MF744 Antagonistas Beta Adrenérgicos

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RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS E SEUS ANTAGONISTAS 
*
Resumo da aula
1. Receptores b-adrenérgicos
		a) Classificação e estrutura dos receptores
		b) Distribuição e função dos receptores
		c) Polimorfismo dos receptores
2. Antagonistas
		a) Classificações e estruturas
		b) Modo de ação
		c) Farmacogenética
3. Usos clínicos
*
INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR
Ag
R
Ag.
Ant.
Efeito
Principais etapas:
	1. Interação do agonista (droga) com o receptor
	2. Antagonismo da ação do agonista
	3. Ativação do receptor
	4. Comunicação/resposta intracelular
4
}
1
2
3
*
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES
 ADRENÉRGICOS
Raymond Ahlquist (1914-1983)
*
SINALIZAÇÃO ATRAVÉS DOS
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
*
PRINCIPAIS ATIVIDADES DOS
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
 
		b2			Dilata vasos e brônquios
					Relaxamento de músculo liso
 
  RECEPTOR		AÇÃO
 
	a1			Constrição de músculo liso e vasos
				Glicogenólise
				Mecanismo: IP3 e DAG
 
	a2			Constrição de vasos
				Diminui liberação de catecolaminas
				Mecanismo: diminui AMPc
 
	b1			Efeito inotrópico e cronotrópico
				Lipólise
				Mecanismo: aumenta AMPc
 
	b2			Dilata vasos e brônquios
				Relaxamento de músculo liso
				Glicogenólise
				Mecanismo: aumenta AMPc 
*
MECANISMO DE AÇÃO DOS
RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS
Johnson & Liggett (2011) Clinical Pharmacology
& Therapeutics 89, 366-378.
*
MECANISMO DE AÇÃO DOS
RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS
Dzimiri (1999) Pharmacol. Rev. 51: 465-501.
*
DISTRIBUIÇÃO DE RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS
Tecido		Receptor Efeito
Coração – Nodo SA	b1 > b2 Freqüência cardíaca
	 Nodo AV b1 > b2	 Velocidade de condução
	 Átrios	b1 > b2		 Contratilidade e condutividade
	 Ventrículos b1 > b2		 Contratilidade e condutividade
Artérias		 b2		Vasodilatação
Veias			 b2		Vasodilatação
Músculo esquelético	 b2		Vasodilatação
Fígado			 b2		Glicogenólise, gliconiogênese
Músculo esquelético b2		 Contratilidade e glicogenólise
Adipócitos		 b1, b2, b3 	Lipólise
Brônquios		 b2 		Broncodilatação
Rim			 b1 		 Liberação de renina
Trato gastrintestinal	 b1, b2		Relaxamento
*
1. Alteração na atividade dos receptores
 	- fosforilação dos receptores
	- “cross-talk”
R1
R2
Efeito 2
Efeito 1
REGULAÇÃO DOS
RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS
*
Resposta
A mesma dose várias vezes
Intervalo
DESSENSIBILIZAÇÃO
REGULAÇÃO DOS
RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS
*
2. Alteração no número de receptores
 - geralmente envolve uma redução através da internalização (endocitose)
Dzimiri (1999) Pharmacol. Rev. 51: 465-501.
Frequentemente vista com tratamento de longo prazo
REGULAÇÃO DOS
RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS
*
REGULAÇÃO DOS
RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS
ALTERAÇÃO NO NÚMERO DE RECEPTORES
Upregulation
Downregulation
Redução prolongada do estímulo ou presença de patologia
Aumento prolongado do estímulo ou presença de patologia
Receptores
*
POLIMORFISMOS NOS 
b-ADRENOCEPTORES
Mutações no b1-AR
	
