Metabolismo integrado (parte1)

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Bioquímica 
Bloco 2 
 
Metabolismo Integrado 
(Parte 1) 
 Nessa primeira parte do metabolismo integrado vamos entender como funciona a relação dos 
estados nutricionais (jejum, jejum prolongado, estado de alimentação e realimentação) com os 
diferentes órgãos do nosso corpo. 
 Objetivo do metabolismo energético 
 Estabelecer o balanço entre produção e utilização de energia 
 Captura da energia proveniente dos alimentos, na forma útil para célula. 
 Utilização dessa energia para atender a demanda metabólica do organismo. 
 
Utilização de combustível variável pelo homem para demanda variável 
 Nós temos períodos de jejum: que consiste no período entre alimentações 
 E também períodos de estado alimentado: é o estado logo após a alimentação, que 
em média, ocorre 3 vezes por dia. 
 
 No estado alimentado, nós temos combustível disponível para ser utilizado. Esse combustível 
será oxidado para formar energia útil na forma de ATP para a célula. Sendo que parte dessa 
energia será utilizada para a demanda metabólica variável e a outra parte será destinada 
para a formação de reserva energética que será fundamental em períodos de jejum (entre as 
refeições). 
 
Importante!!! Nesse contexto de metabolismo integrado, o que é mais importante nós 
sabermos? 
 Quais os órgãos (tecidos) mais envolvidos na integração do metabolismo energético? Os 
adipócitos, o fígado e o músculo esqueléticos. 
 Quando esses processos metabólicos vão estar mais ativos ou menos ativos? (depende do 
estado nutricional) 
 Como esses processos vão ser controlados (regulados) e coordenados nos diferentes 
estados metabólicos? Vão ser regulados a partir da modulação da atividade de enzimas 
reguladoras de vias. Dessa forma, conseguimos controlar a velocidade com que as vias 
vão acontecer nos diferentes estados nutricionais (jejum, jejum prolongado, estado de 
alimentação e realimentação). 
 
 
 
 
 
 
Andressa Fiorenzano 2015.2 
 
 
Principais órgãos envolvidos na integração do metabolismo energético 
 
 
Órgão 
Principal 
combustível 
estocado 
Combustível 
exportado Quando é exportado 
Tecido adiposo 
(adipócitos) 
Estoca 
Triacilgliceróis 
(TAG) no estado 
alimentado 
Ácidos graxos livres 
e o glicerol 
No jejum e em exercícios 
físicos moderados a 
intensos 
Fígado Glicogênio 
Glicose, corpos 
cetônicos e TAG 
(para serem 
estocados no tec 
adiposo). 
A glicose vai ser 
exportada no jejum ou 
em exercício físico. 
Os corpos cetônicos em 
períodos de jejum e os 
TAG serão exportados 
dentro das VLDL para o 
tecido adiposo no estado 
alimentado 
Músculo 
esquelético 
Também estoca 
glicogênio no 
estado alimentado 
E proteína 
mobilizada 
Lactato, alanina e 
glutamina 
Exercício físico intenso e 
jejum prolongado 
 
 O tecido adiposo exporta ácidos graxos livres e o glicol para tecidos periféricos que 
conseguem oxidar esses componentes, deixando glicose disponível para o cérebro e hemácias 
(tecidos que precisam mais de glicose) em condição de jejum. 
 O músculo esquelético mobiliza proteínas em estado de jejum, a partir da proteólise, 
formando grandes quantidades de alanina. Essa alanina quando liberada na corrente 
sanguínea era captada pelo fígado que convertia a alanina em piruvato por transaminação. O 
piruvato formado é levado à glicose pela gliconeogênese. 
 
