Gases Tóxicos - Toxicologia

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Gases Tóxicos
Os gases tóxicos podem ser classificados, segundo seus efeitos, em irritantes, asfixiantes simples e asfixiantes químicos.
	Gases irritantes
Os gases irritantes são substâncias de ação local que agridem o aparelho respiratório e os olhos, e podem levar à inflamação tecidual, com risco de infecção secundária. São percebidos pelos seres humanos homem em concentrações baixas.
Eles podem produzir efeitos irritantes no trato respiratório superior e inferior, mas o risco principal e a localização primária dos sintomas dependem grandemente da sua solubilidade em água e da concentração à qual os indivíduos se expõem. Assim, os gases irritantes são divididos em dois grupos principais, baseado na sua solubilidade em água:
Gases altamente solúveis, como amônia e cloro, que são bem adsorvidos pelo trato respiratório superior e rapidamente produzem efeitos nas membranas mucosas dos olhos, nariz e garganta. 
Gases menos solúveis, como fosgênio e dióxido de nitrogênio, são lentamente adsorvidos pelo trato respiratório superior e podem atingir o trato respiratório inferior, onde sua toxicidade será exercida.
Efeitos clínicos
De uma forma geral, a exposição é via inalatória. Os efeitos tóxicos sumarizados a seguir.
Em caso de inalação, aparecem cefaléia, conjuntivite, rinite, faringite, laringite, secura e insensibilidade nasal, hemorragia, edema de glote, edema laríngeo, pneumonite, bronquite. Pode ocorrer taquipnéia, sibilos, tosse, infiltrado pulmonar e síndrome disfuncional reativa das vias aéreas. 
A exposição cutânea causa eritema e queimadura. 
	Gases asfixiantes
Os asfixiantes são classificados, de acordo com o seu mecanismo de ação tóxica em:
Asfixiantes Simples: são gases inertes, porém, quando em altas concentrações em ambientes confinados, reduzem a disponibilidade do oxigênio. Desta forma, a substância ocupa o espaço do oxigênio na árvore brônquica. Ex.: gases nobres, dióxido de carbono (CO2), metano, butano e propano (GLP - gás liquefeito de petróleo). 
Asfixiantes Químicos: são substâncias que impedem a utilização bioquímica do oxigênio (O2). Atuam no transporte de oxigênio pela hemoglobina (Hb) e impedem o uso tecidual do oxigênio. Ex.: monóxido de carbono e substâncias metahemoglobinizantes, cianeto e gás sulfídrico (H2S). 
Quadro 1 – Classificação dos gases tóxicos e sintomas das intoxicações.
	Gases de ação irritante
	intensa
	moderada
	leve
	
	Derivados sulfúricos
Aldeídos 
Flúor
Amoníaco
Acroleína
	Cloro e derivados 
	Ozônio
Brometo e Cloreto de metila
Vapores nitrosos
	Gases Asfixiantes 
	Monóxido de carbono
Dióxido de carbono
Cianetos e derivados
É importante ressaltar que as equipes de emergência que atuam no resgate de vítimas de intoxicação com gases devem ser treinadas, não só na identificação do tipo de gás e conduta inicial, mas também quanto às medidas de proteção, para entrarem na zona de risco (zona quente) para o resgate. Se não tiverem liberação para entrada na área de risco, se não utilizarem equipamentos de proteção adequados, ou se não estiverem treinados para utilizá-los, podem tornar-se também vítimas da intoxicação, não efetivando o resgate e podendo chegar ao óbito.
	Monóxido de carbono
O monóxido de carbono (CO) é um gás incolor, insípido e não irritante, subproduto da combustão incompleta de combustíveis orgânicos.
É comumente encontrado em grandes concentrações nas emissões de incêndios, de motores a explosão e da indústria siderúrgica. Destaca-se a possibilidade de emissões ricas em monóxido de carbono em queimadores de gás sujos ou defeituosos. Motores de carros são emissores importantes, a ponto de o monóxido de carbono ser considerado um dos principais poluentes do ar atmosférico pela Associação Nacional de Transportes Públicos (ANTP).
