Policitemia vera resumo

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Policitemia vera
Introdução e definições
Poliglobulia: aumento persistente, acima de 2 meses, do número de glóbulos vermelhos circulantes.
Valores maiores no hematócrito que 60% para homens e 56% para mulheres quase sempre se associam à eritrocitose absoluta.
A poliglobulia, em alguns casos, apresenta aumento do hematócrito, porém há diminuição do volume plasmático, caracterizando uma eritrocitose relativa.
O incremento do número de eritrócitos pode ocorrer de forma primária, isto é, por disfunção de células precursoras da medula óssea ou ser secundário a outro evento patológico não hematológico.
Epidemiologia
A incidência de policitemia secundária é muito superior que a policitemia vera. Há vários processos patológicos, como a DPOC que cursam com policitemia secundária. Já a primária, é uma neoplasia de ocorrência rara, com incidência estimada de 1,9 a 2,6/100.000 casos/ano nos EUA e na Europa. A incidência no Brasil é desconhecida.
A PV acomete principalmente homens entre a sexta e oitava década de vida, e é mais frequente na raça caucasiana do que na negra.
Etiologia e fisiopatologia
O hormônio eritropoetina (EPO) é responsável pela produção de eritrócitos e apresenta nível regulado pela hipóxia (principal estimulador da eritropoese). Diante disso, qualquer processo patológico que curse com aumento da EPO pode levar ao aparecimento da PS, que pode ser decorrente de 2 alterações fisiopatológicas: elevação fisiológica dos níveis de EPO em resposta à hipóxia ou elevação não fisiológica dos níveis de EPO por produção anormal do hormônio.
A primeira forma é mais comum e pode ocorrer em casos de DPOC, síndromes hipoventilatórias (apneia noturna, síndrome de Pickwick), cardiopatias cianóticas ou hemoglobina com alta afinidade por oxigênio.
A segunda causa, o aumento de EPO por produção anormal pode ocorrer pela produção ectópica de EPO por tumores ou pela produção de EPO pelo tecido renal, como em casos de doença policística renal e estenose da artéria renal.
Já no caso de policitemia vera, a produção de eritrócitos é aumentada por alterações clonais em uma célula precursora hematopoética multipotente. Entre as alterações clonais observadas, a principal e a mais estudada é a mutação adquirida no gene Janus kinase (JAK2), que leva à ativação permanente, que provoca a fosforilação de tirosinas dos domínios citoplasmáticos do receptor JAK2, iniciando sequências de sinalização intracelular com aumento da taxa de duplicação dos precursores eritroides. Essas células apesar de perderem o controle da divisão celular, ainda apresentam a capacidade de diferenciação de células maduras.
Com isso, ele cursa com acúmulo de eritrócitos e é causada pela proliferação predominante da linhagem eritroide pelo clone tumoral.
Poliglobulias congênitas e familiares são raras e estão associadas a mutações do receptor de eritropoetina ou a mutações em genes da via do fator induzido por hipóxia (HIF), como von Hippel Lindau (VHL), domínio 2 prolina hidroxilase (PHD2). No entanto, 70% dos casos de poliglobulia congênitas, o mecanismo fisiopatológico não é conhecido.
Quadro clínico
Tanto na primária como na secundária, o quadro clínico é similar, que é separado em duas fases distintas. A fase inicial, denominada pré-policitêmica, ocorre com aumento progressivo de eritrócitos, não suficiente para acarretar alteração na viscosidade sanguínea. Desse modo, os pacientes são assintomáticos e podem ser diagnosticados apenas por exames de rotina. Entretanto, em algumas situações o indivíduo pode apresentar sintomas decorrentes da doença de base.
Já na fase de franca policitemia (fase policitêmica), são frequentes os sintomas relacionados ao aumento da viscosidade sanguínea e ao comprometimento da circulação, tais como:
Isquemia digital;
Cefaleia;
Alterações auditivas do tipo tinitus;
Distúrbios visuais e astenia;
Alteração do estado mental;
Epistaxe;
Hipertensão.
A viscosidade elevada também aumenta o risco de tromboses arteriais ou venosas, não sendo infrequente o diagnóstico de poliglobulia após quadros trombóticos. Os eventos trombóticos mais comumente observados são acidentes vasculares encefálicos, infarto agudo do miocárdio, trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar. Tromboses não usuais como a síndrome de Bud-Charri e trombose de veia porta, também podem ser encontradas, principalmente, nos portadores de PV.
Sinais clínicos da fase policitêmica: pletora facial, cianose de extremidades e, no caso de PV, esplenomegalia. Na PV, dois outros achados são comuns: eritromelalgia e prurido. A eritromelalgia é caracterizada por eritema, dor e edema em extremidades, principalmente em dígitos. O prurido é generalizado e geralmente ocorre após a exposição à água quente, podendo ocorrer em até 60% dos pacientes.