Arg389Gly: Potencia a função com aumento nos níveis de AMPc
Efeito: Maior resposta à estimulação
Freqüência: 	Caucasóide	 	24-34%
			Afro-Americano 	39-46%
			Asiático 		20-30%	
			Latino-Hispânico 	31-33%
*
POLIMORFISMOS NOS
b-ADRENOCEPTORES 
Estudos clínicos sobre polimorfismos no receptor b1-AR
Risco de elevação na FC: 	 		Arg389 = Gly389 : 1 estudo
Risco de elevação na FC e PAD: 		Arg389 > Gly389 : 2 estudos
Risco de elevação na FC, PAD e PAS: 	Arg389 > Gly389 : 1 estudo
						Arg389 = Gly389 : 1 estudo
Risco de elevação na PAD e PAS:		Gly389 > Arg389 : 1 estudo
Risco de hipertensão:				Arg389 > Gly389 : 2 estudos 					 	Arg389 = Gly389 : 1 estudo
Influência sobre FC e PA basais: 		Arg389 = Gly389 : 4 estudos
*
POLIMORFISMOS NOS 
b-ADRENOCEPTORES
	Principais polimorfismos b2-AR
	1. Arg16Gly: Gly16: maior “downregulation” do
 receptor; dessensibilização normal
	2. Gln27Glu: Glu27: resistência a “downregulation” 
 e à dessensibilização
	3. Thr164Ile: Ile164: reatividade reduzida ao agonista; 
 ligação menor
*
POLIMORFISMOS NOS
b-ADRENOCEPTORES 
Freqüência de polimorfismos no b2-AR
Alelo				 Freqüência
		Caucasóides Afro-Americanos Asiáticos Latinos/
		 			 		 Hispânicos
Arg16Gly	 38-46%	 49-51% 54-59% ND
Gln27Glu	 35-46%	 20-27% 7-20% ND
Thr164Ile	 2-4%	 2-4% 	 0-1% 3%
						ND = não determinado
*
POLIMORFISMOS NOS b-ADRENOCEPTORES 
Polimorfismos no b2-AR
Na hipertensão:
Arg16Gly = 21 estudos relataram nenhuma associação entre
	 Arg ou Gly e a hipertensão
	 = 7 estudos relataram uma associação com Gly
	 = 5 estudo relataram uma associação com Arg
 
Gln27Glu = 22 estudos relataram nenhuma associação entre
 Gln ou Glu e a hipertensão
	 = 4 estudos relataram uma associação com Glu
	 = 3 estudos relataram uma associação com Gln
Brodde OE (2008) b-1 and b-2 adrenoceptor polymorphisms: functional importance, impact on cardiovascular diseases and drug responses. Pharmacol. Ther. 117, 1-29.
*
POLIMORFISMOS NOS 
b-ADRENOCEPTORES
Mutações no b3-AR
Trp64Arg:	 	Brancos 8-10%
				Japoneses 20%
				Esquimós 40%
Conseqüências:Obesidade abdominal
				 Ganho de peso; dificuldade em 
 perder peso
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1. Receptores b-adrenérgicos
		a) Classificação e estrutura dos receptores
		b) Distribuição e função dos receptores
		c) Polimorfismo dos receptores
2. Antagonistas
		a) Classificações e estruturas
		b) Modo de ação
		c) Farmacogenética
3. Usos clínicos
Aula de bloqueadores b-adrenérgicos
*
DESENVOLVIMENTO DE b-BLOQUEADORES (“----lol”)
*
DESENVOLVIMENTO DE 
b-BLOQUEADORES
1958 - Dicloroisoproterenol (1o b-bloqueador)
1960-70 - Propranolol
Primeira geração: b não-seletivo (b1 = b2) 
	 Propranolol, nadolol e timolol (antagonistas puros), 
 Pembutolol e pindolol (atividade agonista parcial) 
Segunda geração: b1 seletivo (b1>b2)
		Atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol
		Acebutolol (atividade agonista parcial)
Terceira geração (ação em b receptores + outras atividades):
		b não-seletivo: 
			Carteolol e labetalol (atividade agonista parcial) 		Carvedilol and labetalol (bloqueiam a1 também)
		b1 seletivo: 
			Betaxolol
			Celiprolol (antag. b1 seletivo; agon. b2 seletivo)
*
ESTUTURA DE b-ANTAGONISTAS
Antagonistas
não-seletivos
Primeira geração
Sir James Black
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Antagonistas
b1-seletivos:
Segunda geração
ESTUTURA DE b-ANTAGONISTAS
*
CARVEDILOL – MÚLTIPLAS AÇÕES NO MESMO b-ANTAGONISTA 
Ruffolo et al. (1998) Am. J. Hypertens. 11: 9S-14S.
Terceira geração
*
CARACTERÍSTICAS DE 
b-BLOQUEADORES
				b1	b2	a1	a2 Simp. Memb.
Propranolol		+	+	-	-	-	 +
Nadolol		+	+	-	-	-	 -
Timolol		+	+	-	-	-	 -
Pindolol		+	+	-	-	+ (b)	 +
Metoprolol		+	-	-	-	-	 +
Atenolol		+	-	-	-	-	 -
Esmolol		+	-	-	-	-	 -
Acebutolol		+	-	-	-	+ (b) 	 +
Carvedilol		+	+	+	-	-	 -
Labetalol		+	+	+	-	+ (b)	 +
Celiprolol		+	-	-	-	+ (b)	 -
	