Quadro 2 – Fontes mais comuns de monóxido de carbono no ambiente urbano.
	Tipo de combustível
	Fonte de emissão de CO
	Gás
	Fornos
	
	Motores de combustão a gás
	
	Aquecedores residenciais
	
	Caldeiras
	Derivados de petróleo
	Motores à explosão mal regulados
	
Combustíveis sólidos
	
Fogões e fornos à lenha
	
	Incineradores
	
	Fogueiras
	
	Tabaco
	Solventes
	Cloreto de metileno*
*Solvente de tintas que, se ingerido ou inalado, é metabolizado em monóxido de carbono, provocando intoxicação.
Adaptado de Varon JR, MPE: Carbon Monoxide Poisoning. Fonte: SANTOS, 2003
Cerca de 3500 mortes por ano são atribuídas à intoxicação por monóxido de carbono nos Estados Unidos, sendo esta a principal causa de morte por envenenamento naquele país, assim como a principal causa de morte relacionada a inalantes. Estima-se que, nos EUA, em 1996, 10.000 pessoas receberam atenção médica e perderam ao menos um dia de trabalho devido ao envenenamento por monóxido de carbono. A mortalidade relacionada a estas intoxicações situa-se entre 1 a 2%, podendo atingir índices de 31%. 
Toxicocinética
O monóxido de carbono é rapidamente absorvido pela via respiratória e eliminado pela respiração, e sua taxa de eliminação depende de fatores como ventilação, fluxo sanguíneo pulmonar e concentração/pressão de oxigênio no ar inspirado. 
A meia-vida do monóxido de carbono nos indivíduos é de 5 a 6 horas. Quando se administra oxigênio a 100%, esta meia-vida cai para 40 a 90 minutos. Na oxigenioterapia hiperbárica, ela se reduz para menos de 30 minutos. 
Toxicodinâmica e Efeitos Clínicos da Intoxicação por Monóxido de Carbono
A teoria da toxicidade hipóxica tem sido tradicionalmente aceita para explicar os efeitos adversos do monóxido de carbono. Foi sugerida por Haldane, e é o mecanismo mais bem estudado, apesar de ter sido criticada por alguns autores. Outras teorias tentam explicar os possíveis mecanismos fisiopatológicos envolvidos, destacando-se a isquemia e a lesão por reperfusão.
A Teoria Hipóxica
A hipóxia é o mais bem conhecido e o mais aceito mecanismo de lesão pelo envenenamento por monóxido de carbono. Os possíveis mecanismos envolvidos são:
Diminuição da capacidade de transporte de oxigênio pelo sangue arterial; 
Alteração das características da curva de dissociação de oxihemoglobina, com conseqüente diminuição do aporte de oxigênio para os tecidos; 
Diminuição da respiração celular pela combinação do monóxido de carbono com o grupo heme do citocromo a3 (grupo de proteínas, contendo um átomo de cobre no grupo hemo, que fazem parte do sistema transportador de elétrons das mitocôndrias e agem como coenzimas intermediárias da cadeia respiratória celular); 
Ligação com a mioglobina, causando potencial disfunção do músculo miocárdico e esquelético. 
O mecanismo de toxicidade do monóxido de carbono mais bem delineado é a sua capacidade de ligação competitiva nos sítios dos grupos heme da hemoglobina. Este efeito é magnificado pelas propriedades alostéricas da hemoglobina: sua estrutura tetramérica sofre uma mudança na sua conformação quando o monóxido de carbono se une a um dos seus quatro sítios, e o resultado é o aumento da afinidade pelo oxigênio dos sítios restantes. 
Representação da uma molécula de monóxido de carbono ligada a uma molécula de hemoglobina (carboxihemoglobina). O monóxido de carbono e o cianeto ligam-se ao mesmo sítio. 
Fonte: Santos, 2003.
