Bases geneticas do cancer

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Base� genética� d� cânce� .
- Câncer: grupo de doenças complexas, com
comportamentos diferentes
- Doenças que compõem o câncer variam em
relação a: velocidade de desenvolvimento,
idade de início, capacidade invasiva e
resposta ao tratamento
- Todos os tipos de câncer apresentam:
proliferação celular descontrolada e
metástase
- Todas as células de um tumor são oriundas
da mesma célula -> acumula mutações
- Quanto mais tarde no desenvolvimento do
organismo ocorrer a mutação, menor o grupo
de células afetadas
● Câncer adquiridos, câncer herdado
(erro na meiose) ou câncer mosaico
(erro na mitose)
- Síndrome de Proteus: mutação ocorreu
apenas em uma linhagem de células ->
aparece em só uma parte do corpo
● Mutação no gene AKT1 em todas as
células o corpo é letal
● Único jeito de ser portador da
síndrome é mosaicismo
- Erros no DNA podem ser aleatórios
naturais ou induzidos (mutagênico)
- Características de uma célula cancerígena:
● Capazes de se multiplica sem serem
adicionados fatores de crescimento ->
fabricam seu próprio ou induzem as
células vizinhas a produzirem
● Não reagem a inibição por contato,
mantendo a proliferação
● Grupos de células que se dividem
durante toda a vida e sofrem ação
ambiental são mais propensas a
acumular erros (pele, mama, intestino
e pulmão)
- Apenas erros em áreas que controlam a
proliferação celular e reparação do DNA
causam tumores
- Principais tipos de tumor:
● Sarcomas: tecido mesenquimal
● Carcinomas: tecido epitelial
● Linfomas: tecido linfático
● Leucemias: órgãos hematopoiéticos
- As diferentes linhagens de células podem
carregar mutações particulares -> podem
haver erros específicos em diferentes tecidos
- Oncogenes: reguladores positivos da
divisão celular
● Em indivíduos saudáveis, as regiões
de regulação do ciclo celular são os
proto-oncogenes
● Mutações ativadoras: convertem
proto-oncogenes em oncogenes ->
aumenta atividade de um regulador
do ciclo celular
● Mutações que aumentam a atividade
do gene são dominantes -> tem efeito
aditivo na expressão do gene -> um
alelo mutante já pode atingir o limiar
genético e resultar em um nível de
atividade anormal
● Proteína RAS: em condições normais é
um proto-oncogene modulada pelos
fatores de crescimento
- Forma ativa atua sobre a RAF, que é
um regulador positivo da divisão
celular
Vitória Camargo 
- RAS com mutações se tornam
hiperativas, não conseguem ficar
inativas -> oncogene -> RAS fica
‘’ligada’’ mesmo sem fatores de
crescimento
● Mutação codificante: proteína anormal
● Mutação reguladora: quantidade
excessiva de proteína
● Translocação: proteína nova
● Amplificação gênica: quantidade
excessiva de proteína
- Supressores de tumor: reguladores
negativos da divisão celular
● Estão menos ativos/inativos em
tumores
● Bloqueiam a progressão da divisão
celular
● Mutações que diminuem a atividade
de um gene são recessivas -> tem
efeito aditivo na expressão do gene ->
apenas quando ambas as cópias do
gene de uma células sofrem a
mutação
● Hipótese dos 2 eventos: duas
mutações espontâneas são
necessárias para ambas as cópias do
genes sofrerem mutação
- Mutação de um alelo na célula
germinativa e outra mutação do outro
alelo mais tarde, em célula somática
● Proteína P53: interrompe a progressão
de um ciclo celular que tem danos no
DNA e impede a propagação da
mutação
- Funções: inibidor do ciclo celular,
ativação de enzimas de reparação do
DNA, ativação da apoptose
- Dá o tempo necessário para fazer
reparo do DNA e o ciclo continuar ->
se não ocorrer reparo, promove
apoptose da célula
- Em células tumorais ela é ausente
