aula 7 - Receptores imunológicos e transdução de sinais [Modo de Compatibilidade]

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Receptores imunológicos 
e transdução de sinais 
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Receptores de Antígenos 
 Paul Erlich – 1897 : Propõe a existência de 
anticorpos na membrana de linfócitos – função 
imune 
 
 Identificação dos receptores de linfócitos: início da 
década de 1980 
 
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Os receptores imunológicos 
 São receptores complexos 
 
 Geralmente formados por proteínas estruturais de 
membrana pertencentes à superfamília da Ig 
 
 Envolvidos no reconhecimento de ligantes 
 
 Associados a outras proteínas de sinalização 
transmembrana 
 
 Contém resíduos de tirosina em suas extremidades 
citoplasmáticas 
 
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Receptores imunológicos 
 Domínios ITAM 
 
 Domínios ITIM 
 
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Sinalização 
A intensidade da sinalização pelo TCR e BCR afetam 
o destino final dos linfócitos durante seu 
desenvolvimento e sua ativação 
 
 Durante a maturação 
 * sinal fraco: sobrevivência 
 * sinal forte: apoptose (em geral) 
 * ausência de sinal: apoptose 
 
 Após Maturação 
 * sinal fraco: não resposta 
 * sinal forte: Ativação 
 
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Estrutura básica e função do TCR 
 LT reconhecem Ag apresentados por MHC-I ou II 
 
 Receptor que faz este reconhecimento: TCR 
 
 TCR estrutura semelhante à das Ig 
 
 Receptores distribuídos clonalmente 
 
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Estrutura básica e função do TCR 
 
 Complexo TCR: TCR + CD3 +  
 TCR: reconhecimento do Ag (genes polimórficos) 
 
 CD3 e : transdução do sinal (genes não-polimórficos) 
 
 Moléculas acessórias: 2º sinal 
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ComplexoTCR e moléculas 
acessórias 
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ComplexoTCR e moléculas 
acessórias 
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Estrutura do TCR 
Cada célula T: 30.000 TCR na superfície 
 
TCR: molécula dimérica  e  ligação S-S 
  e  
 
Cada cadeia: uma região V e outra C 
 
3 CDRs 
 CDR   e  
 Em : 4ª região hipervariável ligação de superantígenos 
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Estrutura do TCR 
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Comparação entre estrutura do 
TCR e Ig 
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Papel dos Correceptores CD4 e 
CD8 na ativação do LT 
 Ligam-se às regiões não-polimórficas do MHC 
 
 Facilitam a sinalização pelo complexo TCR durante 
a ativação das células T 
 
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 entre TCR e Ig 
 TCR: 
 não é produzido na forma secretada 
 
 Não tem função efetora por si só 
 
 Não sofre trocas na região constante (troca de isotipos) 
 
 Só se ativa quando ligado ao complexo peptídeo-MHC 
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 entre TCR e Ig 
 
 reconhecimento do complexo peptídeo-MHC: mediado 
pelas CDRs em  e  
 
 Baixa afinidade de ligação: TCR-peptídeo-MHC 
 
 Necessidade de moléculas acessórias na estabilização 
da adesão 
 
 Ativação requer prolongada ou repetida ligação TCR-
peptídeo-MHC 
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CD3 e  
 Ligação não covalente ao TCR 
 Transdução de sinais para ativação do LT 
 
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CD3 e  
 
 A expressão do complexo TCR requer todos os seus 
componentes 
 Calnexinas: mantêm os membros no RE até que todos 
estejam completamente agregados 
 
CD3 e : ligam o reconhecimento do Ag aos eventos 
bioquímicos  ativação dos LT 
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Eventos iniciais de fosforilação da tirosina 
na ativação do LT 
LAT 
P 
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TCR / 
 Um pequeno subgrupo de células T não apresenta o 
receptor clássico TCR / 
 
 Expressam as cadeias TCR / 
 
 Presentes nos epitélios, principalmente epiderme 
 
 Escassas no sangue periférico (1-5%) 
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TCR / 
 
 Associados a CD3 e  
 
 Maioria não expressa CD4/CD8 
 
 Reconhecem lipídios associados a moléculas 
semelhantes a MHC-I 
 
 Reconhecem Ag protéicos e não-protéicos 
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Moléculas acessórias 
 Incluem: CD3, CD4, CD8, CD2, CD5, CD11, CD28, CD45... 
 
 Suas funções incluem: 
 
• ligação das células T a outras células (ex. APCs) 
 
• transmissão dos sinais de ativação da superfície para o citoplasma 
(transdução de sinais) 
 
• Garantem a migração do LT para os tecidos 
 
Não apresentam regiões variáveis 
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Moléculas acessórias 
CD4 e CD8: co-receptores 
 
 CD4: monômero 
 
 CD8: heterodímero (CD8 e CD8) 
 
 CD4 e CD8: associação com Lck 
 
 Promovem a adesão entre LT e APC 
 
 Participam da transdução de sinais 
 
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Moléculas acessórias 
CD28 
 
 Ligante de B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) 
 
 Expressão de proteínas antiapoptóticas 
 
 Produção de fatores de crescimento 
 
 Produção de citocinas 
 
 Promove proliferação e diferenciação dos LT 
 
 É o principal receptor para liberar o 2º sinal 
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Moléculas acessórias 
 
CTLA-4 
 
 É também ligante de B7 
 
 Inibe ativação dos LT por inibir sinais liberados por CD28 
 
 Finalização das respostas dos LT 
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/ CTLA-4 
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Outras moléculas acessórias 
Moléculas efetoras dos LT 
CD40L 
 Expressa por LTCD4+ ativados 
 Liga-se ao CD40 em LB, macrófagos, céls dendríticas 
 Importante para a ativação: ex.: LBAc 
 
FasL 
 Ligante para receptor de indução de apoptose 
 Expresso por LT ativado 
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Receptor do LB 
 
 BCR: Receptor de LB para Ag 
• Ig + Ig + Ig 
• Ig e Ig: ITAMs 
 
 Ag-BCR: 
• ligação cruzada: ativação do LB  resposta 
• Se proteico: Internalização, processamento  apresentação 
 
 BCR: 2 papéis na ativação de LB: 
• Ag não proteico: sinais ao interior do LB: resposta 
• Ag proteico: Ag são apresentdos aos sítios intracelulares → 
processamento → apresentação (MHCII): sinais via LTh: resposta a Ag proteicos 
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Apresentação 
dos peptídeos 
às células T 
auxiliares; co-
estimulação 
da célula T 
Ativação do Linfócito B induzida 
pelo antígeno 
Ligação do Ag à Ig de 
membrana; Ligação cruzada de 
Ig 
Endocitose e 
processamento do Ag; 
expressão de B7 
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Co-receptor CR2 (2º sinal)