*
DISTRIBUIÇÃO DE RECEPTORES b-ADRENÉRGICOS
Tecido		Receptor Efeito
Coração – Nodo SA	b1 > b2 Freqüência cardíaca
	 Nodo AV b1 > b2	 Velocidade de condução
	 Átrios	b1 > b2		 Contratilidade e condutividade
	 Ventrículos b1 > b2		 Contratilidade e condutividade
Artérias		 b2		Vasodilatação
Veias			 b2		Vasodilatação
Músculo esquelético	 b2		Vasodilatação
Fígado			 b2		Glicogenólise, gliconiogênese
Músculo esquelético b2		 Contratilidade e glicogenólise
Adipócitos		 b1, b2, b3 	Lipólise
Brônquios		 b2 		Broncodilatação
Rim			 b1 		 Liberação de renina
Tratogastrintestinal	 b1, b2		Relaxamento
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AÇÃO CARDIOVASCULAR DOS 
b-BLOQUEADORES
Cão anestesiado
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AÇÃO CARDIOVASCULAR DOS 
b-BLOQUEADORES
Linha preta: placebo ; Linha azul: oxprenolol – antagonista não-seletivo e agonista parcial
Indivíduo com isquemia cardíaca
*
CARACTERÍSTICAS DE 
b-BLOQUEADORES
1. Todos os b-bloqueadores atuam como antagonistas competitivos
*
ANTAGONISMO COMPETITIVO
*
ANTAGONISMO COMPETITIVO
PAR = [A]
	[A] + Kd(1 +[B]/KB)
Equação de Gaddum
*
ANTAGONISMO COMPETITIVO
*
ANTAGONISMO POR b-BLOQUEADORES
*
CARACTERÍSTICAS DE 
b-BLOQUEADORES
2. Alguns b-bloqueadores atuam como agonistas parciais
*
100
50
0
Droga A
Droga B
Droga C
Logarítimo da concentração
ED50
para droga A

