BASES GENÉTICAS E MOLECULARES DO CÂNCER

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Jéssica N. Monte Turma 106 P2 Patologia 
Aula 9 – Bases Genéticas e Moleculares do Câncer 
 
Bases da genética: 
 
No interior do núcleo de cada célula está localizado o DNA, que é o local onde estão 
contidas todas as informações genéticas do ser. 
O DNA é responsável pelas características genotípicas e fenotípicas individuais e 
também pela herança genética, que incluem algumas doenças. 
 O DNA (ácido desoxirribonucleico) é composto por sequências de nucleotídeos que 
formam genes, e cada gene é responsável por uma informação fundamental. 
Um gene é qualquer trecho de DNA com informação para a síntese de RNA ou de 
uma proteína. Assim, os genes são a parte funcional do DNA e correspondem a 3% do total. 
 Os genes são formados por uma sequência de nucleotídeos e se organizam dentro 
dos cromossomos, em carreteis de histonas, nos quais se enrola o DNA. 
 Os nucleotídeos são formados por um grupamento fosfato, uma pentose e pelas 
bases nitrogenadas. 
 No caso do DNA, as bases nitrogenadas são a adenina, guanina, citosina e timina, 
ligadas entre si por pontes de hidrogênio, e a pentose é a desoxirribose. 
 Caso ocorra uma alteração em alguma base nitrogenada componente do 
nucleotídeo, pode ocorrer ou não a troca do aminoácido correspondente. Quando essa 
alteração acontece, a mudança de aminoácido altera toda a estrutura da expressão gênica. 
 Quando se nasce com alguma alteração na estrutura do DNA, diz-se que houve uma 
mutação na linhagem de células germinativas, e isso determina a predisposição a doenças. 
Já quando a alteração ocorre ao longo da vida, a mutação ocorre na linhagem de células 
somáticas. 
 
Embriologia: 
 
 Na formação do zigoto, que é uma célula diploide (2n), ocorre a união dos 23 
cromossomos maternos com os 23 cromossomos paternos. Dentre esses 23 pares de 
cromossomos, 22 pares autossômicos e 1 par sexual. 
 A partir do zigoto, todas as células serão diploides (2n), somáticas e geradas por 
mitose. 
 Assim, todas as células anteriores ao zigoto são germinativas, e todas as células a 
partir do zigoto são somáticas. 
 Seguindo o desenvolvimento embrionário, depois do zigoto se tem os blastômeros, a 
mórula e o blastocisto (que surge a partir da dispersão das células da mórula formando uma 
cavidade onde se localiza o amnio). 
A partir do blastocisto surge o trofoblasto, que dá origem ao blastocélio. 
 O blastocélio contém as células embrionárias pluripotentes, ou seja, as que darão 
origem a todos os tecidos humanos. 
 Já o zigoto, o blastômero e a mórula inicial são totipotentes, pois originam tecido 
embrionário e extraembrionário (como a placenta). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As células totipotentes originam tecido embrionário e extraembrionário. 
As células pluripotentes originam somente tecido embrionário (células-tronco 
embrionárias). 
As células multipotentes são as células mais indiferenciadas de um tecido já 
especializado ou aquelas que são capazes de se diferenciar somente no tecido do 
qual fazem parte (células-tronco adultas). 
 
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Mutações: 
 
 Qualquer alteração permanente no DNA é considerada uma mutação. 
Uma célula iniciada, ou seja, que tem uma primeira mutação, tem uma tendência 
maior de sofrer outras mutações, pois está em instabilidade genética. 
O impacto dessas mutações é diferente se ocorre ela em células germinativas ou em 
células somáticas. 
 
