Fármacos simpaticomiméticos, agonistas e antagonistas adrenérgicos - Farmacologia

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FÁRMACOS 
SIMPATICOMIMÉTICOS 
Neurotransmissão colinérgica 
 O primeiro passo na 
neurotransmissão colinérgica é a 
síntese do neurotransmissor 
noradrenalina. Para que se tenha a 
síntese da noradrenalina, é preciso, 
inicialmente, da captação da tirosina 
no terminal pré-sináptico, que ocorre 
através de um transportador que 
transporta a tirosina junto com sódio 
(Na+). Em seguida, a tirosina é 
convertida em DOPA pela ação da 
enzima tirosina hidroxilase. A DOPA, 
por sua vez, é convertida em 
dopamina pela ação da dopa 
descarboxilase e a dopamina é 
transportada para dentro da vesícula, 
onde é convertida em noradrenalina 
pela ação da dopamina β-hidroxilase. 
Para que se tenha a exocitose da 
noradrenalina, é necessário a 
chegada de um potencial de ação 
com despolarização da membrana, 
abertura dos canais de cálcio e o aumento da concentração intracelular de cálcio 
desencadeia a exocitose da noradrenalina. Uma vez a noradrenalina na fenda sináptica, 
ela vai atuar nos receptores adrenérgicos pós-sinápticos do tipo alfa e beta, assim como 
também em receptores adrenérgicos pré-sinápticos. 
 A principal forma de término da ação da noradrenalina é a recaptação dela por um 
transportador específico no terminal pré-sináptico. Uma vez no citoplasma, a 
noradrenalina pode ser transportada para a vesícula ou metabolizada. 
 Além da recaptação e da metabolização, a noradrenalina também pode se difundir 
da fenda sináptica para a circulação. 
 A neurotransmissão adrenérgica pode ter alguns pontos inibidos por determinadas 
substâncias, por exemplo, a tirosina hidroxilase pode ser inibida pela metirosina; o 
transporte da dopamina para dentro da vesícula pode ser inibido pela reserpina, que já 
foi utilizada como anti-hipertensivo; e a recaptação da noradrenalina pode ser inibida 
por antidepressivos e também, por exemplo, pela cocaína. 
Metabolização da noradrenalina 
 O metabolismo da noradrenalina é realizado pelas enzimas monoamino-oxidase 
(MAO) e catecol-O-amino transferase (COMT), principalmente. 
Monoamino-oxidase (MAO) 
 É uma enzima mitocondrial que está presente no sistema nervoso, mas também no 
fígado e trato gastrointestinal, por exemplo. 
 MAO A: metaboliza serotonina, noradrenalina e dopamina. 
 MAO B: ação preferencial para dopamina. 
Catecol-O-amino transferase (COMT) 
 É uma enzima citosólica presente no neurônio pós-sináptico, mas também em órgãos 
como fígado e rins. 
Receptores e sinalização 
 Uma vez que a noradrenalina foi liberada na fenda sináptica, ela vai ativar receptores 
pós-sinápticos e também receptores pré-sinápticos, que são receptores adrenérgicos. Os 
receptores adrenérgicos se dividem em receptores alfa (α) e beta (β). 
Receptores alfa (α) 
♥ α1 (subtipos: A, B e D): são acoplados à proteína Gq, ou seja, a ativação desses 
receptores α1 leva a um aumento do cálcio intracelular e a um efeito excitatório. 
Local Efeito 
Músculo liso vascular Vasoconstrição 
Músculo radial da íris Contração e midríase 
Músculo liso da próstata Contração 
Esfíncter do trato gastrointestinal e bexiga Contração 
Coração Inotropismo positivo 
 
