Cap 23 Neoplasias mieloproliferativas não leucêmicas

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São proliferações clonais, efetivas e capazes de maturação, de
células primitivas da mielopoese, originando populações excessivas
que se acumulam em medula hipercelular. Predomínio de prolifera-
ção eritroide causa poliglobulia (policitemia vera, PV); predomínio da
megacariocitopoese causa trombocitose (trombocitemia essencial, TE)
e/ou fibrose da medula ósea e mielopoese extramedular (mielofibrose
primária, MFP). Hiperplasia da granulocitopoese, com leucocitose peri-
férica, é acompanhante usual da PVe da MFP, mas incoÍnum na TE.
Correlação recíproca entre as neoplasias mieloproliferativas (NMP)
citadas, na época "síndromes mieloproliferativas", foi sugerida por W.
Dameshek em 1951, incluindo no grupo a leucemia mieloide crônica
(LMC). A evidenciação do cromossomo Ph em 1960, da fusão BCR-ABL
1 a seguir, individualizou a LMC (discutida no Capítulo 22) e separou-a
das demais. A clonalidade das NMPs foi demonstrada em 1976. A des-
coberta em 2005 da mutação pontual V617F no gene Janus-quinase 2
(JAK2) forneceu uma explicação unificadora para os aspectos comuns
entre elas, sugerindo que PV e TE sejam evoluções distintas de um pro-
cesso similar, daí a perspectiva de aparente transformação recíproca.
Poderiam representar um espectro fenotípico do mesmo genótipo, em-
bora a presença da mutação, quase constante na PY,seja demonstrá-
vel em apenas 50-60% dos casos de TE e de MFP.Tanto na PV como na
TE, com o passar dos anos, pode ocorrer neoangiogênese e aumento
de fibrose reticulínica na medula óssea, configurando-se uma histo-
patologia idêntica a da MFP de novo. O processo mielofibrótico, em
qualquer dos casos, é uma reação policlonal às cito quinas produzidas
pelos megacariócitos e monócitos clonais, pois os fibroblastos e as
células do estroma não derivam do clone.
354 Renata Failace & cais.
JAK2 é a tirosinoquinase correlacionada aos receptores de eri-
tropoetina e trombopoetina e presença necessária para sua expres-
são na superfície celular. A substituição de valina por fenilalanina
(V617F) em JAK2 causa uma "ativação constitucional" dos receptores
e os aspectos hematológicos de NMP. A mutação, inicialmente he-
terozigótica nas células hematopoéticas acometidas, pode tornar-se
progressivamente homozigótica por recombinação mitótica no cro-
moss_omo 9. O aumento de carga alélica por esse mecanismo é usual
na PV e na MFp, mas não na TE; é provável que isso contribua para a
diferença fenotípica.
Na evolução a longo prazo das NMP podem emergir novos elo-
nes neoplásicos independentes de JAK2, gerando uma população mie-
loblástica idêntica a de leucemia aguda, agressiva e refratária a trata-
mento. Na história natural da doença este evento é incomum: <5%
dos casos em 20 anos de evolução. A frequência mais elevada dessa
terminação maligna (=15% em 10 a 20 anos de evolução), antes des-
crita, devia-se ao efeito mutagênico dos agentes alquilantes e do 32p
até recentemente usados no tratamento.
POllCITEMIA VERA (PV)
É uma proliferação clonal que compromete as três séries mieloi-
des, com predomínio da eritroide, cujos precursores in vitro e in vivo
multiplicam-se independentemente do estímulo da eritropoetina. A
mutação JAK2 V617F está presente em >95% dos casos; nos demais
costuma haver mutações próximas, mais raras, com ação similar so-
bre a tirosinoquinase. Acomete geralmente pessoas idosas (pico entre
60 e 65 anos), embora haja casos, inclusive do autor, diagnosticados
na 4ª década da vida; a incidência é de 0,5 a l/100.000/ano, mas a
prevalência é muito maior pela longa sobrevida dos pacientes quando
bem tratados.
O diagnóstico é feito ao notar-se a fascies pletórica e a turgência
venosa ou, muito mais vezes, por hemo grama feito em revisão médica
ou por causas fortuitas; devem ser excluídas todas as causas de poli-
globulia secundária (ver Capítulo 12). A detecção de esplenomegalia
(= 65% dos casos), geralmente moderada, favorece o diagnóstico.