Quando a mutação acontece nas células germinativas, ou seja, nas que antecedem 
a formação do zigoto, essa mutação será carregada para todas as células somáticas que 
irão compor o indivíduo. 
Assim, todas as células somáticas apresentarão o alelo daquele gene em questão 
mutado. 
O fato de a mutação estar presente em todas as células somáticas confere uma 
probabilidade muito grande de o gene mutado ser expresso e o indivíduo desenvolver a 
doença que corresponde a essa mutação. 
Quando a mutação acontece na linhagem das células germinativas, ela é transmitida 
para as gerações futuras, por meio da formação de gametas mutantes. 
 
Já quando a mutação acontece na linhagem das células somáticas, ou seja, depois 
da formação do zigoto, ela não será transmitida para as gerações futuras, podendo ser 
expressa somente no indivíduo que a adquiriu ao longo da vida. 
 
Câncer: 
 
O câncer é uma doença genética, monoclonal e heterogênea. 
Ele é monoclonal porque um único clone dá origem ao câncer, e é heterogêneo 
porque classes diferentes de genes são mutadas, translocadas, amplificadas, etc. 
Isso explica o fato de os cânceres, mesmo os de mesmo tipo, nunca serem iguais, e 
também o porquê da necessidade de um tratamento específico para cada tipo de câncer. 
Além disso, o câncer é considerado uma doença genômica que resulta do acúmulo 
de alterações não letais no DNA da célula. 
Somente 10% a 12% dos cânceres são herdados, portanto, as mutações em células 
germinativas podem ser consideradas raras. 
A grande maioria dos cânceres é esporádica, pois as mutações na linhagem de 
células somáticas são adquiridas ao longo da vida. 
 
 
 
 
 
Quando o câncer é herdado, ele tende a acontecer em uma idade mais precoce. 
Isso acontece porque quando uma pessoa herda uma mutação, todas as células 
somáticas já têm um alelo daquele gene mutado. Assim, ao longo da vida, a mutação de 
somente um alelo será suficiente para o desenvolvimento da célula mutada, uma vez que o 
outro alelo já se encontra alterado. 
 Já se o câncer for esporádico, ele tende a acontecer em uma idade mais tardia, pois 
ao longo da vida do indivíduo será necessária a ocorrência de duas mutações no mesmo 
gene para que ocorra o desenvolvimento da célula mutada. 
 
 Os cânceres provocam lesões no DNA que são sempre do tipo subletal, já que a 
célula não morre e não entra em apoptose. Inclusive, um dos genes que se encontra 
alterado no câncer é justamente aquele que deflagra a apoptose, a fim de evitar que a célula 
inicial morra, permitindo o crescimento da célula tumoral. 
Mutação na linhagem de células germinativas – câncer herdado. 
Mutação na linhagem de células somáticas – câncer esporádico. 
 
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 Dessa forma, o câncer altera a expressão gênica, mas não desencadeia morte 
celular. 
 
A progressão do câncer depende também do microambiente tumoral, que é capaz de 
modular a extensão da proliferação celular, invasividade e potencial metastático por meio de 
mudanças no estroma do tumor e da angiogênese. 
O que determina o prognóstico do tumor é seu grau de proliferação e de 
diferenciação, fatores que estão ambos relacionados entre si. 
 
Alterações genéticas do câncer: 
 
As classes de genes que são alteradas no câncer estão envolvidas com proliferação, 
diferenciação, apoptose, reparo do DNA e controle do ciclo celular. 
Os processos relacionados a essas classes de genes são: ativação de proto-
oncogenes em oncogenes, alteração dos genes que regulam a apoptose, inativação de 
genes de reparo do DNA e inativação de genes supressores tumorais. 
 