♥ α2 (subtipos A, B e C): são acoplados à proteína Gi, portanto levam à inibição da 
adenilato ciclase e a redução dos níveis intracelulares de AMPc. 
Local Efeito 
Pré-sináptico 
Diminuição da liberação de 
noradrenalina 
Plaquetas Agregação 
Células beta pancreáticas Diminuição da secreção de insulina 
Músculo liso vascular Contração 
Receptores beta (β) 
♥ β1, β2 e β3: são acoplados à proteína Gs, que então ativam adenilato ciclase, 
aumentando os níveis de AMPc e, portanto, ativação da proteína quinase A (pKa). 
Β1: 
Local Efeito 
Músculo cardíaco 
Inotropismo positivo; cronotropismo 
positivo; aumento da velocidade de 
condução atrioventricular 
Célula justaglomerulares renais Aumenta a liberação de renina 
Β2: 
Local Efeito 
Músculo cardíaco (principalmente átrio) 
Inotropismo positivo; cronotropismo 
positivo; aumento da velocidade de 
condução atrioventricular 
Músculo liso vascular, respiratório, 
gastrointestinal, detrusor da bexiga e 
uterino 
Relaxamento 
Músculo esquelético 
Glicogenólise; aumento da captação de 
potássio (K+); dilatação arteriolar; tremor 
Fígado Glicogenólise; gliconeogênese 
Células alfa pancreáticas Aumento da secreção de glucagon 
Β3: 
Local Efeito 
Tecido adiposo Lipólise 
AGONISTAS 
ADRENÉRGICOS 
 Os agonistas adrenérgicos são fármacos que podem ter uma atuação direta, indireta 
ou mista. 
♥ Ação direta: ativam diretamente o receptor; podem ser seletivos ou não seletivos. 
♥ Ação indireta: aumentam a concentração de noradrenalina através da inibição da 
recaptação da noradrenalina, aumento da liberação e inibição da metabolização. 
 Os agonistas adrenérgicos podem ser divididos em: 
♥ Substâncias catecolaminas: não 
podem ser administradas por via oral 
(sofrem intenso efeito de primeira 
passagem); duração de ação curta; 
não atravessam a barreira 
hematoencefálica. 
 
Receptor Afinidade das catecolaminas 
α1 Adrenalina ≥ Noradrenalina > Isoproterenol 
α2 Adrenalina ≥ Noradrenalina > Isoproterenol 
β1 Isoproterenol > Adrenalina = Noradrenalina 
Β2 Isoproterenol > Adrenalina > Noradrenalina 
 A resposta de um tecido a ação das aminas simpatomiméticas está relacionada com 
o número de receptores α e β presentes no mesmo. 
♥ Substâncias não-catecolaminas: podem ser administradas por via oral; duração de 
ação longa; atravessam a barreira hematoencefálica. 
 
 A resposta final às aminas 
simpaticomiméticas também 
está relacionada aos reflexos 
homeostáticos. 
 Alterações da pressão 
arterial são detectadas pelos 
barorreceptores, que levam 
essa informação para o 
centro vasomotor, onde 
pode-se ter uma maior 
ativação do sistema nervoso 
autônomo parassimpático ou 
do simpático, dependendo da resposta que foi detectada na pressão arterial. Dessa 
forma, por exemplo, num aumento substancial da pressão arterial detectado pelos 
barorreceptores, tem-se uma resposta reflexa de maior ativação do sistema nervoso 
autônomo parassimpático, o que vai causar um efeito reflexo de redução da frequência 
cardíaca e uma redução da ativação do sistema nervoso autônomo simpático. 
Efeitos cardiovasculares da adrenalina 
 Os efeitos cardiovasculares da adrenalina resultam da atuação da adrenalina nos 
receptores α1, α2, β1 e β2. Dessa forma, é preciso analisar todos os efeitos que são 
decorrentes da ativação desses receptores para saber quais são os efeitos 
cardiovasculares finais da adrenalina. 
 Em baixas concentrações, a 
adrenalina possui atividade 
predominante nos receptores β 
e em concentrações mais altas, 
tem-se uma predominância de 
ações α1. 
 A ação da adrenalina no 
receptor β1, que é o principal 
receptor presente no coração, 
leva a um efeito de aumento da 
força de contração e aumento da força cardíaca com aumento do débito cardíaco, 
levando a um aumento da pressão sistólica. Por outro lado, o receptor β2, que está 
presente no músculo liso vascular, leva a um efeito vasodilatador, que leva, então, à 
redução da resistência vascular periférica e uma redução da pressão diastólica. 
 Nos vasos, tem-se receptores 
α1, α2 e β2. 
 Na figura está ilustrada a 
membrana do musculo liso 
vascular com receptores α1, que 
estão relacionados à 
vasoconstrição, e receptores β2, 
que estão relacionados à 
vasodilatação. 
 Em concentrações mais 
baixas de adrenalina, tem-se uma ação principalmente nos receptores β2, que leva à 
vasodilatação. Da mesma forma que, em concentrações mais elevada de adrenalina, 
tem-se uma atuação tanto em receptores β2 quanto em receptores α1. Porém, tem-se 
um efeito final de vasoconstrição devido ao predomínio dos receptores α1 no músculo 
liso vascular. 
Efeitos cardiovasculares da noradrenalina 
 A noradrenalina tem açõesnos 
receptores α1, α2 e β1. Devido à 
ausência de ação em β2, não se 
tem a redução da resistência 
vascular periférica, como visto na 
adrenalina. Então o que se vê é um 
aumento da pressão arterial 
sistólica e da diastólica, tanto pela 
vasoconstrição quanto pela ação 
em β1. Porém o efeito final na 
frequência cardíaca é um efeito 
de bradicardia reflexa, pois o aumento da pressão arterial leva à uma resposta reflexa de 
ativação do sistema nervoso parassimpático, então tem-se aumento da pressão arterial 
com bradicardia reflexa. 
Usos terapêuticos 
Agonistas α1 
♥ Fenilefrina: hipotensão, descongestionante nasal e midriático; 
♥ Oximetazolina e nafazolina: descongestionante nasal. 
Agonistas α2 
♥ Clonidina: hipertensão; 
♥ Guanfacina: hipertensão; 
♥ Guanabenzo: hipertensão; 
♥ Metildopa: hipertensão; 
 → o efeito anti-hipertensivo dessas substâncias se dá a um efeito central de 
redução do tônus simpático através da ativação dos receptores α2 pré-sinápticos com 
redução da liberação de noradrenalina. 
♥ Dexmedetomidina: sedativo e anestésico; 
♥ Apraclonidina: glaucoma; 
♥ Brimonidina: glaucoma. 
 → o mecanismo provavelmente se dá pelo aumento da drenagem do humor 
aquoso. 
Agonistas β 
♥ Isoproterenol: bradicardia e bloqueio cardíaco. 
 