O monóxido de carbono combina-se preferencialmente com a hemoglobina para produzir carboxihemoglobina (COHb), o que resulta na redução da quantidade de oxigênio (SO2 = saturação em oxigênio) presente no sangue arterial. Esta ligação é reversível, porém muito mais estável quando comparada à associação hemoglobina-oxigênio. Tem uma velocidade de dissociação 1500 vezes mais lenta do que a da oxihemoglobina, com uma afinidade 200 a 300 vezes maior pela molécula de heme. Este fato, aliado à mudança de afinidade da hemoglobina parcialmente carboxilada pelo oxigênio, altera a curva de dissociação da hemoglobina para a esquerda e muda sua forma de sigmóide para hipérbole. O resultado final é que surge uma molécula de hemoglobina inadequadapara liberar oxigênio para os tecidos. O sistema nervoso central responde a estas alterações aumentando o esforço respiratório e o volume-minuto (aumento da ventilação), o que leva o pulmão a captar mais monóxido de carbono e, conseqüentemente, elevar os níveis de carboxihemoglobina. Aparece, então, uma alcalose respiratória (pH sangüíneo > 7,4), que acaba por desviar a curva de dissociação da oxihemoglobina ainda mais para a esquerda. O resultado é a hipóxia tissular. 
Isquemia
Além da hipóxia, o monóxido de carbono pode causar lesões devido à alteração da perfusão tissular. Modelos animais e observações em seres humanos indicam que a hipotensão é produto da combinação da depressão miocárdica, das arritmias ventriculares e da vasodilatação periférica, e pode ser muito mais importante na gênese de lesões neurológicas do que a hipóxia. Nos modelos animais de envenenamento por monóxido de carbono foi observada uma hipotensão progressiva, fundamentalmente como resultado da vasodilatação periférica.
Lesão por reperfusão
Muitas das lesões observadas no envenenamento por monóxido de carbono são similares àquelas encontradas nas lesões por reperfusão, e os danos cerebrais são reproduzidos experimentalmente quando a hipóxia por hipoxemia precede um intervalo de isquemia. A geração de radicais livres durante a reperfusão é apontada como um dos principais componentes da lesão cerebral pós-isquêmica. Já foi observado que o monóxido de carbono provoca peroxidação. Thom, Fisher e Manevich formularam uma hipótese que pode explicar os efeitos tardios dos envenenamentos pelo monóxido de carbono, aventando que o monóxido de carbono ativa os polimorfonucleares, que fazem diapedese e causam peroxidação direta dos lipídios cerebrais. Corrobora a isto o fato de que, logo após a exposição ao monóxido de carbono, se observa o seqüestro de leucócitos pela microvasculatura cerebral. 
Considerações sobre outros mecanismos possivelmente envolvidos
O monóxido de carbono une-se à mioglobina do miocárdio e do músculo esquelético da mesma forma que se une à hemoglobina. A mioglobina cardíaca tem afinidade três vezes maior pelo monóxido de carbono do que a esquelética. A dissociação da carboximioglobina é menor que a da carboxihemoglobina, devido a um aumento da afinidade da mioglobina pelo monóxido de carbono, causada por alterações alostéricas. Tem-se observado um “efeito rebote”, com regressão tardia dos sintomas agudos e novo aumento dos níveis circulantes de carboxihemoglobina, alguns dias depois da exposição ao monóxido de carbono. Isto se deve, presumivelmente, à lenta liberação do monóxido de carbono pela mioglobina, e posterior combinação com a hemoglobina.
Ainda que se tenha evidenciado a ligação do monóxido de carbono com o citocromo P450, não foi demonstrada, até o presente momento, nenhuma conseqüência fisiopatológica. 
Observações recentes suscitam a teoria de que o monóxido de carbono provocaria efeitos psiquiátricos diretos por alterar a função dopaminérgica e serotoninérgica no sistema nervoso central. Isto poderia explicar, por exemplo, as alterações de comportamento precoces e o déficit de aprendizado tardio observado em experimentos com ratos.
A hemoglobina fetal se liga ao monóxido de carbono de forma mais ávida que a hemoglobina A. Isto, aliado ao fato de que o transporte transplacentário de monóxido de carbono é relativamente lento, tem como conseqüência a queda muito mais lenta dos níveis de carboxihemoglobina no feto do que na mãe. Portanto, deve-se levar em conta o risco de anomalia ou morte fetal, mesmo nas exposições maternas a níveis moderados ou baixos de monóxido de carbono.