 O músculo é um órgão facultativo, ele vai escolher metabolizar a glicose anaerobicamente, 
liberando lactato pela fermentação lática. (glicose  piruvato  lactato). Esse lactato cai na 
corrente sanguínea. O fígado pega esse lactato, converte ele a piruvato. O piruvato, pela 
gliconeogênese, é levado à glicose. Com isso, há a Liberação da glicose no sangue, 
principalmente para alimentar o cérebro, mas também para outros tecidos, mantendo a 
homeostase da glicose em períodos de jejum prolongado. 
 
 
 
 
 
 
 
Disposição da Glicose, aminoácidos, gordura pelos vários tecidos no estado 
de alimentado 
 
 O intestino delgado realiza a digestão 
e a absorção dos principais nutrientes 
que vêm da dieta: glicose (após o 
processo de digestão de carboidratos), os 
aminoácidos (que vem da digestão de 
proteínas), ácidos graxos e o glicerol 
(através do metabolismo dos TAG 
provenientes da digestão dos lipídeos). 
 
 No estado alimentado, vamos ter 
absorção desses nutrientes pela veia 
porta. Por essa veia porta nós temos a 
entrada de glicose no fígado. 
 
 O fígado vai ter várias ações: ele 
forma o seu estoque de glicogênio e 
fornece glicose para outros tecidos 
(principalmente para o cérebro, para 
que ele possa desempenhar suas 
funções). 
 
 
 Ainda no fígado, o excesso de glicose que não for ser utilizado para a oxidação e para formar 
glicogênio vai gerar os ácidos graxos que serão incorporados ao triacilglicerol (TAG). Esse TAG 
será incorporado pela VLDL (proteínas de baixa densidade) que vão transportar TAGS até o 
tecido adiposo. Com isso, os TAGs serão estocados nesse tecido. 
 
 Os ácidos graxos e a glicose também vão para o tecido muscular esquelético. Esse músculo 
esquelético utiliza parte dessa glicose para formar seu estoque de glicogênio e o restante da 
glicose será consumida (metabolizada) para gerar energia. Lembrando que ele é um órgão 
facultativo, então em um estado alimentado ele opta por fazer respiração anaeróbica, 
liberando CO2 e H2O. 
 
 As hemácias vão utilizar a glicose que está disponível também. Como as hemácias não têm 
mitocôndrias, independente da condição nutricional (jejum ou estado alimentado), ela vai 
sempre metabolizar a glicose de forma anaeróbica, gerando lactato (fermentação lática). Há a 
liberação do lactato na corrente sanguínea. 
 
 Esse lactato é captado pelo fígado. Em um estado bem alimentado ele é convertido em 
acetil-CoA. Ainda em condição de estado alimentado, o excesso desse acetil-CoA vai produzir 
ácidos graxos que vão ser incorporados aos triacilgliceróis (TAG). Os TAGs serão encaminhados 
pelas VLDL para serem armazenados no tecido adiposo. 
 
 
 
 Em relação aos aminoácidos, parte deles é direcionado para formar novas proteínas. E o que 
não utilizado para ser precursor de novas proteínas vai ter seu grupamento amino retirado e 
encaminhado para a formação de ureia. O esqueleto carbonato vai ser transformado a 
piruvato ou aos intermediários do ciclo de Krebs, para serem oxidados e gerarem energia para a 
célula. 
 
P.S Não temos armazenamento de aminoácidos como temos de lipídeos e carboidrados. 
A reserva de glicogênio é limitada e a reserva de TAG é uma reserva ilimitada. 
 
 No estado alimentado nós temos então a inter-relação entre principais órgãos: intestino 
delgado, fígado, o cérebro, tecido adiposo, tecido muscular e hemácias. 
 
Interrelações metabólicas dos principais tecidos no estado de jejum inicial 
 
 No estado de jejum inicial, o 
organismo não está recebendo os 
nutrientes importantes a partir da 
dieta. Então começa haver a 
mobilização das reservas energéticas 
para garantir a homeostase da 
glicose no sangue. 
 