1) Ativação de proto-oncogenes em oncogenes: 
 
Os proto-oncogenes são genes normais envolvidos na proliferação e na 
diferenciação celular, processos intimamente interligados. 
Os proto-oncogenes codificam fatores de crescimento, receptores de fatores de 
crescimento, fatores de transdução de sinal e fatores de transcrição. 
Esses produtos são essenciais para a mitose. Portanto, em condições celulares 
normais os proto-oncogenes são extremamente necessários. 
O câncer, geralmente, não tem um proto-oncogene alterado (oncogene), mas sim 
uma combinação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quando os proto-oncogenes sofrem mutação, amplificação ou translocação, eles se 
transformam em oncogenes. 
O oncogene, que é um proto-oncogene alterado, produz o mesmo fator que o seu 
corresponde,mas de uma forma anormal e, na maioria das vezes, exacerbada. 
Por exemplo: se o proto-oncogene SIS codifica o fator de crescimento derivado de 
plaquetas, o oncogene SIS vai codificar o fator de crescimento derivado de plaquetas de 
forma exacerbada, e isso funcionará como um estímulo positivo para a proliferação e 
diferenciação da célula cancerígena. 
 
 
 
 
 
 
Alguns exemplos de proto-oncogenes: 
 
Proto-oncogene SIS: produz o fator de crescimento derivado de 
plaquetas. 
Proto-oncogenes ERB-B1 e ERB-B2: produzem o receptor do fator 
de crescimento epidérmico do tipo 1 e do tipo 2, respectivamente. 
Proto-oncogenes K-RAS, H-RAS, N-RAS e ABL: produzem fatores 
de transdução de sinal. 
Proto-oncogenes C-Myc, N-Myc e L-Myc: produzem fatores de 
transcrição. 
 
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Os eventos genéticos que podem converter um proto-oncogene em oncogene são a 
mutação pontual, a amplificação ou hiperexpressão e a translocação. 
 
a) Mutação pontual: 
 
A mutação pontual ocorre por substituição de bases que leva à alteração do 
aminoácido. 
O grupo de proto-oncogenes que são convertidos a oncogenes por meio da mutação 
pontual são: K-RAS, H-RAS e N-HAS. 
Exemplo de mutação pontual: uma troca de bases é capaz de alterar o 12º 
aminoácido do gene H-RAS, ativando o oncogene H-RAS, que está relacionado ao câncer 
de bexiga. 
 
 
 
 
 
 
b) Amplificação ou hiperexpressão: 
 
A amplificação gênica causa o aumento no número de cópias de um oncogene e a 
hiperexpressão dos seus produtos. 
Os grupos de proto-oncogenes que são convertidos a oncogenes por amplificação 
são: SIS, ERB-B1 e ERB-B2, N-Myc e L-Myc. 
 
Hiperexpressão do oncogene SIS: 
 
A hiperexpressão do oncogene SIS está diretamente relacionada ao astrocitoma e ao 
osteossarcoma. 
 
Hiperexpressão de ERB-B1: 
 
A hiperexpressão de ERB-B1 codifica a expressão do receptor de fator de 
crescimento epidérmico do tipo 1 (EGFR1) de forma anormal, e está relacionada aos 
gliomas em geral e ao câncer de pulmão. 
Os cânceres de pulmão se dividem em três tipos: pequenas células, não-pequenas 
células e grandes células. 
Os cânceres de pulmão que hiperexpressam o ERB-B1 são os cânceres de pulmão 
do tipo não-pequenas células, os quais incluem o carcinoma de células escamosas e o 
adenocarcinoma de pulmão. 
Para o grupo dos cânceres de pulmão não-pequenas células existe terapia alvo-
molecular. Eles devem ser tratados com: Afatinib (nome comercial Giotrif), Erlotinib (nome 
comercial Tarceva), Gefitinib (nome comercial Iressa) ou Cetuximab (nome comercial 
Erbitux). 
 