- Mutação do gene TP53 (17p13)
ocasiona mudanças na P53
- Retinoblastoma: indivíduos herdam um
gene RB1 (supressor de tumor) mutante ->
todas as células somáticas tem um alelo
mutado
● Indivíduo só desenvolve o tumor se o
segundo alelo (normal) for mutado
- Câncer em crianças são menos frequentes
pois elas tiveram menos tempo de ação
ambiental para que as mutações se
acumulassem
● Câncer em crianças são mais
associados a herança de um alelo
mutado nos genes supressores de
tumor
- Características de câncer hereditário:
● Mesmo tipo de câncer em parentes
próximos
● Início precoce
● Origem multicêntrica: múltiplos
tumores com origem diferente
- Epigenética: fortemente relacionada à
regulação fina da expressão gênica
● Tem um fator herdável, mas sem
alterar o DNA -> herança dura poucas
gerações
● Hipermetilação: em supressores de
tumor -> metilação do DNA em ilhas
CpG (região promotora) causa
silenciamento gênico
● Hipometilação: em oncogenes ->
ausência de metilação ativa genes,
como os do fator de crescimento
Vitória Camargo 
● Mutação no gene HAT1: altera o grau
de compactação das histonas e
permite que genes sejam ativados e
inativados
● Carcinoma urotelial: extenso padrão
de metilação -> hipermetilação do
gene ODC1 é um ponto de partida
para início de alterações epigenéticas
- Telômeros: DNA não pode ser totalmente
copiado em cada replicação -> encurtamento
lento e gradual do cromossomo
● Encurtamento é relacionado ao
envelhecimento de células e ao
reduzido número de vezes que a
célula pode se dividir
● Telômero tem DNA mas não tem
genes (repetições em tandem) -> atua
como uma capa que protege as
regiões internas do cromossomo
● Células tumorais tem uma
imortalidade replicativa -> podem se
dividir mais do que uma célula normal
● Replicação do DNA é
semiconservativa
● DNA polimerase III: síntese da nova
fita de DNA, mas precisa de uma
dupla fita para o processo -> faz na
direção 5’-3’
● Primers de RNA são removidos
● DNA polimerase I: completa a fita de
DNA -> precisa de uma dupla fita para
o processo que só ocorre de 5’ para 3’
-> é a perda do telômero
● Células com sistema de reparo
(supressor de tumor) mutado não
param a divisão celular -> novas
células com telômeros muito curtos
continuam se dividindo
● Células cancerígenas revertem o
encurtamento dos telômeros pela
telomerase -> tipo de transcriptase
reversa, que produz DNA usando RNA
como molde
● Telomerase reconhece a sequência
repetida do telômero e, usando um
RNA como molde, alonga a fita molde
(5’-3’)
● Telomerase não é ativa nas células
somáticas, mas é nas células
germinativas e em células-tronco
adultas -> tipos celulares que
precisam passam por diversas
divisões
- Metástase: célula cancerígena se
desprende do neoplasia e, usando vasos
sanguíneos ou linfáticos, se desenvolvem em
outros órgãos
● Célula cancerígena não depende de
fatores de crescimento, tende a
regeneração dos telômeros e são
capazes de promover angiogênese
● Células cancerígenas têm número
reduzido de desmossomos -> provoca
desprendimento dessas células
malignas do tumor original
● Dependem do caminho que o sangue
faz em relação ao órgão afetado e a
afinidade para formação da metástase
● Câncer de próstata: metástase nos
ossos (afinidade com fator de
crescimento)
● Câncer de intestino: metástase no
fígado (sangue que sai do intestino)
● Câncer de pulmão: metástase em
fígado, cérebro e ossos (alta
vascularização)
● Metástase reflete sua origem, mas o
tumor primário e as metástases não
são idênticos -> cada linhagem é o
acumulado de novas gerações
● Cria sinais que atraem mais células do
tumor primário para o novo órgão
Vitória Camargo