NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS (1)

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NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS 
 
 NMP – Cromosso Ph-positivo 
 Leucemia mieloide crônica 
 NMP – Cromossomo Ph-negativo 
 Policitemia vera 
 Trombocitemia essencial 
 Mielofibrose primária 
 São distúrbios clonais da célula-tronco hematopoetica caracterizados por proliferação de uma 
ou mais linhagens mieloides (granulocitária, eritrocitária, megacariocitária e monocítica) da 
medula óssea. 
 Nas neoplasias crônicas, a morfologia é 
conservada. 
 Nos receptores de tirosina quinase, vem uma 
mensageiro celular se liga no receptor e essa 
ligação faz com que ocorra uma fosforilação 
de proteínas da membrana mandando uma 
mensagem pro núcleo para que a célula se 
prolifere. 
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA 
 
 Distúrbio mieloprofilerativo maligno caracterizado pela alta proliferação de granulócitos 
maduros (leucócitos, eritrócitos e plaquetas) na medula óssea e sangue periférico. 
 Presença de cromossomo filadelfia (Ph) -> t(9;22)(q34;p11). 
 Gene de fusão BCR/ABL -> alta atividade tirosinaquinase (aumento da proliferação celular) 
 Apresentação clinica e laboratorial: 
 Clinica: 20-40% assintomáticos, fadiga, perda de peso e esplenomegalia. 
 Laboratorial: hiperplasia mieloide (aumento dos compartimentos mieloides-leucocitos e 
plaquetas, principalmente), anemia N/N, leucocitose (neutrofilia), basofilia e plaquetose. 
 Mais comum de todas as leucemias: 15 a 20% das leucemias 
 Indicência: 1,6 casos/100.000/ano 
 Média de idade ao diagnóstico: 50-60 anos (5-20 anos: 10% dos casos) 
 Leve predominância sexo masculino (1,4:1) 
 Radiação ionizante -> aumento da LMC 
Fisiopatologia 
 Está centrada no cromossomo filadelfia. 
 A presença do gene de fusão BRC/ABL vai fazer com 
que a tirosina quinase aumente que ativa uma 
cascata resultando em transcrição no núcleo de 
proteínas de proliferação celular. 
 Só é alterada a via de proliferação e não a de 
maturação, por isso, as células conseguem 
amadurecer até neutrófilo segmentado, mas a 
quantidade dessas células é muito superior a de um 
indivíduo saudável. 
 Todo paciente com LMC tem o cromossomo filadelfia. 
Diagnóstico 
 É basicamente feito ‘’sem querer’’ em um hemograma. 
 Hiperplasia mieloide 
 Anemia normo/normo 
 Leucocitose neutrofilica: 20.000 – 500.000/uLmm3 
 Presença de células mieloides em varias fases de maturação (maturação preservada) 
 Eosinofilia e basofilia (porque é uma doença mieloproliferativa) 
 Plaquetose (<1.000.000/uL) 
 Inexistência de sinais tóxicos degenerativos 
 Quadro clínico sugestivo: 
 Depende da fase de evolução da doença 
 20-40% assintomáticos 
 Fadiga, Perda de peso, sudorese noturna 
 Esplenomegalia 
 O DIAGNÓSTICO LABORATORIAL PRECISA TER 
UMA CONFIRMAÇÃO MOLECULAR!!! 
 ESSA CONFIRMAÇÃO É FEITA ATRAVÉS DO 
CROMOSSOMO FILADELFIA OU DO SEU 
PRODUTO GÊNICO (GENE BCR/ABL) 
 TEM QUE FAZER CITOGENÉTICA E BIOMOL (QUALITATIVA – PRESENÇA OU AUSÊNCIA DO 
TRANSCRITO BCR/ABL). 
 A nível de acompanhamento clínico, pra saber se o tratamento está funcionando ou não, ai vai 
pra uma PCR quantitativa, determinar o número de transcritos que o paciente apresenta no 
sangue periférico. 
Critérios de evolução clínica 
FASE CRÔNICA: 
 A maioria dos pacientes são diagnosticados aqui!!! 
 Duração de 3-5 anos 
 Fase assintomática (geralmente) 
 Leucocitose (>25.000/mm3) com desvio à esquerda 
 Anemia N/N 
 Basofilia 
 Eosinofilia, eosinofilia e plaquetose 
 Mieloblastos e promielócitos <10% 
 MO hipercelular (blastos: <10%), aumento de megacariócitos e das fibras de reticulina 
 Presença do gene de fusão BCR/ABL 
FASE ACELERADA: 
 Resistente à terapia 
 Blastos SP ou MO inferior à 20% (10-19%); 
 Basofilia >20% 
 Plaquetopenia persistente pois a doença está se ‘’agudizando’’ 
 Esplenomegalia e leucocitose não responsivas ao tratamento; 
 Evidência citogenética de evolução clonal 
FASE BLÁSTICA OU CRISE BLÁSTICA: 
 Blastos e sintomas: febre, sudorese noturna, perda de peso e dores ósseas 
 Proliferação extramedular de blastos 
 Agregados de blastos na biópsia de MO 
 Mesmo sendo mieloide, pode apresentar linfoblastos, pois em algum momento da maturação 
celular o indivíduo é tratado como LMA. 
 Essa fase é uma leucemia aguda, super agressiva! 
Tratamento 
 Agentes citostáticos (controle da 
leucocitose): hidroxiuréia e bussulfan 
 Transplante de MO também foi uma 
alternativa 
 Inibidores de tirosina quinase (mesilato de 
imatinibe, conhecido como GLIVEC) 
 Mecanismo de ação: a ação da tirosina 
quinase só funcionará se uma molécula de 
ATP se ligar na BCR/ABL. O GLIVEC compete 
com a ligação do ATP. É necessário tomar o 
fármaco de forma vitalícia. 
 *Na quimioterapia, por exemplo, na LMA, o 
quimioterápico não diferencia quem prolifera 
de forma errônea ou normal. 
 Se o paciente parar de tomar o mesilato, ele 
volta a ter a doença. Porque o mesilato 
apenas controla, mas não cura. 
 