Hiperexpressão de ERB-B2: 
 
 A hiperexpressão de ERB-B2 codifica a expressão do receptor de fator de 
crescimento epidérmico do tipo 2 (EGFR2) de forma anormal, e está relacionada a 20%-
25% dos cânceres de mama. 
Para o grupo de cânceres de mama que apresentam ERB-B2 hiperexpresso existe 
terapia alvo-molecular. Essas pacientes devem ser tratadas com Trastuzumab (nome 
comercial: Herceptin). 
O Trastuzumab ocupa o sítio de ligação dos receptores de EGFR2, bloqueando a 
sua ação. 
Mutação pontual: 
 
Troca de bases do 12ª aminoácido de H-RAS – câncer de bexiga. 
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Hiperexpressão de N-Myc e L-Myc: 
 
 A hiperexpressão de N-Myc e de L-Myc atua na produção exacerbada de fatores de 
transcrição. 
O N-Myc está relacionado a 30% dos neuroblastomas. 
Além disso, a amplificação de N-Myc e de L-Myc tem relação com o câncer de 
pulmão do tipo pequenas células. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
c) Translocação: 
 
A translocação leva à hiperexpressão de um oncogene e resulta em rearranjos e 
novos genes quiméricos. 
Os grupos de proto-oncogenes que são convertidos a oncogenes por translocação 
são: ABL e C-Myc. 
As translocações podem ser recíprocas ou não-recíprocas. 
 
Translocações recíprocas: 
 
Um exemplo de translocação recíproca é a realizada entre um segmento do gene 
C-Myc, situado no cromossomo 8, e um segmento do gene da cadeia pesada da 
imunoglobulina (Ig), situado no cromossomo 14. 
Quando ocorre a troca, o segmento C-Myc vai para o cromossomo 14 e o segmento 
do gene Ig vai para o cromossomo 8. 
Esse evento amplifica as cópias do oncogene C-Myc, pois toda vez que o gene da 
imunoglobulina for expresso, o oncogene C-Myc também será. 
Esse evento genético está relacionado ao Linfoma de Burkitt. 
 
 
 
 
 
 
Translocações não-recíprocas: 
 
Um exemplo de translocação não-recíproca é acontece com um segmento do gene 
BCR, situado no cromossomo 22, que é translocado para o cromossomo 9, onde está o 
proto-oncogene ABL. 
Essa translocação é não-recíproca porque somente o segmento do BCR, localizado 
no cromossomo 22, vai para o cromossomo 9, onde está o ABL. 
O proto-oncogene ABL permanece no cromossomo 9, e após a translocação se 
transforma em oncogene ABL. 
Essa translocação forma uma proteína quimérica no cromossomo 9 que é oriunda da 
fusão dos dois segmentos, a proteína BCR-ABL. 
 
 
Hiperexpressão: 
 
SIS – astrocitoma e osteossarcoma. 
ERB-B1 – câncer de pulmão não-pequenas células. 
ERB-B2 – 20% a 25% dos cânceres de mama. 
N-Myc – 30% dos neuroblastomas e câncer de pulmão pequenas células. 
L-Myc – câncer de pulmão pequenas células. 
 
Translocação Recíproca: 
 
C-Myc no cromossomo 8 e Ig no cromossomo 14 – Linfoma de Burkitt. 
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O segmento do BCR que é translocado para o cromossomo 9 pode ser maior ou 
menor. Com base nisso proteína quimérica pode será longa ou curta. 
Quando ocorre a formação de uma proteína quimérica longa, esse evento genético 
se relaciona especificamente à leucemia mieloide crônica. 
Já quando ocorre a formação de uma proteína quimérica curta, esse evento genético 
se relaciona especificamente à leucemia linfoblástica aguda. 
 
 
 
 
 
 
 
 
2) Alteração dos genes que regulam a apoptose: 
 
A célula maligna, em geral, hiperexpressa BCL-X e BCL-2. 
Isso significa que há um número de cópias maior desses genes. 
BCL-X e BCL-2 têm a função de impedir a apoptose, por meio da ligação ao 
complexo APAF1 que impede a saída do citocromo C da mitocôndria. 
Assim, diante desse maior impedimento da apoptose, a célula mutante progride no 
ciclo celular, acumulando instabilidades genéticas que darão origem ao câncer. 
Esse evento genético está intimamente relacionado com o crescimento tumoral. 
 
