RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA - NUTRIÇÃO UFCSPA

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ÓRGÃOS LINFÓIDES
Primários: medula óssea e timo
Secundários: baço, linfonodo, sistema imune cutâneo e associado à mucosa. 
ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMARIOS:
MEDULA ÓSSEA: Local onde são geradas todas as células -> cel. Tronco; ocorre principalmente no esterno, vértebras e costelas				
Amadurecimento de linfócitos B.
Plasmócitos = produzidos nos órgãos secundários com a presença de antígenos. Migra para medula óssea para produzir anticorpo. São anticorpos alterados para produzir outros anticorpos. 
TIMO: Rede tridimensional de células epiteliais, macrófagos e células dendríticas. Diminui de tamanho ao passar dos anos.
Ocorre a seleção de linfócitos T com receptores capazes de reconhecer e montar uma resposta contra antígeno. 
Córtex = rico em linfócito T 
Medula = população menos intensidade linfócitos T, contem células T desenvolvidas. 
SISTEMA LINFÁTICO: Sistema de vasos acessórios que carrega fluidos oriundos do sangue, estes devem retornar para o sangue, garantindo o equilíbrio. Quando isso não ocorre há formação de edema e inchaço.
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ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS
(Locais de interação dos linfócitos maduros com os antígenos)
FOLÍCULO LINFÓIDE: agregados de células linfoides circundadas por uma rede de capilares linfáticos. Primários (possuem células vegetativas) ; secundários (não possuem cél vegetativas).
Folículos Primários: contém principalmente linfócitos B desenvolvidos, porém inativos. Centros germinativos são locais de proliferação acentuada das células B, seleção das B que produzem anticorpos de alta afinidade e geração de B’s de memória. 
Linfócitos T: estão localizados principalmente no córtex, entre os folículos. 
LINFONODO: Agregados nodulares de tecido linfoide localizados ao longo dos canais linfáticos por todo o corpo. Conforme a linfa passa pelos linfonodos, as APCs podem examinar os antígenos dos patógenos que possam ter entrado nos tecidos. Captura e transporte de antígenos. Local onde é feita a resposta imune contra os antígenos da linfa. 
Camada externa: córtex (linfócitos, macrófagos e cel. Dendriticas). Os linfócitos B se concentram nos folículos dos linfonodos, localizados na periferia ou cortex. Os folículos contém FDCs (células dendríticas foliculares) que ativam os linfócitos B.
Paracórtex: linfócitos e cel dendríticas
Medula: cel. B secretoras de anticorpos. 
Toda região do corpo que tem abertura para o ambiente possui coleções difusas linfócitos e macrófagos. Recebe antígenos dos tecidos.Ex: placas de payer no intestino.
TECIDO LINFOIDE ASSOCIADO À MUCOSA (MALT):
GALT = sistema linfoide associado ao trato gastrointestinal
BALT = associado ao trato respiratório
Localizados na lâmina própria
Constituídos por macrófagos, dendriticas e linfócitos.
Células M = presentes no epitélio do intestino onde existem as placas de peyer. Capturam os antígenos e os transportam pra dentro. 
BAÇO: É um órgão abdominal que desempenha o mesmo papel que os linfonodos na resposta imunológica às infecções que ganham acesso ao sangue. O sangue que entra no baço circula por uma rede de canais. Os antígenos presentes no sangue são aprisionados e concentrados pelas células dendríticas e macrófagos no baço. Este contém uma grande quantidade de células fagocitárias que ingerem e destroem os patógenos presentes no sangue. Antígenos são levados pela artéria esplênica.
LINHAS DE DEFESA:
(IMUNIDADE INATA:
“Sistema de defesa inespecífico, efetivo (ação rápida). Alertam as células que atuam na imunidade adaptativa. Não tem memoria. Primeira linha de defesa do hospedeiro contra microrganismos. Existem antes da exposição aos microrganismos. Os componentes do sistema imunológico natural incluem as barreiras epiteliais, os leucócitos (neutrófilos, macrófagos e células NK), as proteínas efetoras circulantes (complemento, colectinas, pentraxinas) e as citocinas (e.g., TNF, IL-1, quimiocinas, IL-2, IFNs tipo I e IFN-gama).”
PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos) = não estão presentes em células dos mamíferos e são frequentemente essenciais para a sobrevivência do microrganismo, estão presentes nos antígenos e os receptores das proteínas de reconhecimento (PRR) reconhecem. 
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RNA virus
DNA virus
Parede cellular
Flagelo
Protozoários (DNA)
Fungos (zigmozan) 
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Principais agentes: macrófagos, neutrófilos, proteínas bactericidas, células NK e dendríticas. 