ED50
para droga B

Efeito Biológico
Droga A é mais potente que a droga B, mas ambas mostram a mesma eficácia
Droga C mostra menor potência e menor eficácia do que a droga A ou B
CONCEITO DE AGONISTAS PARCIAIS
*
0
Log10 [Agonista ou antagonista], M
Resposta (%)
Pleno
Parcial
Antagonista
Inverso
}
CONCEITO DE AGONISTAS PARCIAIS
*
0
Log10 [Agonista ou antagonista], M
Resposta (%)
Pleno
Parcial
 Acetubolol
 Celiprolol
 Labetalol
 Pindolol
Antagonista puro
ALGUNS b-BLOQUEADORES ATUAM COMO AGONISTAS PARCIAIS
*
CARACTERÍSTICAS DE 
b-BLOQUEADORES
3. b-bloqueadores de terceira geração têm diversas atividades
*
CARACTERÍSTICAS DE 
b-BLOQUEADORES
b-B 3ª geração
Produção de óxido nítrico
Celiprolol, Nebivolol, Carteolol, Bopindolol, Nipradilol
Antagonismo b2
Celiprolol, Carteolol, Bopindolol
Antagonismo a1
Carvedilol, Bucindolol, Bevantolol, Nipradilol, Labetalol
Bloqueio da entrada de Ca2+
Carvedilol, Betaxolol, Bevantolol
Abertura de canais de K+
Tilisolol
Atividade antioxidante
Carvedilol, Nebivolol
*
CARVEDILOL – MÚLTIPLAS AÇÕES NO MESMO b-ANTAGONISTA 
Ruffolo et al. (1998) Am. J. Hypertens. 11: 9S-14S.
*
CARVEDILOL – MÚLTIPLAS AÇÕES NA MESMA MOLÉCULA 
Ruffolo et al. (1998) Am. J. Hypertens. 11: 9S-14S.
*
Carvedilol - Mecanismos
	1. Reduz a demanda do miocárdio para oxigênio
		- diminui FC, contratilidade do miocárdio (b) e 
 resistência vascular periférica total (a)
	2. Inibe a infiltração de neutrófilos após isquemia
		- fonte de radicais livres associados ao infarto
	3. Inibe a expressão de moléculas de adesão (ICAM-1)
	4. Inibição da apoptose e remodelamento cardíaco
		- causada por radicais livres, isquemia e reperfusão 
*
CARVEDILOL REDUZ A FREQÜÊNCIA DE REINDICÊNCIA DE INFARTO E DE MORTE EM PACIENTES INFARTADOS
Poolsup et al. (2000) J. Clin. Pharmac. Ther.25: 197-220.
*
FARMACOGENÉTICA E O SISTEMA b-ADRENÉRGICO
Metabolização e depuração dos antagonistas b-adrenérgicos
1. Biodisponibilidade: 
		- influenciada pelo efeito de primeira passagem. 
			Exemplo - Propranolol 
2. Muitos possuem Vd (volume de distribuição aparente)
 alto devido à lipossolubilidade.
3. A metabolização é geralmente hepática:
		Exceções: Esmolol – degradada por esterases nas 
					 hemácias
			 Nadolol – excretado inalterado na urina 
*
As famílias de P450
Isoforma		Droga
1A2		Acetaminofen
		Cafeína
		Teofilina
2C9		Carvedilol
		Celecoxib
		Hexobarbital
		Losartan
		Meloxicam
2D6*		Antiarrítmicos tipo 1C
		Carvedilol
		Codeína
		Timolol
		