 Além disso, pode haver ainda 
o fornecimento de combustíveis 
alternativos (como os corpos 
cetônicos) para outros tecidos. 
 
 Então, no estado de jejum 
inicial, vamos ter o glucagon sendo 
liberado no pâncreas. 
 
 O glucagon no estado de 
jejum inicial vai inibir a glicólise e 
ativar a glicogenólise (quebra de 
glicogênio em glicose). 
 
 O fígado começa a liberar a 
glicose para o sangue para manter a homeostasia do sangue, além de fornecer glicose 
preferencialmente para o cérebro e hemácias. O cérebro metaboliza a glicose em CO2 e H2O. 
 
 As hemácias metabolizam essa glicose formando lactato (Ciclo de Cori). Esse lactato vaipara 
o fígado e pode ser utilizado pela gliconeogênese, formando mais glicose disponível. 
 
 
 
 O fígado também disponibiliza glicose para o tecido muscular. Esse tecido utiliza a glicose e 
forma piruvato que vai ser metabolizado a lactato, pela respiração anaeróbia. Com isso, mais 
lactato é fornecido para a gliconeogênese no fígado (Ciclo de Cori) 
 
 O Piruvato formado pode ser transaminado com o glutamato, formando alanina que é 
utilizada na gliconeogênese também (Ciclo da alanina). 
 
 Obs: Há ainda uma discussão sobre se a proteólise muscular acontece no início do jejum ou em 
jejum prolongado. A professora diz que podemos considerar que no jejum inicial ainda não tem 
proteólise muscular. 
 
 Reparem que ainda não está ocorrendo a lipólise no jejum inicial. Segundo a prof, no jejum 
inicial não há uma lipólise expressiva. 
 
 As vias mais expressivas são: a glicogenólise hepática e a gliconeogênese (estabelecendo o ciclo 
de Cori e o Ciclo da Alanina). 
 
Recordando o Ciclo de Cori: Acontece entre o fígado e um outro tecido (hemácias ou 
músculos) 
 
CICLO DE CORI (MÚSCULO  FÍGADO) 
 O músculo num esforço intenso, não vai ter oxigenação suficiente. 
 Então, já que o músculo é um órgão facultativo, ele vai escolher metabolizar a 
glicose anaerobicamente, liberando lactato pela fermentação lática. (glicose 
 piruvato  lactato). 
 Esse lactato cai na corrente sanguínea. 
 O fígado pega esse lactato, converte ele a piruvato, numa reação reversível da 
enzima lactato desidrogenase. 
 O piruvato, pela gliconeogênese, é levado à glicose. 
 Liberação da glicose no sangue, principalmente para alimentar o cérebro, mas 
também para outros tecidos, mantendo a homeostase da glicose. 
 
CICLO DE CORI (MÚSCULO  HEMÁCIAS) 
 
 Como as hemácias não têm mitocôndrias, independente da condição 
nutricional (jejum ou estado alimentado), ela vai sempre metabolizar a glicose 
de forma anaeróbica, gerando lactato (fermentação lática). 
 Liberação do lactato na corrente sanguínea. 
 Na condição de jejum, este lactato vai para o fígado. 
 O fígado vai transformar o lactato a piruvato. 
 O piruvato, pela gliconeogênese, é levado à glicose. 
 Glicose é liberada no sangue, sendo disponibilizada aos tecidos e órgãos. 
 
 
 
Recordando o Ciclo da Alanina: Vai acontecer entre o tecido muscular e o 
fígado em condição de jejum. 
 O tecido muscular vai produzir alanina de duas formas: ou através da 
transaminação dos aminoácidos pela proteólise muscular ou pela 
transaminação do piruvato da via glicolítica muscular. 
(Sempre vai ser o piruvato se transformando em Alanina  ele que tem a 
estrutura semelhante à alanina.) 
 Essa alanina vai para a corrente sanguínea, seguindo para o fígado. 
 No fígado, a alanina será novamente convertida em piruvato (pela reação da 
transaminação inversa). 
 O piruvato entra na gliconeogênese, gerando glicose. 
 