MACRÓFAGOS: Assim como os neutrófilos eles são fagócitos que destroem microrganismos ingeridos por meio da produção de ROS, óxido nítrico e enzimas nos fagolisossomos Quando seus PRR (conj. De receptores de reconhecimento de patogenos) entram em contato com o antígeno, ativa uma série de genes que farão ele liberar citocinas e quimiocinas que deixarão a região infeccionada mais permeável para a chegada do resto do “batalhão”. 
NEUTRÓFILOS E MONÓCITOS: Precursores dos macrófagos teciduais; Migram a partir do sangue para dentro dos locais inflamatório durante as respostas imunes naturais. 
Receptores Toll-like receptors (TLR): limitados a algumas PAMPs. Reconhecem uma larga variedade de ligantes, incluindo ácidos nucleicos microbianos, açúcares, glicolipídeos e proteínas.
( Monócito: macrófago no sangue 
(DAMP: receptores de perigo, ativados por células mortas.
( Macrófagos residentes: ficam em determinados tecidos. 
( Fagocitam determinados agentes; 
( Apresentam antígenos para linfócitos;
( Produção de espécies reativas de O2 (radicais livres) 
( Ajuda os anticorpos 
(Processo de reabsorção 
CÉLULAS NK (natural killer): São linfócitos que se defendem contra microrganismos intracelulares eliminando as células infectadas e fornecendo uma fonte de citocina ativadora de macrófagos, o IFN-gama. São reguladas por uma combinação de receptores de ativação e inibição. Os receptores de inibição reconhecem moléculas MHC classe I, razão pela qual as células NK não eliminam células normais do hospedeiro, mas destroem células nas quais a expressão MHC classe I está reduzida, tais como células infectadas por vírus. Não são específicas por não expressar receptores específicos para antígenos e não se especializar no timo. 
( Destrói tumores 
( Destroem células que estão infectadas por antígenos ativando sua morte. Suicídio Assistido. “Beijo da morte”.
(Age por duas vias: via do receptor da morte e via grânulo-dependente. 
CITOCINAS recrutam e ativam leucócitos (e.g, TNF, IL-1, quimiocinas), acentuam as atividades microbianas dos fagócitos (IFN-gama) e estimulam as respostas das células NK e das células T (IL-2). Em infecções graves, o excesso de produção de citocina sistêmica pode causar a morte do hospedeiro.
Citocinas, incluindo IL-1 e TNF, produzidas nos locais inflamatórios induzem a expressão de moléculas de adesão sobre as células endoteliais da vênulas locais. Essas moléculas de adesão medeiam a fixação dos leucócitos circulantes á parede vascular. Os leucócitos se tornam firmemente fixados, por meio de interações das integrinas dos leucócitos ligando a ligantes da superfamília IG sobre o endotélio. A ligação de integrina é fortalecida pelas quimiocinas, produzidas no local da infecção, que se ligam a receptores nos leucócitos. As quimiocinas também estimulam migração dirigida dos leucócitos através da parede vascular para dentro do local da infecção.
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CÉLULAS DENDRÍTICAS: APCs mais eficientes para iniciar respostas primárias por ativação de células T. Dão sinal para as células T virgens, ativando-as, tornando células T efetoras. Dão “permissão” para que os linfócitos T sofram expansão clonal por meio de sinais coestimuladores. - ( Principal célula apresentadora. 
