso me preoucupar em manter essas propriedades não variadas. O que poderia fazer 
no próximo derivado? Fazer um metil! Log P não estou variando, esta variando outro ponto, 
agora o sigma tenho de +0.25 para -0.25 se a atividade não mudou, que é importante para a 
atividade? 
Tinha um fármaco em algum lugar com a potência de ic 50= 10 micromolar, fiz um análogo que 
no anel coloquei cloro, e meu ic50 foi para 1 micromolar, para melhorar ainda mais, preciso 
saberse o cloro melhorou a atividade por causa do efeito eletrônico nesse anel ou por causa do 
log p da molécula. O cloro tem efeito eletrônico, ele é levemente retirador de elétrons, então o 
sigma dele é 0.25, então tenho dois fatores positivos, mas não sei qual deles é verdade! Preciso 
entender o que é importante e para isso, preciso saber o derivado porque tenho uma equação 
e duas variáveis, preciso de uma segunda equação para saber o que é importante. A primeira 
sugestão é vamos sintetizar o metil, por que? Lipofilicidade não está variando quase nada é fixa, 
mas o efeito eletrônico está variando, vamos supor que o derivado quem tem ch3 o ic 50= 
continua 1 micromolar, o que é importante é o efeito eletrônico ou sobre a lipofilicidade? 
Cloro continua como substituinte, em vez de metil colo um derivado carboxilato, ic 50= 100 
micromolar, quem é o responsável pela diferença de atividade? sigma positivo e o pi negativo, 
o responsável é o efeito lipofílico.