Imunologia - Ativação de linfócitos

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IMUNOLOGIA MÉDICA
Ativaçã� Linfócit� T ⠀⠀⠀⠀⠀⠀ ⠀⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀ ⠀⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀
Etapas chave da ativação de células T
➔ Primeiro sinal: APC deve processar e apresentar peptídeos às células T
➔ Segundo sinal: Células T devem receber um sinal co estimulador (CD28-B7)
➔ Moléculas acessórias de adesão devem auxiliar a estabilizar a ligação de células T e APC
➔ Sinais de superfície celular (transdução de sinal) devem ser transmitidos para o núcleo via
mensageiros secundários
➔ Citocinas, incluindo IL-2, ajudam a dirigir a divisão celular
Primeiro e segundo sinal
➔ 1º sinal:
➜ fornecido pela ligação do complexo peptídeo-MHC ao receptor TCR
➔ 2º sinal:
➜ fornecido pelas moléculas co estimulatórias presentes na superfície celular das APC(s) que
se ligam a receptores específicos nos linfócitos T
➜ A proliferação e a diferenciação de células T necessita desses sinais co-estimulatórios
promovidos pelas APC(s) resultantes da indução antigênica
Moléculas co-estimulatórias:
➔ Aumentam a estabilização / ligação / células unidas por mais tempo
➔ Molécula na superfície de LT (CD28), a qual liga-se as moléculas B7-1 (cd80) B7-2 (CD86) presentes
em ?
Molécula co-estimulatória CD28
➔ Expresso constitutivamente nas células TCD4+ e TCD8+
➔ Liga-se às moléculas co-estimulatórias B7-1 e B7-2 presente nas células APC
➔ Emite sinais que aumentam diversas respostas das células T aos antígenos
➔ Emite sinais de sobrevivência celular pelo aumento de expressão da proteína antiapoptótica BCL-X
➔ Induz a produção de citocinas como a IL-2
➔ Induz a diferenciação das células T naive em células efetoras e de memória
Molécula co-estimulatória B7-1, B7-2
➔ Expressas principalmente em APCs: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B
➔ Camundongos nocaute para o genes de B7-1, B7-2 apresentam deficiências profundas nas respostas
imunológicas adquiridas à antígenos protéicos
➔ Expressão de B7-1 e B7-2
➜ B7-2: expressa constitutivamente em baixos níveis, induzidos após ativação das APCs
➜ B7-1: não é expressa constitutivamente, sendo induzidos após horas ou dias
Sinapse imunológica
Transdução de sinal - Eventos iniciais de membrana
➔ eventos iniciais de fosforilação da tirosina durante a ativação de células T
➔ ativação de fatores de transcrição que regulam a expressão gênica em células T
➜ A importância final destas vias é que elas estimulam a expressão de genes que codificam
proteínas necessárias para a expansão clonal e funções efetoras da célula T
➜ O início da transcrição do gene da citocina requer diversas vias de sinalização que ativam
simultaneamente diferentes proteínas que se ligam ao DNA
Expansão clonal (proliferação) de linfócito T mediada pela interleucina 2
➔ Linfócito T em repouso expressa as cadeia alfabeta do receptor para IL-2 (afinidade moderada) e após
ativação o LT expressa todas as cadeias (alfa beta gama) tornando-se um receptor de alta afinidade
➔ IL-2 induz a proliferação celular
Fases das respostas da célula T
➔ Reconhecimento de antígenos
➜ APC apresenta antígenos para os linfócitos naives por meio do MHC (primeiro sinal)
➜ Segundo sinal, produção e expressão de citocinas, ação autócrina
➔ Ativação de linfócitos
➔ Linfócitos são ativados
➔ Expansão clonal
➔ Diferenciação
➜ Células efetoras e de memória
➔ Ações efetoras
Ativação e proliferação de células T
➔ Th1
➔ Th2: alergias
➔ Th17: artrite reumatóide e outras inflamações crônicas que precisam de ação inflamatória intensa
➔ Treg: regulação de citocinas inibitórias
Função da molécula CD40
➔ A interação da molécula CD40L presente em LT com a molécula CD40 presente na superfície de APC
amplifica a ativação do LT
➔ Como? A ligação de CD40 nas APC faz com que estas células aumentem a expressão de moléculas B7
e secretem citocinas como IL-12 que promoverão a diferenciação das LT
Atenuação do sinal da célula T
Receptores inibitórios das células T
➔ CTLA4
◆ presente na superfície de LT, também possui a capacidade de unir-se às moléculas B7-1 e
B7-2 (APC)
◆ estruturalmente homólogo ao CD28, sendo um receptor para B7.1 e B7.2; porém, em
contraste com CD28, o CTLA4 inibe a ativação dos linfócitos T
◆ A CD8 e a CTLA4 ligam-se às moléculas B7, porém o CTLA4 liga-se com maior afinidade do
que o CD28
◆ Camundongos nocaute para CTLA4 apresentam ativação e proliferação excessivas das
células T e autoimune sistêmica
◆ Em contraste com CD28, CTLA4 inibe a ativação de linfócitos T
➔ inibição das respostas de células T através da CTLA-4 >>>>>>>>>>>>>>> Competição ou geração de
sinais inibitórios
➔ PD-1
◆ Expresso em lt E lb
◆ Pode ser induzido
◆ Inibe células e respostas cronicamente ativadas nos tecidos periféricos, não linfóides
Ativaçã� d� linfócit� B
Tópicos:
➔ Estágios da maturação do linfócito B
➔ Marcadores e modificações evidentes durante a maturação dos linfócitos B
➔ Subtipos de linfócitos B
➔ Splicing e splicing alternativo
Estágios da maturação
➔ A maior parte do processo de maturação do linfócito B ocorre na medula óssea
➔ Somente a maturação final ocorre fora da medula
➔ Quatro estágios específicos: célula tronco⇾ pró-B⇾ pré-B⇾ célula B imatura⇾ célula B madura
(ocorre na periferia)
➔ Obs: em cada etapa é possível identificar a produção de proteínas específicas, sendo estas,
marcadores de diferentes estágios de maturação
Marcadores e modificações
1. Célula tronco ⇾ Pró-B
➔ As células tronco recebem sinais para começar a produzir proteínas: CD19, CD10, RAG e TdT,
se proliferando e gerando as células pró-B
➔ Ocorre uma recombinação VDJ na cadeia pesada
➔ Apesar de ocorrer a recombinação VDJ, ela não é expressa nessa fase
2. Pró-B ⇾ Pré-B
➔ Síntese da cadeia pesada com segmento μ
➔ O segmento VDJ é transcrito junto com o segmento μ da cadeia pesada
➔ A célula pró-B possui receptor de células B (pré BCR)
➔ Nesta fase, as moléculas de Ig alda e Ig beta se associam às pré-BCR para induzir proliferação celular
➔ Também ocorre o evento da exclusão alélica da cadeia pesada - rearranjo de um único alelo parental
3. Pré-B ⇾ Célula B imatura
➔ Produção das cadeias leves
➔ Produção da IgM completa
➔ É nesta fase onde ocorre a recombinação somática das cadeia leves K ou λ
➜ Cadeia K se recombinada, a cadeia λ não recombina
➜ Se a cadeia K não for recombinada, a λ recombina
➜ Se nenhuma recombinar: apoptose celular
4. Célula B imatura ⇾ Célula B madura