3) Inativação dos genes de reparo do DNA: 
 
Os genes de reparo do DNA são importantes na manutenção da integridade do 
genoma, por isso são chamados também de mantenedores. 
Os genes de reparo do DNA propriamente ditos não são oncogênicos, mas suas 
anormalidades permitem mutações em outros genes durante o processo de divisão celular. 
A inativação da função dos genes de reparo do DNA acontece por mutação. 
Os genes de reparo têm alelos recessivos. Assim, para que ocorra a inativação do 
gene, a mutação deve ocorrer em homozigose, ou seja, nos dois alelos. 
Caso a mutação acontece em heterozigose, ou seja, em somente um dos alelos, o 
outro alelo normal é capaz de compensar a ação do que foi mutado. 
Quando o indivíduo possui essa mutação de forma hereditária e ela ocorre em 
homozigose, resultando na inativação dos genes de reparo, há uma alta chance de o 
indivíduo desenvolver a síndrome de Lynch, isto é, ter o desenvolvimento de câncer de 
intestino grosso e delgado (câncer colorretal não polipose hereditário), câncer de endométrio 
e de ovário. 
 
Câncer colorretal não polipose hereditário (HNPCC): 
 
Os genes de reparo PMS e PMS2, MLH1 e MSH2 quando são inativados 
apresentam relação com o câncer colorretal não polipose hereditário. 
No câncer colorretal não polipose hereditário, a mutação ocorre nas células 
germinativas, uma vez que é hereditário.Isso dá ao indivíduo uma propensão muito grande de desenvolver um câncer de 
intestino que não está relacionado a pólipos ou adenomas. 
Esse tipo de câncer está entre os 10% de cânceres de intestino que são herdados, 
uma vez que 90% deles são esporádicos e apresentam relação com adenomas. 
. 
 
 
 
Translocação Não-recíproca: 
 
BCR no cromossomo 22 e ABL no cromossomo 9. 
Proteína quimérica longa – leucemia mieloide crônica. 
Proteína quimérica curta – leucemia linfoblástica aguda. 
Inativação dos genes de reparo: 
 
Síndrome de Lynch: HNPCC, câncer de endométrio e câncer de ovário. 
HNPCC: genes de reparo PMS, PMS2, MLH1 e MSH2. 
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4) Inativação de genes supressores tumorais: 
 
Os genes supressores promovem o controle, a modulação e a regulação do ciclo 
celular. 
Isso acontece através da produção de proteínas que suprimem o ciclo e impedem o 
crescimento desenfreado da célula. 
A perda da função ou a inativação de genes supressores leva a perda do controle do 
ciclo celular. 
A inativação desses genes é um evento chave em muitos ou possivelmente todos os 
tumores humanos, pois permite o crescimento desenfreado de células cancerígenas. 
Os genes supressores, assim como os de reparo do DNA, possuem alelos 
recessivos. Dessa forma, a sua inativação acontece a partir de uma mutação em 
homozigose, que acontece nos dois alelos. 
A mutação em heterozigose, de apenas um alelo, em um gene supressor tumoral 
não inativa a sua função, pois o outro alelo normal compensa o alelo mutado, tal qual ocorre 
nos genes de reparo do DNA. 
 
 Gene supressor tumoral P53: 
 
O protótipo da classe de genes supressores tumorais é o gene P53, também conhecido 
como guardião do genoma ou policia molecular. 
 O gene P53 sempre reconhece alguma alteração em nível de DNA. Por isso, ele é o 
alvo mais comum para alterações genéticas nos tumores humanos. 
 
