Cap 22 Neoplasias mieloproliferativas leucêmicas

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A denominação "doenças mieloproliferativas crônicas", antes usa-
da para designar estas entidades, foi trocada na Classificação da OMS
(2008) para neoplasias mieloproliferativas, para claramente definir sua
origem clonal. Neste capítulo são discutidas as mieloproliferações leu-
cocitárias, portanto leucemias na integral concepção do termo.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA SCR-ASL 1 POSITIVA (LMC)
A designação leucemia mieloide crônica (LMC) é consagrada pelo
uso no Brasil; o texto da OMS prefere leucemia mielógena crônica, e a
designação leucemia granulocítica crônica também é usada.
É a neoplasia decorrente da proliferação clonal de célula
hematopoética primitiva que sofreu a translocação recíproca t (9;22)
(q34;qll.2), em que regiões da sequência ABL 1 do cromossomo 9
passam a formar um gene de fusão (BCR-ABL 1) com o gene BCR
no cromossomo 22 , denominado cromos somo Ph (Philadelphia). O
produto do gene BCR-ABL 1 é uma tirosinoquinase anormal que inter-
fere de modo leucemogênico na proliferação celular. Em raros casos a
translocação é mais complexa, envolvendo outros genes, mas a tirosi-
noquinase desenvolvida é similar.
A progênie leucêmica conserva capacidade maturativa e tem
predominância proliferativa sobre a mielopoese normal, a qual subs-
titui progressivamente na medula, invade o sangue e expande-se ao
baço e ao fígado. Embora a proliferação dominante seja do setor mie-
loide granulocítico, o gene de fusão é notado também nas demais sé-
ries mieloides e em algumas células linfoides e epiteliais.
348 Renato Failace & cais.
Com o passar de meses ou anos, surgem novas alterações cromos-
sômicas, com subclones de malignidade progressiva, até que a medula
fica tomada de uma proliferação blástica, refratária a tratamento, que
leva rapidamente ao óbito por insuficiência hematopoética.
A LMC é rara na infância; a incidência aumenta a partir da ter-
ceira década, é máxima na 5ª e 6ª e diminui nos idosos. A sobrevida
mediana histórica é inferior a quatro anos. A quimioterapia com bus-
sulfano (Myleran'") ou hidroxicarbamida (Hydrea'"), que causavam
remissão clínica, mas prolongavam a sobrevida de modo marginal, e
o interferon, que causa algumas remissões cito genéticas com mode-
rado aumento da sobrevida, foram substituídos pelo inibidor seletivo
da BCR-ABL tirosinoquinase, mesilato de imatinibe (Glivec'"). O Gli-
vec, tomado continuamente, causa remissões clínicas e citogenéticas
até em casos avançados. A duração do efeito, certamente muito lon-
ga, ainda não está definida; pode ser que se confunda com eventual
"cura" em alguns casos. O transplante de medula óssea (TMO), quan-
do há doador compatível, é indicado e muitas vezes curativo.
O hemo grama inicial (Figura 22.1, E), em etapa ainda assinto-
mática, mostra só neutrofilia com desvio à esquerda e alguns mieló-
citos; às vezes, basofilia. Assemelha-se ao hemograma da gravidez ou
de paciente em tratamento com corticoide. Há necessidade de diag-
nóstico diferencial com uma leucocitose reacional ou com outra sín-
drome mieloproliferativa. A coloração citoquímica dafosfatase alcali-
na dos neutrójilos é um exame útil para esse fim; é caracteristicamente
baixa ou ausente nos neutrófilos da LMC e exagerada nas neutrofilias
reacionais. Diante do hemograma 22.1 há indicação do exame citoge-
nético para o cromos somo Ph, ou testes de biologia molecular para a
fusão BCR-ABL 1, e com isso comprovar o diagnóstico.
Com a evolução, o paciente começa a apresentar sinais de doen-
ça crônica: astenia, anorexia, emagrecimento, suores noturnos; o
diagnóstico é suspeitado ao notar-se esplenomegalia. Nessa altura,
o hemo grama é esclarecedor (Figura 22.1, D). Há anemia, tromboci-
tose, grande leucocitose à custa de toda a série mieloide, e basofilia,
geralmente acentuada. Quando o diagnóstico é feito já nessa etapa,
com o hemograma patognomônico, ainda assim faz-se a comprovação
cito genética e/ou molecular para justificar o tratamento com Glivec
e/ou o TMO, ambos de preço considerável.