Inter-relações metabólicas dos principais tecidos no estado de jejum 
prolongado 
 
 No estado de jejum prolongado, 
não há mais reserva de glicose na 
forma de glicogênio (glicogenólise não 
vai estar mais ativa  o glicogênio foi 
todo ou quase todo mobilizado). 
 
 No fígado, então a via que vai 
estar predominantemente ativa vai 
ser a gliconeogênse. A glicólise vai 
estar inibida pela ação do hormônio 
glucagon, para que a glicemia do 
sangue esteja em equilíbrio. 
 
 Nessa condição de jejum 
prolongado, nós vamos ter glicose 
sendo formada por principalmente 
alanina, lactato e glicerol (principais 
precursores da glicose na 
gliconeogênese). 
 
 
 
 Além disso, no tecido muscular vai haver a proteólise (quebra de proteínas em AAs). Esses 
aminoácidos vão liberar o seu grupamento amino para a glutamina. A glutamina, por sua 
vez, pode transaminar com outros aminoácidos nos enterócitos (células do intestino) 
formando alanina. 
 
 
 Lembrando que nem todos os aminoácidos podem ser precursores da glicose, apenas os 
glicogênicos. Os cetogênicos não formam glicose porque são precursores de Acetil-CoA. E 
acetil-CoA nunca vai ser precursor de glicose. 
 
 O músculo, além de fornecer a glutamina, pode já fornecer a alanina. Então a alanina 
pode vir tanto dos enterócitos quanto do tecido muscular, para fornecer glicose pela 
gliconeogênese. 
 
 O Lactato pode vir do metabolismo das hemácias e do metabolismo muscular (ciclo de 
Cori). Mas a maior parte do lactato vai ser proveniente das hemácias, porque os músculos são 
órgãos facultativos (Ora libera lactato pela respiração anaeróbica, Ora libera CO2 e H2O 
pela respiração aeróbica). 
 
 Já o glicerol é proveniente da lipólise que ocorre no tecido adiposo. Ele entra na via da 
gliconeogênese como precursor da glicose. 
 
 O tecido adiposo, em jejum prolongado, também fornece ácidos graxos para os tecidos que 
conseguem metaboliza-los e gerar energia a partir desses ácidos graxos. Isso é importante 
para que o cérebro e as hemácias consigam utilizar preferencialmente a glicose. Então o 
fígado e o tecido muscular vão preferir metabolizar ácidos graxos para deixar a glicose 
disponível para tecidos importantíssimos, como o cérebro e as hemácias. 
 
 Os ácidos graxos, ao serem metabolizados (oxidados) pelo fígado, fornecem uma grande 
quantidade de Acetil-CoA que é precursor dos corpos cetônicos nos hepatócitos. 
 
 Esses corpos cetônicos vão começar a ser oferecidos pelo fígado como combustível 
alternativo a glicose para outros tecidos. Os corpos cetônicos vão ser substratos para todos os 
tecidos que possuírem mitocôndrias (com exceção do fígado). 
 
 Para que os corpos cetônicos sejam oxidados e consigam formar Acetil-CoA, os tecidos que 
vão metaboliza-lo precisa ter mitocôndria, pois o Acetil-CoA formado será utilizado no ciclo 
de Krebs que ocorre na matriz mitocondrial. Logo, as hemácias não são capazes de utilizar os 
corpos cetônicos como combustível alternativo, pois são celulas anucleadas que não possuem 
mitôcondrias. 
 
Inter-relações metabólicas dos principais tecidos no estado inicial de 
realimentação 
 Tecido adiposo vai utilizar a glicose que agora está disponível, o tecido muscular vai formar 
glicogênio novamente. 
 As hemácias também vão continuar utilizar glicose e, consequentemente, formando 
lactato. 
 