Agonistas β1 
♥ Dopamina: dilata arteríolas renais ativando receptores dopaminérgicos D1; também 
pode ativar α1; choque cardiogênico, choque séptico e hipotensão. 
♥ Dobutamina: insuficiência cardíaca aguda. 
Agonistas β2 
♥ Formoterol: asma, broncoespasmo e DPOC; 
♥ Salmeterol: asma, broncoespasmo e DPOC; 
♥ Salbutamol (albuterol): asma, broncoespasmo e DPOC; 
♥ Terbutalina: asma, broncoespasmo e DPOC; 
♥ Ritodrina: tocolítico no prolongamento do trabalho de parto. 
Simpaticomiméticos de ação indireta 
♥ Anfetamina: aumenta a liberação de noradrenalina, inibe a recaptação de 
noradrenalina e inibe a monoamino-oxidase (MAO); redução do apetite e distúrbio de 
hiperatividade com déficit de atenção. 
Simpaticomiméticos de ação mista 
♥ Efedrina e pseudoefedrina: descongestionante nasal. 
Principais efeitos adversos relacionados aos simpaticomiméticos 
♥ Taquicardia; 
♥ Midríase; 
♥ Hipertensão; 
♥ Hiperglicemia; 
♥ Agitação psicomotora; 
♥ Tremor muscular; 
♥ Retenção urinária; 
♥ Constipação; 
♥ Boca seca; 
♥ Sedação. 
A seletividade não é 
absoluta e podem ativar β1. 
ANTAGONISTAS 
ADRENÉRGICOS 
 Os antagonistas adrenérgicos podem ser divididos em: antagonistas α e antagonistas 
β. Dentro dos antagonistas α tem-se os não-seletivos e os seletivos α1, enquanto dentro 
dos antagonistas β tem-se os não-seletivos e os seletivos β1. 
Antagonistas α 
Não-seletivos 
 Os antagonistas α não-seletivos 
estão representados aqui pela 
fenoxibenzamina, que é irreversível, e 
pela fentolamina, que é reversível. 
Hoje em dia eles já não tem muita 
aplicação clínica, a principal utilização 
deles é no tratamento do feocromocitoma, que é um tumor da medula suprarrenal que 
secreta catecolaminas, principalmente no pré-operatório para ajudar no controle da 
pressão arterial. 
 Nessa figura tem-se o registro 
da pressão arterial em resposta 
somente a adrenalina (em 
cima) e em resposta adrenalina 
após o pré-tratamento com a 
fentolamina (em baixo). 
 A adrenalina provoca um 
aumento da pressão sistólica, 
devido a ação vasoconstritora 
mediada por receptor α e 
também pela ação cardíaca 
mediada pelo receptor β1, mas também pode causar uma redução da pressão diastólica 
devido a ação em receptores β2, sua ação em β1 cardíaco também tem um efeito 
estimulatório cardíaco. 
FENOXIBENZAMINA 
FENTOLAMINA 
 Quando se tem um pré-tratamento com a fentolamina, exclui-se a ação da 
adrenalina nos receptores a, tanto a1 como a2, então a adrenalina só vai atuar nos 
receptores β1 e β2 no sistema cardiovascular. Dessa forma, tem-se uma redução da 
pressão arterial devido a ação vascular somente em β2 e continua tendo um aumento 
da função cardíaca mediante ativação de β1. Assim esse fenômeno é conhecido como 
reversão da adrenalina, pois tem-se a adrenalina passando de uma substância que 
provoca aumento da pressão arterial para uma substância que provoca redução da 
mesma. 
Seletivos a1 
 O protótipo da classe dos antagonistas a1 seletivos é 
a prazosina, mas também se tem outros exemplos como 
a terazosina e a doxazosina. Esses fármacos atuam 
somente nos receptores a1 seletivamente. 
 