Critérios de resposta: 
a) Reposta hematológica: leucocitose e plaquetas voltam 
aos níveis normais. Basófilos tornam-se inferiores à 5%. 
Depois de 15 dias repete o hemograma e espera-se que 
os parâmetros hematológicos voltem para a 
normalidade. 
b) Resposta citogenética: só é completa quando houver 
ausência de metáfase do cromossomo philadelphia. 
c) Resposta molecular: é mais sensível. Logo, acaba sendo a 
mais ‘’correta’’. 
*É necessário haver acompanhamento do tratamento, pois pode haver uma resistência ao 
tratamento em algum momento, sendo utilizadas então drogas de segunda e terceira geração: 
nilotinibe e dasatinibe. 
Resistência: 
As células com BCR/ABLR podem sofrer mutações, como o 
imatinibe funciona como ‘’chave-fechadura’’ essa proteína de 
fusão do BCR/ABL pode sofrer mutação e o imatinibe não o 
reconhece, com isso o paciente apresenta uma resistência ao 
tratamento. Avalia isso com as respostas sendo ela: 
hematológica, citogenética ou molecular. 
 
Diagnostico diferencial 
 
*RL: alterações toxicodegenerativas dos 
neutrófilos, granulações toxicas, 
microvacuolos e corpos de Dohle. 
 
 
 
 
NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS PH-NEGATIVO 
 
 
NOTA: Todo paciente com LMC vai ter o rearranjo BCR/ABL , todo paciente com PV vai ter a 
mutação na JAK2, pacientes com TE e MLF podem apresentar 3 tipos de mutações: V617F na 
JAK2, gene da caureticulina e no gene MPL. 
 
 
 
POLICITEMIA VERA: 
 Eritrocitose 
 Doença clonal do sistema hematopoético 
 Aumento de hemácias, leucócitos e plaquetas 
 Proliferação do comportamento eritróide na ausência de EPO (caráter autônomo da 
proliferação) 
 >90% dos pacientes com PV tem mutações adicionais no éxon 12 do gene JAK2. 
 Média de idade do diagnóstico: 60 anos (jovens e crianças: casos raros) 
Manifestações clínicas: 
 
 Geralmente assintomático, mas, pode ocorrer hipertensão, anormalidades vasculares (cefaléia, 
tonturas, prurido ‘’após o banho’’), sangramentos leves – def de von willebrand, 
esplenomegalia, trombose. 
PV e trombos: acontecem pelo aumento da 
massa eritrocitária e plaquetária dentro do 
leito vascular, os leucócitos ficam aderidos e 
quando a plaqueta chega, se ativa fazendo 
com que haja outros eventos que ligam mais 
plaquetas e formam os trombos. 
 
 
 
Achados laboratoriais 
 Hemograma: diagnóstico principal. 
 Aumento da massa eritrocitária 
 Neutrofilia em 60% dos casos (com presença de mielócitos e metamielócitos no SP) 
 Basofilia: 2/3 dos casos 
 Plaquetose: 50% dos casos 
 Função plaquetária alterada (agregação com adrenalina) 
 Testes adicionais: TPAE e TTPa 
 MO: hiperplasia das 3 linhagens 
 Alterações do cariótipo: 20q-, trissomia dos cromossomos 8,9 e 13q 
 