 Em condições de normalidade, o gene P53 pode ser chamado de P53 selvagem ou 
P53 silvestre. 
 O gene P53 expressa a proteína P53, que por ser uma proteína instável, é 
rapidamente degradada por ação da proteína MDM2. Essa degradação acontece na região 
do nucleossoma celular, que é o local onde as proteínas citoplasmáticas são degradadas. 
Assim, a degradação da proteína P53 é muito rápida em condições normais. No 
entanto, quando há uma alteração no genoma e a consequente necessidade da ação do 
gene P53, a proteína P53 se torna mais estável e diminui a sua rapidez de degradação. 
 O gene P53 para o ciclo celular entre as fases G1 e S para ativar os genes de reparo 
do DNA. Quando isso não é possível, o P53, a fim de impedir a replicação mutante, deflagra 
a apoptose. 
 
 Já em condições de anormalidade, o gene P53 pode estar inativado por mutação. 
O que inativa o gene P53 é uma mutação em homozigose, ou seja, que acontece em 
ambos os alelos. 
 Quando ocorre a inativação de P53, diz-se que houve uma perda homozigótica, pois 
a inativação causa uma perda da função. 
Devido à mutação do gene P53, ele perde a capacidade de parar o ciclo celular, 
induzir o reparo ou induzir a apoptose. A partir daí, a mutação inicial se propaga, 
possibilitando o surgimento do câncer. 
 A perda homozigótica da atividade do gene P53 (nas células somáticas) ocorre em 
mais de 50% das neoplasias humanas, especialmente naquelas que mais ocorrem, como o 
câncer de pulmão, de intestino e de mama. 
 Assim, mais de 50% das neoplasias humanas tem perda homozigótica somática da 
atividade do gene P53. 
 Já a perda homozigótica herdada (que se inicia como uma perda heterozigótica) é 
um evento raro, e sempre fará parte de uma síndrome genética. 
Para uma pessoa com perda homozigótica herdada ter o gene P53 inativado, ela 
precisa ter ao longo da vida uma mutação no outro alelo do gene. Entretanto, a chance de 
isso acontecer é muito alta, uma vez que um dos alelos já está mutado em todas as células 
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somáticas, devido ao fato de a mutação ser herdada a partir da linhagem de células 
germinativas. 
Quando a mutação do gene P53 é herdada, tem-se uma das síndromes 
características do câncer, a síndrome de Li-Fraumeni. 
 
 A inativação do gene P53 pode ocorrer também por outros motivos, que não só a 
mutação. 
 
 Se alguma neoplasia apresentar a hiperexpressão de MDM2, a proteína que degrada 
a proteína P53, esta será degradada mais rapidamente e haverá perda da função do gene 
P53. 
 Nesse caso, a perda da função do gene não está relacionada a uma mutação no 
gene P53, mas sim na proteína MDM2. 
 A hiperexpressão de MDM2 é comum em 33% dos sarcomas humanos e em 50% 
das leucemias, os quais têm o gene P53 inativado mesmo sem a sua mutação. 
 
 Outro mecanismo capaz de inativar o gene P53 tem relação com o HPV. 
 A função carcinogênica do HPV tem uma íntima relação com a produção de onco-
proteínas E6 e E7. 
 A onco-proteína E6 aumenta a degradação da proteína P53, enquanto a onco-
proteína E7 aumenta a degradação do gene supressor tumoral RB. 
 Nesse caso, novamente, a perda da função do gene não está relacionada a uma 
mutação no gene P53, mas sim à expressão do oncogene E6. 
 
 Gene supressor tumoral RB: 
 
Sua degradação é aumentada pela expressão do oncogene E7. 
Quando a mutação é esporádica, tem relação com retinoblastoma, osteossarcoma, 
câncer de mama, câncer de cólon e câncer de pulmão. 
Quando ocorre a mutação é hereditária, tem relação com retinoblastoma e 
osteossarcoma. 
 
Retinoblastoma: 
 
O retinoblastoma é causado pela mutação do gene supressor RB, tanto na linhagem 
das células germinativas quanto na linhagem das células somáticas. 
Quem herda o gene RB mutante tem um risco muito grande de desenvolver 
retinoblastoma em uma idade mais precoce, uma vez que a mutação está presente em 
todas as células germinativas. 
 