Quadro Clínico
O quadro clínico da intoxicação pode ser classificado em leve, moderado e grave. 
Intoxicações agudas leves por monóxido de carbono cursam com: mal-estar, cefaléia, fadiga, dispnéia leve, náusea, vômitos, fraqueza, distúrbios visuais e irritabilidade. Sinais agudos que podem ser encontrados: taquipnéia, taquicardia, hipotensão.
Intoxicações moderadas podem apresentar, além dos sinais e sintomas anteriores, cefaléia intensa, vertigens, astenia, dificuldade de concentração, 
O ponto cego é um escotoma fisiológico, que ocorre na zona de inserção do nervo ótico; de pequenas dimensões, ele não é conscientemente percebido. " �escotomas� brilhantes, diminuição da tolerância ao exercício físico. Os sinais, além dos anteriores podem ser acrescentados de febre baixa e hipotensão sistólica. Raramente podem ocorrer convulsões ou perdas de consciência, geralmente de curta duração.
Intoxicações graves podem cursar com síncope, convulsões, rigidez muscular generalizada, coma e morte por choque e insuficiência respiratória. Podem também ocasionar hemorragias na retina e edema pulmonar. Estes pacientes apresentam, com maior freqüência, complicações arritmias cardíacas, como extra-sístoles e fibrilação atrial e ventricular.
Os níveis ambientais de monóxido de carbono estão diretamente relacionados à concentração de carboxihemoglobina (COHb) e aos efeitos clínicos.
Quadro 3 – Relação entre concentração de monóxido de carbono, níveis de carboxihemoglobina e efeitos clínicos.
	Concentração em CO
	% COHb
	Efeitos clínicos
	< 20
	0,3 - 0,7
	Valores normais, nenhum efeito aparente
	20
	2 - 3
	Aumento do fluxo sanguíneo p/ os órgãos vitais buscando compensar a redução no transporte de oxigênio
	50
	5 - 9
	Alterações neurológicas, tais como diminuição da percepção visual e temporal
	100
	16 - 20
	Alterações cardíacas e funcionais, cefaléia
	250 - 500
	20 - 40
	Cefaléia, náuseas, vômitos, diminuição na destreza manual
	1000
	50 - 70
	Síncope, convulsões, coma e morte
Intoxicações leves e moderadas crônicas podem cursar com distúrbios psiquiátricos, mudanças de personalidade, apatia, apraxia, desorientação, rigidez muscular, incontinências urinária e fecal, e coma.
Dez por cento dos pacientes recuperados de intoxicações moderadas e graves apresentam alguma seqüela neurológica, entre as quais já foram relatados parkinsonismo, estado vegetativo persistente, agnosia, apraxia, alterações visuais, estados confabulatórios, amnésia e psicose.
Gestantes intoxicadas precisam de um acompanhamento prolongado e a gravidez terá prognóstico reservado, assim como crianças muito pequenas, em razão da maior afinidade da hemoglobina fetal pelo monóxido de carbono. Assim, uma gestante oligossintomática, com rápida recuperação, não caracteriza, necessariamente, um quadro leve ou sem complicações, mas deve ter terapia prolongada com oxigênio. Aborto e morte fetal são freqüentes. 
Duas síndromes tardias são descritas após a exposição aguda ao monóxido de carbono. Uma delas, chamada de “rebote”, ocorre uma a duas semanas após o evento agudo, com aparecimento de sintomas parecidos com os da fase aguda, sem que haja nova exposição ao gás. Podem aparecer cefaléia, náuseas, vômitos, confusão mental e amnésia. Isto ocorre em 12 a 21% dos casos classificados como moderados, e a maioria destes pacientes tem recuperação completa. A outra síndrome relaciona-se com o aparecimento tardio de síndromes neurológicas ou psiquiátricas, como demência, parkinsonismo, movimentos coreiformes, zumbido, incontinência urinária e fecal, alucinações, labilidade emocional, etc. Este tipo de quadro tardio tem instalação súbita e a revisão de relatos mostrou que apenas 50% deste pacientes beneficiam de recuperação completa. Estes dois casos estão relacionados com uma intoxicação aguda grave onde houve perda de consciência, ou com qualquer outro grau de intoxicação, caso haja co-morbidade neurológica ou cardíaca anterior.