O hemagrama (Figura 23.1, E) mostra considerável elevação da
série vermelha. Com a evolução há uma tendência a microcitose que
se acentua se houver tratamento com sangrias. A eritrocitose acompa-
Neoplosios mieloproliferotivas nõo-Ieucêmicas 355
ERITRÓClTOS 7,65 M/Jil ERITRÓClTOS 4,32 M/Jil
HEMOGlOBINA 19,5 g/dl HEMOGlOBINA 11,1 g/dl
HEMATÓCRITO 62,0 % HEMATÓCRITO 34,1 %
VCM 81,0 fl VCM 78,9 fl (microeitose)
HCM 25,5 pg HCM 25,7 pg
CHCM 31,5 % CHCM 32,6 %
RDW 16,3 (anisoeitose) RDW 17,6 (anisoeitose)
Policromatoeitase 1+ Dacriócitos 3+
Peeiloeitose 1+ Policromatoeitose 2+
Eritrablastos 6/100 leucóeitos
lEUCÓCITOS 14700 /Jil 1320 /J1l
fórmula % /IA
Mielócitos 2,0 294 lEUCÓCITOS 22000 /Jil
Neutrófilos fórmula % /J1l
bastonados 8,0 1176 Blastos 1,0 220
segmentados 70,0 10290 Mielóeitos 7,0 1540
linfóeitos 13,0 1911 Neutrófilos
Manóeitos 3,0 441 bastonados 11,0 2420
Easinófilos 2,0 294 segmentados 69,0 15180
Basófilos 2,0 294 lnfóeitos 6,0 1320
Monóeitos 2,0 440
PLAQUETAS 467000 /Jil Eosinófilos 2,0 440
Basófilos 2,0 440
PLAQUETAS 330000 /J1l
Plaquelas gigantes e dismórficas 2+
FIGURA 23.1
Hemograma de policitemia vera (E)e de mielofibrose primária (D).
nha-se de leucocitose e/ou trombocitose em 2/3 dos casos. A leucoci-
tose é neutrófila, podem ser vistos mielócitos, e aumento de basófilos
é usual. Eritroblastos são raros. A trombocitose, ao diagnóstico, ra-
ramente ultrapassa 600.000/I1-L; ao microscópio são vistas plaquetas
gigantes, mas o VPM não está aumentado. O exame da medula óssea
não é necessário.
Na dúvida quanto ao diagnóstico (poliglobulia apenas moderada,
sem esplenomegalia, trombocitose ou leucocitose) toma-se mandatória
a pesquisa de JAK2 por testes de biologia molecular. A determinação
da volemia globular com SlCr diferencia a poliglobulia real (aumento
da massa eritroide circulante) da pseudopoliglobulia (diminuição da
volemia plasmática); é desnecessária nos casos JAK2 positivos.
A hiperviscosidade sanguínea (principalmente), a hipervolemia
e a trombocitose causam alta incidência de complicações trombóticas.
356 Renato Failace & cols.
Um AVC isquêmico, às vezes, é o evento que leva ao diagnóstico. São
frequentes tromboses venosas em áreas incomuns; tromboses de veias
porta ou hepáticas (síndrome de Budd-Chiari) são tão características
da PV que se constituem em indicação para a pesquisa de JAK2 mes-
mo em pacientes sem poliglobulia no hemograma. Se positiva, indica-
se determinação da volemia globular com 51Cr. Essa rotina evidenciou
um dado antes não reconhecido: há casos de policitemia vera em que
uma poliglobulia real é disfarçada por aumento concomitante da vo-
lemia plasmática, mantendo-se a proporção plasma/glóbulos no eri-
trograma (que analisa apenas uma amostra). Há hipervolemia global,
às vezes considerável, com eritrograma enganador. A suscetibilidade
trombótica, nesses casos de hipervolemia com eritrograma pseudonor-
mal, é idêntica a dos casos com poliglobulia notada no eritrograma.
Úlcera péptica hemorrágica é outra complicação comum da pv.
Há casos de PV que lentamente evoluem para mielofibrose,
com as implicações prognósticas respectivas (ver adiante). Na grande
maioria dos casos, entretanto, o tratamento com sangrias (preferido
em pacientes jovens) e/ou com hidroxicarbamida (Hydrea'"), quando
controlado por hematologista experiente, diminui e mantém as cifras
hematimétricas em nível satisfatório, permitindo sobrevida próxima
à prevista para o grupo etário. A experiência tem demonstado que
a hidroxicarbamida é bem tolerada e não compartilha a ação onco-
gênica dos agentes alquilantes; a macrocitose causada pelo fármaco
gera um hemo grama muito alterado que deve ser interpretado nesse
contexto.
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL (TE)
A trombocitemia essencial tem incidência e prevalência seme-
lhante a da PV,mas é mais frequente no sexo feminino. Predomina em
idosos, embora possa acometer também pacientes até na 3ª década da
vida. A proliferaçãodonal dominante é megacariocítica. A pesquisa
de JAK2 é positiva em 50-60% dos casos; a carga alélica é sempre
baixa (células heterozigóticas).