BIOLOGIA MOLECULAR 
Todo mundo tem a proteína JAK2, o que diferencia um paciente normal de um paciente com PV é 
que na do paciente com PV a JAK2 está 
alterada. então na PCR a JAK2 normal 
tem um sítio de restrição pra BSAX1, 
quandoa JAK2 tá normal, a BSAX1 
reconhece esse sítio e digere o 
fragmento de 460pb em 2 fragmentos 
menores. Quando a mutação V217F 
existe, esse sitio de restrição deixa de 
existir, então a enzima de restrição não 
funciona mais, sendo assim, o material 
não é digerido. 
Critérios diagnóstico 
 
MIELOFIBROSE PRIMÁRIA 
 Doença mieloproliferativa (geralmente idiopática) caracterizada por esplenomegalia, presença 
de leucoeritroblastose e dacriócitos no sangue periférico. Medula óssea com grau variado de 
fibrose e hematopoese extramedular. 
 Media de idade ao diagnostico: 60 anos 
 Fase pré-fibrótica (hipercelularidade da MO) -> fibrose medular 
 
Quadro clínico: 
 Assintomárico 
 Trombocitose 
 Fadiga 
 Sintomas constitucionais 
 Esplenomegalia 
 Hepatomegalia 
 Eventos trombóticos 
Diagnostico 
 Acidental: 20% dos casos tem esplenomegalia ao exame físico (plenitude gástrica e saciedade 
precoce) 
Hemograma: 
 SV: anemia , N/N, poiquilocitose (dacriócitos) 
presença de eritroblastos + blastos 
 SB: desvio à esquerda (até blastos) + eritroblastos -> 
quadro leucoeritroblástico. PSEUDO PEUGER-
HUET.!!!! Leucopenia, leucocitose ou numero 
normal de leucócitos. 
 SP: anisocitose plaquetária (megaplaquetas). 
Contagem de plaquetas normal, diminuído ou 
aumentado. 
 MO:punção seca -> biópsia MO 
 Hiperplasia megacariocitica, hiperplasia 
eritroblástica e fibrose reticulinica. 
 
Prognostico 
*Precisa-se demonstrar marcadores de 
clonalidade: JAK2 V617F, CALR e MPL. 
MF e TE: pesquisa JAK2, se foi positivo, fecha 
diagnóstico. Sendo negativo, pesquisa 
mutação da CALR: positivo, fecha diagnóstico. 
Se for negativo, vai pra MPL. 
*Pode acontecer de ser triplo negativo, ai vai 
pra um quarto teste. 
 
 
Fisiopatologia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Critérios diagnósticos 
 
 
 
 
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL: 
 
 Neoplasia mieloproliferativa caracterizado por um distúrbio clonal de células-tronco 
hematopoéticas -> aumento da contagem das plaquetas, hiperplasia megacariocítica e 
tendência hemorrágica ou trombótica. 
 Incidência: 0.6-2.5 casos/100.000|ano 
 Média de idade ao diagnóstico: 50-70 anos 
 Ausência de marcador genético específico -> diagnóstico de exclusão 
Quadro clínico: 
 Assintomático 
 Trombose microvascular ou de grandes vasos 
 Sangramento de mucosas 
 Esplenomegalia e hepatomegalia 
 
FISIOPATOLOGIA 
 Trombocitose 
 Megacariócitos: aumento do número, volume, lobulação nuclear, agrupamentos, poidia 
nuclear-> diferentes na mielofibrose! 
 Embora os níveis de trombopoetina estejam normais, existe uma maior sensibilidade a IL-3, IL-
6 e trombopoetina 
EVOLUÇÃO CLÍNICA 
 Curso clínico indolente 
 Sobrevida global em 10 anos 
 Fatores de mau prognóstico: >60 anos, leucocitose, 
tabagismo, diabetes 
morfologia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Trombose e sangramento 
 
 
Diagnóstico laboratorial 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OUTRAS NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS 
 
LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÔNICA 
 
LEUCEMIA EOSINOFILIA CRÔNICA 
 
 
 
Maria Eduarda H. 
	NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS
	Fisiopatologia
	Diagnóstico
	Critérios de evolução clínica
	FASE CRÔNICA:
	FASE ACELERADA:
	FASE BLÁSTICA OU CRISE BLÁSTICA:
	Tratamento
	Diagnostico diferencial
	POLICITEMIA VERA:
	Manifestações clínicas:
	Achados laboratoriais
	Critérios diagnóstico
	MIELOFIBROSE PRIMÁRIA
	Quadro clínico:
	Diagnostico
	Hemograma:
	 SV: anemia , N/N, poiquilocitose (dacriócitos) presença de eritroblastos + blastos
	Prognostico
	Fisiopatologia
	TROMBOCITEMIA ESSENCIAL:
	Quadro clínico:
	FISIOPATOLOGIA
	EVOLUÇÃO CLÍNICA
	morfologia
	Trombose e sangramento
	Diagnóstico laboratorial
	OUTRAS NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS
	LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÔNICA
	LEUCEMIA EOSINOFILIA CRÔNICA