Diagnóstico
A história de exposição potencial ao monóxido de carbono é um importante elemento diagnóstico. Todos os pacientes provenientes de uma área de incêndio devem ser avaliados. Deve-se, também, atentar para a possível intoxicação por cianeto nestes pacientes.
Os níveis de carboxihemoglobina na admissão e a intervalos determinados deverão ser sistematicamente medidos. Aconcentração de carboxihemoglobina é um dos parâmetros necessários para a indicação de terapia hiperbárica.
Quadro 4 – Níveis de carboxihemoglobina considerados normais
	Neonatos
	3 - 7%
	Crianças
	0,5 - 4,7%
	Gestantes
	0,4 - 2,6%
	Adultos não-fumantes
	1 - 2%
	Adultos fumantes
	5 - 10%
	Nível de ação da metahemoglobina
	> 10%
Devem ser monitorados, ainda, o eletrocardiograma, eletrólitos, 
Um aumento acima dos níveis séricos normais indica trauma em células com alto teor de CPK. O fracionamento e medição de três isoenzimas distintas de CPK - CK-BB (ou CK1), CK-MB (ou CK2) e CK-MM (ou CK3) - substituíram o uso de níveis de CPK total, permitindo a localização da destruição tecidular. 
	A CK-BB, raramente vista no soro normal, é a mais prevalente no tecido cerebral. 
	A CK-MM predomina no músculo esquelético. 
	A CK-MB se encontra no músculo cardíaco, mas as lesões cardíacas liberam as duas isoenzimas CK-MM e CK-MB no soro.
" �CPK�, 
O valor sérico normal nos adultos está compreendido entre 50 a 115 UI/L.
 	LDH-1 (HHHH)- principalmente no coração; entre 18.1 e 29 % do total
 	LDH-2 (HHHM)- principalmente no sistema reticulo-endoplasmático celular; entre 29.4 e 37.5% do total
 	LDH-3 (HHMM)- principalmente nos pulmões; entre 18.8 e 26 % do total
 	LDH-4 (HMMM)- principalmente nos rins; entre 9.2 e 16.5% do total
 	LDH-5 (MMMM)- principalmente no fígado e músculos esqueléticos; entre 5.3 e 13.4% do total" �LDH� e gasometria arterial. 
Em pacientes com seqüelas neuropsiquiátricas, a tomografia computadorizada de crânio ou a ressonância nuclear magnética podem revelar anormalidades como áreas de necrose do globo pálido, córtex cerebral, hipocampo e substância nigra.
Os diagnósticos diferenciais da intoxicação por monóxido de carbono, na ausência de história de exposição, incluem as doenças virais, as intoxicações alimentares, depressão, ataque isquêmico transitório, coronariopatias e arritmias, dentre outros.
Como resultado de necropsia realizada no post morten imediato por intoxicação por monóxido de carbono, encontra-se um edema cerebral, com petéquias e hemorragias difusas. Se a vítima só evoluir para óbito algumas semanas depois, predominam na necrópsia lesões típicas de anóxia isquêmica. Tais achados patológicos têm-se reproduzido em modelos experimentais com animais. É interessante notar que a severidade das lesões correlaciona-se melhor com o grau de hipotensão do que com a hipóxia.
Tratamento 
O tratamento baseia-se no suporte básico de vida ¬– proteção e manutenção da permeabilidade de vias aéreas, assistência ventilatória e cardiovascular–, e no tratamento de lesões associadas, como, por exemplo, queimaduras ou traumas, comuns em vítimas intoxicadas em incêndios.