Neoplasias mieloproliferativas leucêmicas 349
ERITRÓClTOS 4,52 M//lL ERITRÓClTOS 3,74 M/J1l
HEMOGLOBINA 13,1 g/dL HEMOGLOBINA 10,9 g/dL
HEMATÓCRITO 41,1 % HEMATÓCRITO 35,1 %
Polkromotodtose 1+ Policromatocitose 1+
Pecilocitose 1+
LEUCÓCITOS 24300 /J1l RafOSeritroblastos
fórmula % //lL
Mielócitos 7,0 1701 LEUCÓClTOS 142000 /J1l
Neutrófilos fórmula % /J1l
basto nados 12,0 2916 Blastos 1,0 1420
segmentados 64,0 15552 Promielódtos 2,0 2840
Linfócitos 11,0 2673 Mielócitos 30,0 42600
Monócitos 3,0 729 Metamielócitos 6,0 8520
Eosinófilos 1,0 243 Neutrófilos
Basólilos 2,0 486 bastonados 18,0 25560
segmentados 34,0 48280
PLAQUETAS 373000 //lL Linfócitos 3,0 4260
Monócitos 2,0 2840
Eosinófilos 1,0 1420
Basófilos 3,0 4260
PLAQUETAS 485000 /J1l
FIGURA 22.1
Hemogramas de LMC incipiente (E) e com um ano de evolução clínica (D).
Mesmo com a notável eficácia da manutenção com Glivec, após
alguns anos, em significativa porcentagem de pacientes a doença tor-
na-se refratária e evolui como era a regra antes do advento da dro-
ga. Há uma mudança no aspecto do hemo grama e uma progressiva
deterioração clínica. Surge anemia progressiva, trombocitose, grande
basofilia; a seguir, o hemo grama converte-se aos poucos em um quadro
semelhante ao de leucemia aguda (Figura 22.2, E): persiste a basofilia,
surge anemia, trombocitopenia e um número crescente de blastos. A
transformação blástica, às vezes, é súbita e avassaladora (Figura 22.2
D). Na maioria dos casos, os blastos são mieloides; podem ter mar-
cadores megacariocíticos ou eritroides. Este estágio caracteriza-se por
refratariedade ao tratamento e sobrevida usual de três a seis meses. Há
casos em que o fenótipo dos blastos, curiosamente, é linfoide; nestes
pode haver breve remissão com um protocolo de tratamento para LLA.
O surto blástico tem prognóstico reservado em curto prazo.
LEUCEMIA NEUTROFíLlCA CRÔNICA
350 Renato Failace & cols.
ERITRÓCITOS 3,34 M//lL ERITRÓClTOS 2,32 M//lL
HEMOGLOBINA 10,6 g/dL HEMOGLOBINA 6,9 g/dL
HEMATÓCRITO 31,3 % HEMATÓCRITO 21,1 %
VCM 93,7 fL VCM 90,9 fL
HCM 31,7 pg HCM 29,7 pg
CHCM 34,1 % CHCM 32,7 %
RDW 15,2 (anisocitose) RDW 17,6 (anisocitose)
Pecilocitose 2+ Dnrrlôrltos 1+
Dorriódtos 1+ Poliuomatocitose +
LEUCÓCITOS 9800 //lL LEUCÓClTOS 22000 //lL
fórmula % /J1L fórmula % //lL
Blastos 3,0 294 Blastos 61,0 13420
Mielócitos 6,0 588 Mielócitos 7,0 1540
Neutrófilos Neutrófilos
bastonados 6,0 588 bastonados 2,0 440
segmentados 37,0 3626 segmentados 9,0 1980
Linfócitos 21,0 2058 Linfócitos 9,0 1980
Monócitos 8,0 784 Monócitos 2,0 440
Eosinófilos 5,0 490 Eosinófilos 2,0 440
Basófilos 12,0 1176 Basófilos 8,0 1760
Neutrófilos hipersegmentodos 1+
PLAQUETAS 69000 //lL PLAQUETAS 17000 //lL
FIGURA 22.2
Hemograma de LMC em tratamento, entrando em estado refratário (E), e em
surto blástico súbito (O).
É uma raríssima leucemia com hemograma caracterizado por
leucocitose progressiva com presença escalonada da série neutrófi-
Ia, com amplo predomínio de neutrófilos segmentados e bastonados;
promielócitos e blastos são poucos ou ausentes; há anemia e trombo-
citopenia. A translocação t(9;22) (q34;qll.2) não está presente. As
alterações citogenéticas mais comuns são: +8, +9, +21, del(20q),
del(llq) e del(llp). A esplenomegalia costuma ser moderada, mas,
em casos de longa evolução, pode ser considerável. Ocorre só em pa-
cientes idosos. O Glivec é ineficaz; o tratamento com monoquimiote-
rapia (hidrocarbamida, 6-mercaptopurina, citarabina) contém a proli-
feração, mas pode acompanhar-se de piora da anemia e da necessida-
de transfusional. Faltam estatísticas quanto à sobrevida mediana. Há
casos descritos com sobrevida tão breve como 6 meses, outros (mais
Neoplasias mieloproliferativas leucêmicas 351
raros) com sobrevida longa. O autor só fez o diagnóstico em dois
casos; um dos pacientes, com neutrofilia que ultrapassou 120.000/,uLe grande esplenomegalia, sobreviveu quase 3 anos.