 Genes supressores PTEN e KLFG: 
 
Sua mutação ocorre somente na linhagem de células somáticas, portanto é 
esporádica, e apresenta relação com o câncer de próstata. 
Não existem estudos relacionando a mutação hereditária desse gene e neoplasias 
malignas. 
 
 Genes supressores BRCA1 e BRCA2: 
 
Sua mutação acontece somente nas células germinativas, portanto é hereditária. 
Apresenta relação com o câncer de mama feminino e masculino e com o câncer de 
ovário. 
*O BRCA2 é o gene da polêmica da mastectomia da Angelina Jolie. 
 
 
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 Genes supressores APC e Beta-catenina: 
 
Quando a mutação é somática, está relacionada com câncer de intestino, câncer de 
estômago e câncer de pâncreas. 
Já quando ocorre a mutação é herdada, apresenta relação com a polipose 
adenomatosa familiar (quando ocorre em heterozigose) e com o câncer de pulmão (quando 
ocorre em homozigose). 
 
Polipose adenomatosa familiar (PAF): 
 
A polipose adenomatosa familiar é uma síndrome genética hereditária e rara. 
O indivíduo que contêm essa síndrome apresenta inúmeros adenomas pelo trato 
gastrointestinal, o que resulta em uma chance muito grande de desenvolvimento de um 
adenocarcinoma. 
Pacientes que têm essa síndrome podem realizar uma colectomia como forma 
profilática ao adenocarcinoma, dependendo da parte do trato onde a polipose está 
concentrada. 
 
 Gene supressor WT1: 
 
Quando a mutação é somática, tem relação com tumor de Wilms (nefroblastoma) e 
câncer de mama. 
Quando a mutação é hereditária, tem relação somente com o tumor de Wilms. 
 
 Gene supressor P16 (INK4a): 
 
Quando a mutação é somática, tem relação com câncer de esôfago e câncer de 
pâncreas. 
Quando a mutação é hereditária, tem relação com o melanoma. 
 
 Gene supressor NF1: 
 
Quando a mutação é somática, tem relação com o neuroblastoma. 
Quando a mutação é hereditária, tem relação com a neurofibromatose tipo 1 com esarcomas (neoplasias mesenquimais malignas) em geral. 
 
Neurofibromatose do tipo 1: 
 
A neurofibromatose do tipo 1 é uma doença herdada relacionada à mutação 
hereditária do gene supressor NF1. 
Clinicamente, o paciente apresenta neurofibromas (tumores sólidos espalhados pelo 
corpo, mas benignos), além de glioma de nervo óptico, nódulo de Lisch (nódulo 
hiperpigmentado da íris) e manchas hiperpigmentadas na pele do tipo café com leite. 
 
 Gene supressor NF2: 
 
Quando a mutação é somática, tem relação com meningiomas (tumor benigno do 
revestimento cerebral) e Schwanomas (tumores benignos das células de Schawm que 
produzem mielina). 
Quando a mutação é hereditária, tem relação com a neurofibromatose do tipo 2. 
 
Neurofibromatose tipo 2: 
 
A neurofibromatose do tipo 2 é causada por uma mutação esporádica do gene 
supressor NF2, não hereditária, que apresenta meningiomas e Schwanomas múltiplos. 
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Células cancerígenas: 
 
Para que as células cancerígenas apresentem o potencial de invasividade local e de 
gerar metástases, é necessária, por meio da inativação de genes do reparo do DNA, a 
mutação dos genes das caderinas e a hiperexpressão dos genes das metaloproteinases. 
 
As células cancerígenas apresentam em comum a hiperexpressão do gene da 
telomerase. 
A telomerase tem a função de reconstituir os telômeros, que estão relacionados com 
o ciclo de vida da célula. 
Com o gene da telomerase hiperexpresso, os telômeros são amplificados e não 
encurtam. Em consequência disso, a célula não entra em morte celular, tornando as células 
malignas imortais. 
 