O manuseio inicial do paciente intoxicado em nada difere de qualquer paciente grave, ou seja, a avaliação inicial e a reanimação são invariáveis. O indivíduo intoxicado deve ser imediatamente retirado do ambiente contaminado pelo monóxido de carbono, e receber oxigênio para diluir e deslocar o monóxido de carbono de seus locais de ligação. O socorrista deve estar devidamente protegido com equipamento de proteção individual (EPI) adequado. O acesso venoso deve ser obtido em todo paciente traumatizado.
A administração de oxigênio deve ser feita ainda em ambiente pré-hospitalar e tem melhores resultados quanto mais precocemente for instituída. Ela deve prosseguir até que os níveis de carboxihemoglobina caiam a 10%. A administração simples, por máscara, é capaz de diminuir a meia vida da carboxihemoglobina circulante, mas não existe consenso sobre a quantidade e o tempo de oxigenoterapia a ser administrado. 
O fato de a alta concentração de oxigênio diminuir a meia vida da carboxihemoglobina tem tornado o uso de oxigênio hiperbárico indispensável no tratamento da intoxicação moderada e grave pelo monóxido de carbono. Ela se faz em câmara hiperbárica, em pressão de 2,5 a 3 atmosferas. No Brasil, este equipamento não está disponível na maioria dos hospitais. 
Quadro 5 – Critérios para a indicação de terapia de oxigênio hiperbárico após intoxicação por monóxido de carbono
	Critérios geralmente aceitos
Sincope 
Dano neurológico: 
coma, confusão mental, déficit cognitivo 
convulsões 
déficit neurológico focal 
qualquer anormalidade na escala de Glascow (score < 15) 
distúrbio visual 
Sintomas neurológicos persistentes (como: cefaléia, vertigem, ataxia, confusão mental, anormalidade em testes psicométricos) depois de algumas horas de oxigenioterapia 
Sinais ou sintomas de isquemia miocárdica 
Arritmia cardíaca com risco de vida
	Critérios para consideração
Nível de COHb = 25% 
Gravidez, especialmente se sintomática ou COHb 15% 
Qualquer nova arritmia cardíaca 
Anormalidades neuropsiquiátricas 
Acidose metabólica
Fonte: TOMASZEWSKI, C. Carbon Monoxide in GOLDFRANK, LR. (Ed.) GOLDFRANK´S TOXICOLOGIC EMERGENCIES. 5th Ed. Conneccut, 1994. p.1207 (adaptado e traduzido pelo autor).
Embora ainda amplamente indicada, a terapia hiperbárica é amplamente debatida e controversa. Há poucas evidências científicas que suportam os benefícios clínicos desta terapia, não havendo consenso entre toxicologistas e médicos socorristas sobre os benefícios e indicações.
O uso racional do oxigênio hiperbárico (HBO) é baseado nas seguintes informações: 
1. o oxigênio hiperbárico produz uma redução mais rápida dos níveis de carboxihemoglobina; 
2. induz uma vasoconstricção cerebral, o qual reduz a pressão intracranianas e edema cerebral; 
3. provoca uma dissociação mais rápida do monóxido de carbono dos citocromos respiratórios; 
4. pode ter uma ação antagônica sobre a lesão oxidativa que ocorre após a intoxicação.
A Sociedade de Medicina Hiperbárica recomenda o oxigênio hiperbárico para os pacientes com sinais sérios da intoxicação ou a partir de níveis elevados de carboxihemoglobina. Na ausência de acesso à terapia hiperbárica, a intoxicação severa deve ser tratada com oxigênio a 100%, com entubação orotraqueal.
Arritmias ou outros problemas cardíacos devem ser manejados de acordo com protocolo próprio. Todo paciente com história ou suspeita de intoxicação pro monóxido de carbono deve receber monitoração eletrocardiográfica contínua por pelo menos seis horas. Se durante esse período for registrada qualquer arritmia cardíaca, esse período de observação deve se estender por mais 24 horas.
Manejo das vítimas de exposição ao monóxido de carbono
*estes níveis são arbitrários e não refletem necessariamente a severidade da exposição
Fonte: Adaptado de GOLDFRANK, 1994.