(IMUNIDADE ADAPTATIVA:
“Sistema de defesa aprimorado, possuem MEMORIA, são ESPECÍFICOS. Segundo contato com o antígeno. (Ataque + rápido e + eficaz.” Linfócitos são as únicas células capazes de reconhecer antígenos específicos e são as principais células da imunidade adquirida.
LINFÓCITOS T: apresentam receptor (toll receptor)TCR que reconhece apenas antígenos ligados ao MHC, presentena molécula apresentadora. Torna-se ativo e secreta citocinas. RECONHECE ESTRUTURAS ESTRANHAS DE MODO GERAL (ANTÍGENOS, TUMORES, ENXERTOS)
TCD4 (auxiliar) = manipula a resposta. Ajudam os macrófagos a eliminar micróbios ingeridos e ajudam as células B a produzir anticorpos. 
TCD8 (citotóxico) = destrói a célula. TCTLs e TCD8+ destroem as células que contêm patógenos intracelulares, assim eliminando os reservatórios de infecção.
LINFÓCITOS B: célula produtora de anticorpos possui receptor BCR. Podem ser de memória ou efetoras. Neutralizam a infecciosidade dos micróbios e promovem a eliminação de micróbios pelos fagócitos e pela ativação do sistema complemento. ANTÍGENOS ESPECÍFICOS (BACTÉRIAS VÍRUS E SUBSTANCIAS)
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(INFLAMAÇÃO
Aguda ou crônica
Marcadores físicos = dor, rubor, tumor, calor e perda de função 
Citocinas = mediadores moleculares produzidos por células. NÃO SÃO CELULAS 
Quimiocinas = atraem células inatas, são quimioatraentes. 
Integrinas = moléculas de adesão 
Extravasamento de leucócitos: migração de leucócitos. 
Substância liberadas por microrganismos fazer com que os vasos dilatem e as células passem por diapedese e iniciem o combate.
Microrganismos produzem toxinas que irão ativar os macrófagos que passarão do vaso sanguíneo para o tecido por meio de diapedese com o auxílio das integrinas (se conectam a célula e faz ela ir à superfície do vaso para passar para o tecido). Macrófago fagocita o antígeno e produz citocinas que irão ativar as outras células. As quimiocinas irão guiar essas células para chegarem no lugar da inflamação. Célula dendritica fagocita o antígeno e vai para o linfonodo via vasos linfáticos. Lá, apresenta a célula para o linfócito T, este se for TCD8 reconhece MHC 1 (destrói a célula), se for TCD4 reconhece MHC2 (auxilia a resposta). 
MHC: Região genética que codifica as moléculas classes I e II, assim como outras proteínas. Os genes do MHC são altamente polimórficos. A função das moléculas classes I e II codificadas pelo MHC é se ligar a peptídeos antigênicos e os apresentar para serem reconhecidos pelos linfócitos T específicos. Moléculas Classe I : peptídeos antigênicos associados são reconhecidos pelos TCTLs e TCD8+
Moléculas Classe II: peptídeos antigênicos associados são reconhecidos pelas células TCD4+ 
	MHC 1: complexa com antígeno endógeno(dentro da célula)
	MHC 2: complexa com antígeno exógeno (extracelular) 
Moléculas do MHC formam originariamente reconhecidas pelo seu papel no desencadeamento de respostas das células T que causavam a rejeição de transplantes.
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ANTICORPOS
Imunidade adaptativa específica humoral. 
Maior força de ligação com os antígenos.
Produzidos por linfócitos B e agem como receptores de antígenos. 