 
 
 
 
 Numa condição normal (no 
drug), a noradrenalina é 
liberada na fenda e atua 
principalmente em β1 no 
coração, a1 no músculo liso 
vascular e pode atuar 
também em a2 pré-sináptico, 
que modula a liberação de 
noradrenalina. Já na presença 
da prazosina, por exemplo, tem-se o bloqueio apenas do receptor a1, mantendo a ação 
em β1 e a2. Esse bloqueio de a1 causa uma redução da resistência vascular periférica 
com dilatação dos vasos venosos e redução da pré-carga cardíaca, então se vê pouca 
alteração da frequência cardíaca e débito cardíaco devido a ação desse antagonista. 
 
 
 
PRAZOSINA 
TERAZOSINA 
DOXAZOSINA 
Fármaco F t1/2 Indicação 
Prazosina 50-70% 2-3h 
Hipertensão e hiperplasia prostática 
benigna 
Terazosina > 90% 9-12h 
Hipertensão e hiperplasia prostática 
benigna 
Doxazosina 50-70% 20-22h 
Hipertensão e hiperplasia prostática 
benigna 
Tansulosina (a1A 
e a1D) 
> 90% 9-15h Hiperplasia prostática benigna 
Efeitos adversos 
♥ Hipotensão postural; 
♥ Tontura; 
♥ Taquicardia; 
♥ Arritmias; 
♥ Congestão nasal; 
♥ Cefaleia; 
♥ Dificuldade de ejaculação; 
♥ Retenção de Na+ e H2O. 
Antagonistas β 
 Características farmacológicas 
 O efeito anti-hipertensivo desses antagonistas β envolve um efeito cardíaco, por conta 
do bloqueio do receptor β1, um efeito de redução do débito cardíaco, mas o bloqueio 
de β1 leva também a uma redução da liberação de renina, com consequente menor 
ativação do sistema renina/angiotensina/aldosterona a longo prazo. Com o uso contínuo 
desses fármacos, é observado um efeito vasodilatador, uma redução da resistência 
vascular periférica. 
 Normalmente os pacientes hipertensos apresentam redução da pressão arterial 
mediante utilização dos antagonistas β, mas não são observados efeitos hipotensores em 
indivíduos normotensos. 
Não-seletivos 
 Os antagonistas β não-seletivos são muito conhecidos pelo seu protótipo, o 
propranolol, mas tem-se ainda outros exemplos, como: nadolol, timolol e pindolol. 
Fármaco Lipossolubilidade t1/2 
Propranolol Alta 3-5h 
Nadolol (excretado 
inalterado na urina) 
Baixa 10-20h 
Timolol Alta 3-5h 
Pindolol (agonista parcial) Baixa 3-4h 
 Alguns antagonistas β não-seletivos também apresentam a propriedade de 
antagonista a1, como é o caso do carvedilol e labetalol. 
Fármaco Lipossolubilidade t1/2 
Carvedilol Moderada 7-10h 
Labetalol Baixa 3-4h 
 