 
 Qual é a diferença desse estado então para o estado de jejum? Existe um período em que o 
fígado precisa se acostumar e perceber que ele está recebendo de novo nutrientes. Demora 
um certo tempo para que ele se acostume a essa nova condição de estado alimentado. 
 
 Durante esse tempo, ainda se tem lactato sendo captado pelo fígado que é transformado a 
piruvato, formando no final a glicose. Então, no estado de realimentação, a gliconeogênese 
ainda vai estar ativa, até que o fígado entenda que não há necessidade de realizar essa via 
(pois já houve a entrada de nutrientes). 
 
 Com isso, a glicose 6P que está sendo formada pela gliconeogênese a partir do lactato e a 
glicose 6P proveniente do metabolismo dos AAs (que vieram da dieta) começam a ser 
armazenadas na forma de glicogênio, porque o fígado está se acostumando ainda com o 
estado de realimentação. (Obs: A enzima glicose 6-fosfatase está inibida nesse momento, 
então ela não consegue converter glicose 6P em glicose. Logo essa glicose 6P será armazenada 
na forma de glicogênio). 
 
 Então, até que o fígado reconheça o estado de realimentação e passe a ativar a glicólise e 
inibir a gliconeogênese, ainda vai haver a produção de glicose-6-fosfato. 
 
 Os demais tecidos vão estar funcionando como no estado alimentado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ciclo da Glutamina Intracelular no fígado 
3 
O fígado possui também um papel de regulação do pH sanguíneo (além da regulação da 
glicemia no sangue). 
 O sangue chega no fígado pela artéria hepática e pela veia porta. Tem-se então duas 
entradas para o fígado 
 Nós temos dois tipos de hepatócitos: os Periportais e os Perivenosos. 
 
 Os hepatócitos Periportais 
 
 Possuem as glutaminases e enzimas do ciclo da ureia. 
 Então temos a glutamina proveniente do metabolismo dos aminoácidos dos tecidos 
periféricos. Ela entra nos hepatócitos periportais. A glutamina pela ação da glutaminase 
(GINase) libera amônio. O amônio dentro dos hepatócitos vai formar o CPS (carbamoil-
fosfato). Esse CPS se funde com a Ornitina (Orn) formando a citrulina (Cit), e assim 
sucessivamente, estabelecendo o ciclo da ureia dentro desse hepatócito. 
 No final do ciclo, há a liberação da ureia para que os rins possam eliminá-la. 
 
 
 
 
 
Informações complementares ao Metabolismo Integrado... 
 
 
 Os hepatócitos Periportais 
 
 Só que, em alguns casos se tem amônio demais no sangue. Esse amônio que não entrou 
pelos hepatócitos periportais entra pelos hepatócitos Perivenosos. 
 Pela ação da glutaminase, o amônio forma a glutamina. 
 Essa glutamina pode, então, ser liberada. 
 Com isso, o fígado controla o pH do sangue, impendido uma grande concentração de 
amônio no sangue que poderia alterar o pH sanguíneo. 
 
Intestino e rins funcionam juntos na síntese de arginina a partir de 
glutamina 
 
 Qual a importância da Arginina? 
Ela é muito importante para 
manter a velocidade do ciclo da 
Ureia. 
 A Arginina faz parte do ciclo da 
Ureia. Uma forma de o Organismo 
manter a quantidade de Arginina 
suficiente para que o Ciclo da Ureia 
funcione (e não prejudique a 
velocidade do ciclo) é fornecer essa 
arginina pelo fígado e pelos rins. 
 Então, o fígado e os rins vão estar 
sempre fornecendo uma 
quantidade de Arginina para que 
o ciclo da Ureia funcione 
normalmente. 
Agora acompanhe o esquema... 
 A glutamina (do sangue) é incorporada pelo intestino. Ao perder um grupamento 
amino, a glutamina forma o ácido glutâmico (Glu). Esse ác. Glutâmico forma o 
glutamato semi-aldeído. Este se junta ao carbamoil fosfato, fornecendo então a 
citrulina. Essa citrulina vai o sangue. 
 