A contagem de plaquetas eleva-se lentamente, no decurso de vá-
rios meses ou anos. Números entre 400.000 e 600.000/j.LL são usuais
ao ser notada, mas o autor já viu casos com contagem de mais de
2 milhões/ul, ao diagnóstico. As demais séries do hemo grama, na
maioria dos casos, são normais; raramente há neutrofilia, basofilia e
Neoplasias mieloproliferativas não-Ieucêmicas 357
raros mielócitos. O baço não costuma estar aumentado. O exame da
medula óssea, em casos diagnosticados após trombocitose de longa
data, não é indispensável. A biópsia é sempre mais esclarecedora que
o mielograma. A medula é hipercelular, com óbvia riqueza em mega-
cariócitos de alta ploidia.
A evolução é lenta e benigna, mas, quando a contagem de pla-
quetas ultrapassa 1,0 M/J.LL,há significativo risco de complicações
tromboembólicas predominantemente arteriais. Um paciente do au-
tor teve infarto do miocárdio aos 26 anos, ocasião em que foi notada a
contagem de plaquetas == 1,6 M/J.LL;mantém-se bem, com hidroxicar-
bamida, decorridos mais de 16 anos. Sinais de insuficiência circula-
tória periférica são comuns, principalmente cianose, dormência e dor
nos artelhos; melhoram rapidamente com 100 mg diários de AAS.
Alguns pacientes com aparente trombocitemia essencial - todos
JAK2 positivos - na verdade têm policitemia vera, com poliglobulia
disfarçada por aumento simultâneo da volemia plasmática; às vezes o
diagnóstico é suspeitado por desenvolverem síndrome de Budd-Chiari.
Em casos de trombocitemia JAK2 positivos, com hematócrito >48%
(O') ou 44% (9), com esplenomegalia ou com leucocitose, deve ser
feita determinação da volemia globular com SlCr.
Diante de contagens de plaquetas acima de 1 M/J.LL,há indica-
ção de tratamento permanente com hidroxicarbamida ou anagrelide
(Agrylin'"), para manter a contagem abaixo de 500-600.000/J.LL. Ex-
cluindo-se os casos que evoluem para MFp' e os raros casos que desen-
volvem LMA, a sobrevida assemelha-se à usual para o grupo etário.
MIELOFIBROSE PRIMÁRIA (MFP)
Como as demais NMp' ocorre da meia-idade em diante; embora
possa derivar de casos de PVe TE, é mais rara do que qualquer delas.
A proliferação clonal compromete toda a mielopoese, mas é predomi-
nante na série megacariocítica; há hematopoese ineficaz na medula
óssea, e citoquinas megacariocíticas e monocíticae estimulam prolife-
ração fibroblástica e neoangiogênese. Células imaturas circulam e dão
origem a metaplasia mieloide, principalmente no baço e no fígado. A
pesquisa de JAK2 é positiva em 50-60% dos casos.
Quando surge de novo, hepatoesplenomegalia e sinais de doença
consumptiva levam ao pedido de hemo grama e ao diagnóstico; as ma-
nifestações clínicas e laboratoriais iniciais são facilmente confundidas
358 Renato Foilcce & cais.
com as da LMC. O processo é lento, mas progressivo e irreversível;
casos de longa evolução sem tratamento desenvolvem o "maior baço
da patologia". A hepatoesplenomegalia causa hiperesplenismo, pres-
são abdominal, hipertensão porta e ascite. A sobrevida mediana é da
ordem de cinco anos.
O hemograma é característico (Figura 23.1, D): anemia leucoe-
ritroblástica, inicialmente normocítica, depois algo microcítica, com
policromatocitose e reticulocitose moderadas, pecilocitose acentuada
com grande número de dacriócitos (eritrócitos em gota), eritroblasto-
se, leucocitose a expensas de toda a série mieloide, trombocitose com
plaquetas gigantes e bizarras. O diagnóstico diferencial com a LMC
faz-se pela disparidade entre a grande esplenomegalia e a baixa leu-
cocitose, pela presença da dacriocitose, pela positividade dos neutró-
filos à coloração da fosfatase alcalina, pela negatividade da pesquisa
de cromossomo Ph (ou fusão BCR-ABL 1) e pela positividade JAK2. A
medula fibrótica é firme, e à aspiração não se obtém material (dry tap
= punção branca). A biópsia mostra riqueza celular, megacariocitose,
fibrose colágena e neoangiogênese. Tanto biópsia como cito genética e
biologia molecular podem ser dispensadas diante de um(a) paciente
muito idoso(a), com esplenomegalia e hemograma típico.
Não há tratamento eficaz. Usa-se hidroxicarbamida para con-
trolar a esplenomegalia; quando resistente, a esplenectomia pode ser
necessária, mas é cirurgia de alto risco e favorece aumento ulterior da
hepatomegalia. A talidomida tem sido tentada para limitar a angiogê-
se e a evolução; a toxicidade supera o duvidoso efeito benéfico. Nos
raros pacientes abaixo de 60 anos, se houver doador HLA compatível,
o TMO é indicado e pode ser curativo.