3A4		Acetaminofen
		Antivirais
		S-Bupivacaína
		Cocaína
		Cortisol
		Diazepam
		Diltiazem
		Losartan
		Quinidima
		Testosterona
Principais isoformas em humanos
FARMACOGENÉTICA E O SISTEMA b-ADRENÉRGICO
*
FARMACOGENÉTICA E O SISTEMA b-ADRENÉRGICO
Poolsup et al. (2000) J. Clin. Pharmacol. Ther. 25, 197-220.
Freqüência de metabolizadores lentos pela via CYP2D6
	Região geográfica		Freqüência (%)
	África				0-18,8
	América do Norte		
		Brancos		7-8,3
		Negros			1,9
	Ásia				0-2,4
	Austrália			6,0
	Europa				2,3-10,4
	Nova Zelândia
		Maori			5,0
		Brancos		7,0
	Oriente Médio			1-7,1
	Pácifico			0,0			
Resulta em concentrações plasmáticas 3-10 maiores que normal
*
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
*
RESUMO
1. Os receptores b-adrenérgicos são receptores acoplados a proteinas G e podem ser regulados por:
	a) Dessensibilização
	b) Modulação do número de receptores
	c) Polimorfismos
2. Os b-bloqueadores podem ser classificados em:
	a) primeira geração - b não-seletivo: 	propranolol 
 	b) segunda geração - b1 seletivo: 		atenolol
	c) terceira geração - b não-seletivo:		carvedilol
			 - b1 seletivo:		celiprolol
3. Todos os b-bloqueadores atuam como antagonistas 
 competitivos.
4. Não existem b-bloqueadores específicos; os que existem 
 podem ser seletivos.
*
Aula de bloqueadores b-adrenérgicos
1. Receptores b-adrenérgicos
		a) Classificação e estrutura dos receptores
		b) Distribuição e função dos receptores
		c) Polimorfismo dos receptores
2. Antagonistas
		a) Classificações e estruturas
		b) Modo de ação
		c) Farmacogenética
3. Usos clínicos
*
PRINCIPAIS USOS DE 
ANTAGONISTAS b-ADRENÉRGICOS
1. Hipertensão
2. Isquemia do miocárdio e angina do peito
3. Arritmias
4. Glaucoma
*
USOS DE ANTAGONISTAS
b-ADRENÉRGICOS
Hipertensão
- Uso crônico leva à uma redução da pressão arterial
	Como? 1. Ação sobre coração e vasos : redução no 
 débito cardíaco
		 2. Ação renal: inibição da produção de renina
 através do bloqueio de receptores b1
		 3. Ação no sistema a-adrenérgico e em 				receptores b-adrenérgicos pré-sinápticos
		 4. Agonismo parcial no receptores b-
 adrenérgicos
		 5. Ação no SNC?
- No coração: ação na transmissão AV e no tecido muscular
*
 Renina
 volemia
Estímulo
simpático
Célula 
justaglomerular
Angiotensinogênio
 RVP
 na retenção de água e Na+
1
 Angiotensina I
 Angiotensina II
Liberação de renina pelos rins
USOS DE ANTAGONISTAS
b-ADRENÉRGICOS
*
 Renina
 volemia
Estímulo
simpático
-Bloqueador
Célula 
justaglomerular
Angiotensinogênio
 RVP
 na retenção de água e Na+
X
1
 Angiotensina I
 Angiotensina II

 Redução da liberação de renina pelos rins
USOS DE ANTAGONISTAS
b-ADRENÉRGICOS
*
Isquemia do miocárdio e angina (I)
Tipos: a) Angina clássica ou aterosclerótica : obstrução dos vasos 
	 b) Angina variante ou vasoespástica : espasmo vascular transitório
 devido à presença de ateromas
	 c) Angina instável : aumento local do tônus vascular; presença de 
 trombos em torno de ateromas 
Causas: Desequilíbrio entre a demanda por oxigênio e o suprimento do mesmo
 pelos vasos coronários
 	 a) Aumento da demanda por oxigênio (esforço) sem aumento de
 fornecimento (situação clássica: angina de esforço)
	 b) Diminuição do fluxo sangüíneo, mesmo na ausência de esforço 
 	 (situação variante ou angina de Prinzmetal)
Fatores importantes:
	a) Na demanda por oxigênio: freqüência e contratilidade cardíacas, 
 aumento da pressão arterial e aumento do volume ventricular
	b) No fluxo sangüíneo: pressão de perfusão, resistência vascular 
 (estado do endotélio e tônus vascular), duração da fase diastólica
USOS DE ANTAGONISTAS b-ADRENÉRGICOS
*
Isquemia do miocárdio e angina (II)
Abordagens para tratar angina:
	 a) Reduzir a demanda por oxigênio: reduzir a contratilidade e 
 freqüência do miocárdio, e mudar o perfil de substratos usados 
	 
	 b) Aumentar o suprimento de oxigênio através da vasodilatação
Os b-bloqueadores funcionam:
	 a) Reduzindo a contratilidade e freqüência cardíacas e a pressão 
 arterial, o que por sua vez reduz a demanda para oxigênio
	 