 Nessa figura tem-se os efeitos da adrenalina e da adrenalina após a administração do 
propranolol. Na parte do controle, somente com adrenalina (esquerda), tem-se a ação 
da adrenalina principalmente no coração através do receptor β1, com aumento da força 
contrátil e da frequência cardíaca e um aumento da pressão arterial sistólica 
principalmente por causa desse efeito cardíaco efeito a1, pode se ter também uma 
pequena redução da diastólica devido a um efeito β2. Quando é feito um pré-
tratamento com propranolol (direita), se exclui a atividade da adrenalina nos receptores 
β no sistema cardiovascular, então o que se vê é uma ausência do efeito de aumentar a 
força contrátil e frequência cardíaca, mas se vê um aumento maior da pressão arterial, 
pois nos vasos tem-se somente uma ação a, então aquela redução da pressão diastólica 
causada pelo β2 não irá acontecer. Com esse aumento maior da pressão arterial, pode-
se ter até um efeito reflexo de redução da frequência cardíaca. 
 Características farmacológicas 
 O bloqueio não-seletivo de receptoresβ pode causar broncoconstrição, o que é 
importante para os pacientes asmáticos e com doença pulmonar obstrutiva crônica. 
Além disso, esse bloqueio β não-seletivo pode mascarar sintomas da hipoglicemia, assim 
como retardar a recuperação da hipoglicemia causada pela insulina, importante para 
pacientes diabéticos. 
Seletivos β1 
 Fármaco Lipossolubilidade t1/2 
Metoprolol Moderada 3-4h 
Atenolol Baixa 5-8h 
Esmolol Baixa 0,15h 
Acebutol (agonista 
parcial) 
Baixa 3-4h 
Bisoprolol Baixa 9-12h 
Celiprolol Baixa 4-5h 
Betaxolol Moderada 15h 
Nebivolol Baixa 11-30h 
 Características farmacológicas 
 Os bloqueadores β1 seletivos, sem ação em β2, podem ser mais seguros para pacientes 
asmáticos, apesar de ainda precisarem ser utilizados com cautela, pois não é uma 
seletividade absoluta. E como eles têm uma ação seletiva para β1, não se tem tanta 
alteração dos efeitos metabólicos e eles são preferíveis para pacientes diabéticos. 
Mecanismos adicionais 
 Hoje já se sabe que vários dos antagonistas β apresentam mecanismos de ação 
adicionais, que contribuem para os efeitos cardiovasculares desses fármacos. 
 Por exemplo: vários 
antagonistas β também 
tem uma atividade de 
bloquear canais de 
cálcio do tipo L, então, 
pensando no músculo 
liso vascular, a entrada 
do cálcio através 
desses cálcios é 
importante para a 
contração do músculo. 
Se esse canal é 
bloqueado, isso contribui para um efeito vasodilatador. A mesma coisa quando se tem a 
ativação de receptores β2, que aumentam as concentrações intracelulares de AMPc, 
que vão levar a um efeito vasodilatador. Assim como se é aumentada a produção de 
óxido nítrico, que também é um vasodilatador importante. Além disso, tem-se ações 
antioxidantes que reduzem então os níveis de espécies reativas de oxigênio, contribuindo 
para que se tenha maior biodisponibilidade do óxido nítrico, menos oxidação do LDL e 
menor disfunção endotelial, então uma melhora de várias funções relacionadas a 
manutenção da saúde vascular. 
Indicações terapêuticas 
♥ Hipertensão; 
♥ Angina; 
♥ Insuficiência cardíaca crônica (metoprolol, bisoprolol e carvedilol); 
♥ Arritmias supraventriculares e ventriculares; 
♥ Infarto agudo do miocárdio (propranolol, timolol e metoprolol); 
♥ Hipertireoidismo; 
♥ Profilaxia da enxaqueca (propranolol, timolol e metoprolol); 
♥ Ansiedade (propranolol); 
♥ Glaucoma (timolol, carteolol e betaxolol). 
Efeitos adversos 
♥ Bradicardia; 
♥ Redução do débito cardíaco em pacientes com insuficiência cardíaca 
descompensada; 
♥ Bradiarritmias em pacientes com defeito de condução atrioventricular; 
♥ Fadiga; 
♥ Distúrbios do sono; 
♥ Depressão; 
♥ Aumento do VLDL e diminuição do HDL; 
♥ Broncoconstrição; 
♥ Retardo da recuperação da hipoglicemia; 
♥ Hepatotoxicidade (exclusivo do labetalol). 
causados por fármacos mais 
lipossolúveis. Nadolol e atenolol 
são mais hidrofílicos.