lEUCEMIAS EOSINOFíLlCAS
Uma vez excluídas as causas comuns (verminose, alergia, etc.),
as eosinofilias persistentes acima de 1. 5OO/,uL,são de difícil esclare-
cimento. Quando são excluídas também alterações citogenéticas e de
biologia molecular indicativas de clonalidade, que as caracterizariam
como neoplasias, os casos são designados como "síndromes hipereosi-
nofílicas" (ver Capítulo 17). Alguns casos, entretanto, acompanham-
se da presença de alguns granulócitos imaturos, inclusive blastos,
no sangue periférico e aumento de blastos na medula óssea; é lícito
considerá-Ios como leucemisa eosinofílicas. A classificação da OMS
designa-os como leucemia eosinoft1ica crônica sem outras especificações
(NOS).
A comprovação recente de que, na maioria dos casos, as eosi-
nofilias crônicas são, na verdade, neoplasias originadas de anormali-
dades, evidenciadas por biologia molecular, em genes que codificam
as cadeias a e 0 dos receptores PTK, do receptor do fator de cresci-
mento derivado das plaquetas (PDGFR) ou do receptor 1 do fator de
crescimento fibroblástico (FGFR1), deu origem a um novo subtipo de
neoplasias da hematopoese. São designadas pelas alterações gené-
ticas: PDGFRA (na banda cromossômíca 4q12), PDGFRB (na banda
cromossômica Sq33) e FGFR1.
Essas alterações genético-moleculares não são necessariamen-
te expressas como leucemia eosinofílica pura; às vezes expressam-se
como LMA ou LMMoC com eosinofilia proeminente. Como podem,
raramente, apresentar-se como leucemia/Iinfoma de células B ou T, a
OMS preferiu agrupá-Ias separadamente como neoplasias mieloides e
linfoides com eosinofilia (ver Apêndice 2). Do enfoque do hemograma a
separação é inútil: são leucemias eosinofílicas crônicas, donde discuti-
Ias neste capitulo.
A proliferação depende da codificação de uma tirosinoquinase
aberrante. O diagnóstico só pode ser feito por biologia molecular"
* Os testes ainda não são de uso corrente no Brasil.
352 Renato Failace & cols.
porque a deleção é críptica à citogenética. A causa desencadeante é
desconhecida, salvo em raros casos subsequentes a quimioterapia ci-
totóxica.
O hemograma mostra eosinofilia de 20.000 a mais de 100.000/
p,L; há eosinófilos parcialmente agranulados, com áreas citoplasmáti-
cas claras e vacuolização, alguns com hipersegmentação nuclear. Há
raros mielócitos e promielócitos com granulações eosinófilas óbvias
ou esboçadas. Os achados não são patognomônicos; podem estar pre-
sentes em síndromes hipereosinofílicas (sem alterações moleculares).
Presume-se que a célula de origem seja uma célula-tronco pluripoten-
te, donde a gama de linhagens que podem proliferar além do compo-
nente eosinofílico. No caso particular do gene PDGFRB, o aspecto de
LMMoC com eosinofilia é o usual. A medula óssea mostra hiperplasia
mieloide com óbvio predomínio de eosinófilos; aumento de blastos
correlaciona-se com pior prognóstico.
Há fatigabilidade, prurido, esplenomegalia e sinais e sintomas
de dano tecidual pelos eosinófilos (infiltrados pulmonares, miocar-
dite, serosites). Fibrose endomiocárdica é a mais grave das compli-
cações.
Todas as leucemias eosinofílicas derivadas desses defeitos ge-
nético-moleculares mostram-se sensíveis ao tratamento com mesila-
to de imatinibe; não há ainda estatísticas que permitam estimar-se
um prognóstico a longo prazo. O autor desconhece caso tratado com
TMO.
LEUCEMIA MASTOcíTICA
Mastocitose é uma proliferação neoplásica caracterizada pela
presença multifocal de infiltrados ou conglomerados coesos de mas-
tócitos clonais, que, além dos marcadores usuais, expressam CD2 ou
CD2 e CD25. A mastocitose cutânea é a mais comum e indolente. Na
rara mastocitose sistêmica há pequenos conglomerados (~ 15 mastó-
citos) na medula óssea ou outros órgãos extramedulares. A franca in-
vasão sanguínea (leucemia mastocítica) é ainda mais rara: os mastó-
citas circulantes costumam ser muito atípicos e difíceis de identificar
pela morfologia, com citoplasma hipogranular, núcleo monocitoide,
ou até um aspecto de blastos metacromáticos. Não há tratamento du-
radouramente eficaz; o prognóstico é reservado.