	 b) A reduçãoda freqüência aumenta a duração diastólica 
USOS DE ANTAGONISTAS b-ADRENÉRGICOS
*
 Arritmias 
Antiarrítmicos
Classe I
Classe II
Classe III
Classe IV
 Bloqueadores de canais de Na+ 
 Bloqueadores de canais de Ca+ 
 Bloqueadores de canais de K+ 
 Bloqueadores de receptores b-adrenérgicos 
USOS DE ANTAGONISTAS
b-ADRENÉRGICOS
*
ANTAGONISTAS b-ADRENÉRGICOS
Estimulação b-adrenérgica no coração
 
Envolve:
Aumento do influxo de Ca2+: inativação mais lenta dos canais
Aumento das correntes de repolarização envolvendo K+ e Cl-
Com bloqueio b-adrenérgico há:
Redução da freqüência cardíaca
Redução da entrada de cálcio
Inibição da despolarização na fase 4
*
AMPc
Receptor b-AR
AC
PKA
P
Cronotropismo
Inotropismo 
CCDV
Agonista adrenérgico
Antagonista adrenérgico
Ca2+
Ca2+
INTERAÇÃO ENTRE
RECEPTORES b-AR E Ca2+
AC = adenilato ciclase
CCDV = canais de Ca2+ dependentes de voltagem
P = fosfato e fosforilação
PKA = proteína cinase A
*
ANTAGONISTAS b-ADRENÉRGICOS Mecanismo de ação
Efeito na condução elétrica do coração
 Redução da velocidade de condução nos nódulos SA e AV
	Lentificam o coração com bloqueio AV parcial através da inibição da despolarização da fase 4
*
Arritmias
Modo de ação: 
Reduzem a condutibilidade do tecido sino-atrial e atrioventricular através do bloqueio dos receptores b1 
Usados para tratar:
	- Aumenta de atividade simpática
	- Palpitações (flutter) e taquicardias (fibrilações) atriais
	- Arritmias de re-entrada via o nó AV
Exemplos de b-bloqueadores usados
	- Propranolol		
	- Metoprolol
	- Esmolol
	- Sotalol
USOS DE ANTAGONISTAS
b-ADRENÉRGICOS
*
Glaucoma
Modo de ação: Reduzem a secreção do humor aquoso – mais para uso crônico; para situações agudas, usar pilocarpina.
USOS DE ANTAGONISTAS
b-ADRENÉRGICOS
Exemplos: 
Betaxolol
Carteolol
Levobunolol
Metipranolol
*
PRECAUÇÕES COM ANTAGONISTAS
b-ADRENÉRGICOS
1. Evitar o abandono abrupto do uso de b-bloqueadores 
	- pode resultar em “síndrome de abstinência” : taquicardia,
	 nervosismo, angina do peito, aumento da pressão arterial
		
2. Cuidado com o uso em indivíduos com: 
	- asma (usar um bloqueador b1 seletivo: metoprolol)
	 bradicardia severa (usar bloqueadores com atividade
		agonista parcial: acebutolol, pindolol, penbutolol)
	- bloqueio AV
	- disfunção do ventrículo esquerdo
	- disfunção hepático (usar bloqueadores com pouca 
		metabolização hepática: atenolol, nadolol, carteolol)	
	- feocromocitoma (usar bloqueadores de 3ª geração – 
		labetalol e carvedilol)
	- diabetes (usar bloqueadores b1 seletivos)		
3. Usos específicos (hipertensão de emergência: hipertensão + taquicardia)
	- esmolol : ação de curta duração; administração i.v. e controlável
*
USOS DE ANTAGONISTAS
b-ADRENÉRGICOS
Efeitos colaterais
Fadiga 
Pouca resistência ao exercício
Broncoconstrição 
Interferência com glicogenólise
		
*
ANTAGONISTAS b-ADRENÉRGICOS
Leitura recomendada
Katzung, Cap. 10
Goodman e Gilman, Cap. 10
Rang et al., Cap. 11, 17
		
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