 A citrulina que estava no sangue entra nos rins e, juntamente com o ácido aspártico, 
forma a arginina. A arginina é liberada pelos rins, é captada então pelo fígado para 
que possa entrar então no Ciclo da Ureia. 
 
 
 
 Parte da Arginina que estava nos rins, pode ainda formar a creatinina. Essa creatinina é 
liberada pelos rins para o tecido muscular para formar Creatina fosfato (uma forma de 
armazenamento de energia nesse tecido, que quando necessária será metabolizada, 
formando creatinina novamente, que é liberada na urina). 
 
 Então, o intestino e os rins são órgãos fundamentais para a manutenção do ciclo da 
Ureia no Fígado. 
 
O fígado fornece Glutationa para outros tecidos... 
 
 A glutationa é formada a partir de 3 aminoácidos: a metionina com a cisteína e a 
glicina. Então essa glutationa é formada a partir de várias reações que envolvem esses 3 
aminoácidos. 
 Essa glutationa pode ser tanto 
liberada no ducto biliar pela bile 
quanto no sangue. 
 No ducto biliar, a bile 
(juntamente com a glutationa) é 
liberada no intestino (duodeno). 
A glutationa que está na bile 
pode ser utilizada, então, pelos 
enterócitos. 
 No sangue, a glutationa é 
distribuída para os outros 
tecidos. 
 
Qual é o papel principal da Glutationa? Ela funciona como coenzima da Glutationa peroxidase 
que atua na detoxificação de radicais livres, impedindo que haja a oxidação das principais 
macromoléculas (lipídeos, proteínas e carboidratos). Ela é importante então para essa 
detoxificação do peróxido de hidrogênio (formado pelas reações de radicais livres), formando 
água. 
 Onde é mais importante esse mecanismo da glutationa? Nas hemácias, principalmente. 
Porque as hemácias precisam proteger as suas membranas celulares da ação de radicais livres 
que poderiam comprometer o transporte de oxigênio no sangue. 
 
 
 
Os rins e o fígado fornece carnitina para outros tecidos... 
 
 A produção de carnitina acontece nos 
rins e no fígado, através da metabolização 
de proteínas (proteólise) que possuem o 
resíduo de TML, formando um 
intermediário que é o γ-Butirobetaína. 
 Esse intermediário é metabolizado a 
carnitina, que é liberada (tanto pelo 
fígado, quanto pelos rins) e é captada por 
outros tecidos. 
 A carnitina é utilizada no transporte de 
Acil para dentro da matriz mitocondrial, 
importante para a β-oxidação de ácidos 
graxos em estado de jejum. 
 Lembrando que o coração é um órgão 
que utiliza muita carnitina, porque em 
uma condição de jejum ele oxida muito 
ácido graxo. Para isso, ele precisa de 
carnitina disponível para poder fazer a β-oxidação de ácidos graxos. 
 Lembrando também que o músculo esquelético não produz a carnitina, mas fornece o 
intermediário (γ-Butirobetaína) tanto pro fígado quanto para os rins, para que esses órgãos 
possam formar a carnitina. Então o músculo esquelético participa indiretamente da produção 
da carnitina. 
 Pergunta esquenta pra prova: Qual é o papel da carnitina e por quais tecidos ela é 
produzida? 
 
Fermentação Bacteriana gera 
combustível (energia) 
 Os colonócitos transformam os produtos 
da fermentação bacteriana em moléculas 
que possam ser oxidadas a CO2 e corpos 
cetônicos. Parte dessas moléculas pode ser 
fornecida para o fígado, para que ele possa 
transformá-las em outros produtos ou 
oxidá-las, gerando energia útil 
(combustível) para as células.