Presente no linfócito B em compartimentos ligados à membrana plasmática (RE e complexo de Golgi) 

Quando sintetizados e secretados se ligam à membrana de outras células: NK, macrófagos... Tornando-os mais eficientes. 

Sua ação ocorre principalmente nos linfonodos, baço e tecido linfoide associado à mucosa. 
 
A maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pelas regiões C das cadeias pesadas, mas essas funções são desencadeadas pela ligação dos antígenos a locais de ligação na região V espacialmente distantes. A ligação do anticorpo ao antígeno pode ser altamente específica, distinguindo pequenas diferenças na estrutura química, mas podem ocorrer reações cruzadas nas quais pelo menos dois antígenos podem se ligados ao mesmo anticorpo.�
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Imunógenos: moléculas que estimulam as respostas imunológicas.
MIMETISMO MOLECULAR: 2 antígenos praticamente iguais, mas possuem uma mínima diferença que não atrapalhará a ligação do antígeno, sendo possível o anticorpo reconhecer 2 moléculas diferentes. *lado ruim: doença autoimune, partes do corpo passam por antígenos por se parecerem c/ bactérias, por exemplo. 
IgD:importante na maturação do linfócito B na medula óssea, um dos 1o anticorpos a serem produzidos ( depois do IgM). 
IgM: primeiro anticorpo a ser produzido após contato com o antígeno. Marcador da fase AGUDA da infecção. 
IgG: produzido depois de ter passado a fase aguda, a inflamação está na fase crônica ou até mesmo curada. Anticorpo das vacinas. Único anticorpo que a mãe passa para o feto, dura 4 meses aprox. 
IgA:anticorpo que predomina nas mucosas, pois há um receptor em forma de canais que os reconhecem e os transferem da mucosa para o lúmen. 
IgE:pode proteger contra parasitas helmintos e alergias. Mastócitos e basófilos tem receptores para ele. Se liga e torna-os mais eficazes. 
FUNÇÕES:
Neutralização de antígenos e toxinas.
Bloqueia a entrada de Virus na célula.
Ativação do sistema complemento (lise de patógenos). 
Anticorpo + Antígeno = imunocomplexo. 
Sistema complemento: função é eliminar este complexo. 
Aumento da Fagocitose: opionização 
ADCC; induz o processo de citotoxidade celular dependente de anticorpo. 
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IMUNIDADE HUMORAL
Imunidade humoral: Mediada pelos LINFÓCITOS B e anticorpos é uma subdivisão da imunidade adquirida. Defesa de microrganismos extracelulares. Pode ainda haver participação de mastócitos/basófilos, com eliminação de grânulos contendo substâncias com atividade microbicida.
Tipos de Imunidade humoral:
Ativa natural: adquirida através de doença clínica ou subclínica
Ativa artificial: adquirida por meio de vacinas
Passiva natural: passagem de IgG por meio da placenta (congênita)
Passiva artificial: passagem de anticorpos prontos (Ex. soro antitetânico)
Neutralização: impedem a mobilidade, multiplicação e capacidade de infecção 
Aglutinação: juntam os agentes infecciosos em grandes aglomerados 
Precipitação: apenas para substâncias solúveis 
Ativação do sistema complemento 
Estimulação da fagocitose
Imunidade Celular: Mediada por LINFÓCITOS T e citocinas. Defesa contra microrganismos intracelulares. A maioria das células T reconhece apenas antígenos proteicos, enquanto os anticorpos são capazes de reconhecer muitos tipos diferentes de moléculas, incluindo carboidratos, proteínas e lipídeos. 
IMUNIZAÇÃO ATIVA Contato direto com uma substância estranha ao organismo, responde produzindo anticorpos e células imunes (linfócitos T). Dura por vários anos, às vezes, por toda uma vida. Adquirir imunidade ativa: contraindo uma doença infecciosa e vacinação.
IMUNIZAÇÃO PASSIVA: Transferência ao indivíduo de anticorpos produzidos por um animal ou outro ser humano. Rápida e eficiente proteção, contudo, É TEMPORÁRIA, (semanas ou meses). 
IMUNIDADE PASSIVA NATURAL: passagem de anticorpos da mãe para o feto através da placenta e também pelo leite. 
IMUNIDADE PASSIVA ARTIFICIAL: Adquirida sob três formas principais: a imunoglobulina humana combinada, a imunoglobulina humana hiperimune e o soro heterólogo. A transfusão de sangue é uma outra forma de se adquirir imunidade passiva, já que todos os tipos de produtos sanguíneos (i.e. sangue total, plasma, concentrado de hemácias, concentrado de plaquetas, etc) contêm anticorpos.
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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL 
Muitas das funções do anticorpo são mediadas pelas regiões constantes (FC) da cadeia pesada dasmoléculas de Ig. 
Todas as funções são desencadeadas pela ligação dos antígenos às regiões variáveis. 
SISTEMA COMPLEMENTO: um dos principais mecanismos efetores da resposta humoral e também inata. “CONJUNTO DE PROTÉINAS séricas e de superfície que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira que altamente regulada, para auxiliar na remoção de patógenos” Os produtos da ativação do complemento promovem a fagocitose e a destruição dos microrganismos e estimulam a inflamação. 
São proteínas plasmáticas normalmente inativas. Produzidas no fígado.
Ativação envolve a proteólise de proteínas para gerarem enzimas com atividade proteolítica. 
Ativação ocorre em presença de m.o ou por anticorpos ligados. 
Os produtos da ativaçãodo complemento se tornam ligados covalentemente às superfícies das células microbianas ou anticorpos ligados. 
A ativação é inibida por proteínas presentes nas células normais do hospedeiro e que não estão presentes no antígeno 
VIAS DO SISTEMA COMPLEMENTO:
Via clássica: inicia através da ligação de anticorpos (adaptativa); 
Via alternativa: inicia a partir da clássica, não é disparada por anticorpos (amplificadora). Inata 
Via MBlectina: ocorre a partir da ligação da lectina na manose do microrganismo, depende de açúcares. Adaptativa/inata. 