Marcas fenotípicas das células neoplásicas adquiridas através da aquisição do genótipo 
maligno: 
 
1. Autonomia de proliferação: 
 
Os genes de proliferação estão superativados por meio da ativação de oncogenes. 
 
2. Insensibilidade aos sinais inibidores de mitoses: 
 
Essa insensibilidade acontece porque há inibição dos supressores, e a mitose perde 
totalmente a sua regulação. 
Os supressores geralmente controlam as proteínas que regulam as proteínas que 
controlam a mitose, como a MAPKS (proteína mitogênica ativadora). 
A partir disso, há, portanto, uma inibição do inibidor que regula as MAPKS, as quais 
regulam a mitose. 
Além disso, também existe relação com a inibição do inibidor das CDKIs (quinases 
dependentes de ciclinas), que são ativadas para o início da mitose. 
 
3. Evasão da apoptose: 
 
As células cancerígenas fogem da apoptose por meio da hiperexpressão de BCLX e 
BCL2. 
 
 
 
 
Genes supressores tumorais: 
 
P53: 
Mutação somática: 50% das neoplasias humanas. 
Mutação hereditária: rara, síndrome de Li-Fraumeni. 
Oncogene E6 produzido pelo HPV. 
Proteína MDM2. 
 
RB – retinoblastoma. 
BRCA2 – câncer de mama. 
APC e Beta-catenina – polipose adenomatosa familiar (PAF) 
NF1 – Mutação hereditária: neurofibromatose do tipo 1. 
NF2 – Mutação somática: neurofibromatose do tipo 2. 
Jéssica N. Monte Turma 106 P2 Patologia 
4. Evasão da senescência: 
 
As células cancerígenas escapam do envelhecimento devido à hiperexpressão do gene 
da telomerase. 
 
5. Evasão do sistema imunológico: 
 
As células cancerígenas mimetizam antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune 
como próprios, passando despercebidas. 
Acontece um bloqueio da função do linfócito T citotóxico, que seria capaz de destruir a 
célula tumoral, pois este não reconhece a célula tumoral como uma célula diferente. 
 
Principais mecanismos da imunoterapia: 
 
O Ipilimab (nome comercial Yervoy) é usado para melanoma metastático. Ele 
provoca a inativação do CTLA-4, que nesse caso é quem bloqueia o linfócito T. 
 
Anti-PDL: algumas espécies de cânceres têm células que hiperexpressam uma 
proteína chamada PDL, que engana o linfócito T, bloqueando-o, impedindo a sua ação de 
citotoxicidade de reconhecimento da célula tumoral. 
Quando esses tumores expressam mais de 50% de PDL, utiliza-se essa terapêutica, 
pois o anti-PDL se liga ao sítio de ligação da PDL, liberando o linfócito para agir e, 
consequentemente, desbloqueando o sistema imune. 
Essa terapêutica é muito utilizada em cânceres de pulmão. 
 
6. Instabilidade genômica: 
 
A instabilidade genômica da célula tumoral já se inicia a partir da primeira mutação, que 
deixa a célula instável e propensa a novas mutações adicionais. 
 
7. Capacidade de invasão: 
 
Todas as células malignas possuem essa capacidade. 
Essa invasão é propiciada pelo evento genético da mutação das caderinas e da 
hiperexpressão das metaloproteinases. 
A mutação dos genes das caderinas promove disjunções celulares e permite que as 
células se liguem aos receptores de laminina e fibronectina para degradar a membrana 
basal e invadir localmente. 
 
8. Capacidade de metastizar: 
 
Todas as células malignas possuem essa capacidade. 
 
Alterações epigenéticas do câncer: 
 
A epigenética estuda a influência do ambiente na expressão gênica, sem 
necessariamente alterar o gene. 
A epimutação se equivale à mutação, uma vez que não ocorre uma alteração 
genética, mas a expressão do gene é mutada.