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NOMENCLATURA:
Componentes ativos = C 
Componentes clivados = letra minúscula 
Ex: C4 =>C4a e C4b 
O elemento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína C3, para gerar produtos biologicamente ativos para a ligação em microrganismos. ETAPA INICIAL.
VIA ALTERNATIVA: 
C3 tickover: proteólise do C3 que é constante no plasma. C3b e C3a 
C3b livre liga-se à uma proteína plasmática B, depois dessa ligação, o fator B é clivado pelo fator D para gerar a Bb que permanece ligada ao C3b. Forma o complexo C3Bb. 
C3Bb = é a C3-convertase da via, funciona para clivar mais moléculas de C3, amplificando o processo e que libera vários bb na membrana.
Properdina = estabiliza a C3bBb. 
A clivagem de mais C3s permite que outro C3b ligue-se à C3bBb formando C3bBbC3b (C5- convertase da alternativa) 
C5b liga-se à C6, C7, C8, C9 e formam o complexo de ataque à membrana (MAC). 
C9 = têm a capacidade de formar poros. Forma um poro por onde entrará H2O, Cálcio, induzindo a apoptose do microrganismo. 
VIA DA LECTINA 
É ativada na ausência de anticorpos pela ligação de polissacarídeos microbianos a lectinas circulantes, tais como MBL ou lecitinas que reconhecem N-acetilglicosaminas M-fildina. 
Capacita a clivagem de C4.

C4b = liga-se ao C2b formando C4bC2b que também é uma C3- convertase. 
VIA CLÁSSICA:
 
Complexo proteico C1, formado por C1q, C1r e C1s. 
Porção FC dos anticorpos IgG e IgM apresentam domínio de ligação ao C1q. 
C1q = ligação dos anticorpos leva a ativação da C1r e C1s. 
C1s = cliva a proteína C4: C4b e C4a 
C2 é clivada por C1s formando C2a e C2b 
C4b + C2a = C4bC2a(complexo C3 convertase da via clássica) 
C4bC2aC3b = complexo formado com fragmentos de C3b ligados à C4bC2a que clivarão a C5. 
Anticorpo IgM é mais eficiente 
Ligação do complexo enzimático à C3 é mediada pelo C4b. E a proteólise pela C2a.