Diagnóstico 
Devido a disponibilidade de exames periódicos, a maioria dos diagnósticos de poliglobulia se dá em pacientes assintomáticos (80% dos casos).
Achados laboratoriais indicativos de necessidade de investigação com exames complementares:
Homens: Hb acima de 17,5 g/dL ou hematócrito acima de 51%; 
Mulheres: Hb acima de 15 g/dL ou hematócrito acima de 48% .
Passos:
Primeiramente, deve-se confirmar que a poliglobulia é absoluta ou apenas falsamente aumentada através da obtenção de dados sobre história de uso ou abuso de diuréticos. E, para confirmação, é necessária a avaliação da massa eritrocitária, por meio de exame radioisótopo com Cr51. Na prática, pela baixa disponibilidade deste exame, assume-se que um valor de hemoglobina elevado, 18,5 g/dL para homens e 16,5g/dL para mulheres, represente aumento absoluto da massa eritrocitária.
A investigação de PS deve iniciar com avaliação de saturação de oxigênio arterial em vigília e durante a polissonografia se houver suspeita de síndrome da apneia noturna. **As causas hipoxêmicas são as mais encontradas na PS.
Caso não haja alteração na saturação de oxigênio normal, deve-se prosseguir a investigação com eletroforese de hemoglobina e a mensuração da afinidade por oxigênio da hemoglobina, afastando assim, a hemoglobina de alta afinidade por oxigênio.
Na ausência de hemoglobina anormal, o próximo passo é afastar tumores produtores de EPO por meio de ultrassonografia ou tomografia computadorizada abdominal e pélvica. Em pacientes tabagistas, pode ser necessário a mensuração de carboxiemoglobina.
Para o diagnóstico de PV, a pesquisa da mutação do JAK2 é de extrema importância, pois está presente em 95% dos casos. Cerca de 3% apresentam uma mutação mais rara localizada no éxon 12 do JAK2. A dosagem de eritropoetina é útil quando há forte suspeita de PV, mas não é encontrado a mutação do JAK2 e deve ser avaliada em conjunto com a biópsia de medula óssea.
Prognóstico
O prognóstico da PS é variável e depende do diagnóstico de base. No caso da PV, a sobrevida média em pacientes não tratados é de 18 meses. Os portadores de PV desenvolvem com o tempo sintomas de hiperviscosidade e evoluem com ocorrência de múltiplas tromboses. Infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, tromboembolismo pulmonar e síndrome de Budd-Chiari são eventos trombóticos comuns e potencialmente fatais.
A incidência de eventos trombóticos é maior em indivíduos acima dos 60 anos de idade e naqueles com história de trombose prévia. Além das complicações trombóticas, de 10 a 30% dos pacientes podem evoluir com mielofibrose secundária em fases avançadas da doença, e em 1,5% dos casos pode evoluir para uma leucemia aguda secundária.
Há uma estratificação de risco para a trombose mostrada no quadro abaixo:
Tratamento
Tratamento para poliglobulia secundária: o tratamento visa a correção de EPO sérica. Para esse fim, o tratamento da doença de base é fundamental. Nos casos de pneumopatias hipoxêmicas, a administração de oxigenoterapia está indicada em pacientes com hematócrito acima de 51%. Nos casos de síndromes hipoventilatórias, pode ser necessário o uso de ventilação não invasiva assistida. Nas cardiopatias cianogênicas está indicada cirurgiareparadora cardíaca. Cirurgia, quimioterapia e radioterapia são possibilidades terapêuticas quando a PS apresenta etiologia neoplásica. Em pacientes que desenvolvem hiperviscosidade, o tratamento de escolha é a flebotomia, que deve ser realizada de caráter emergencial. Esse procedimento consiste na remoção total do sangue nos pacientes para reduzir a viscosidade sanguínea.
Uma veia periférica de grosso calibre é puncionada para permitir a perda de até 10% da volemia total estimada. A flebotomia pode ser repetida, se for necessária, com o cuidado de manter o paciente euvolêmico. No caso de flebotomias frequentes, pode ser necessário a reposição volêmica com cristaloides. O fluido de reposição mais utilizado é o soro fisiológico (NaCl a 0,9%) na proporção de 3 volumes de soro para cada volume de sangue retirado.
 
Tratamento de policitemia vera: não existe terapia curativa para policitemia vera.
O tratamento tem como a melhora dos sintomas e a diminuição do risco de trombose, com o menor risco de induzir a transformação leucêmica. Pacientes tratados adequadamente apresentam longa sobrevida (taxas de sobrevida de 80% em 12 anos).
Várias modalidades estão disponíveis atualmente, e a escolha do tratamento deve ser baseada no risco de trombose de cada paciente.
Para pacientes de baixo risco trombótico, a terapia de escolha é a flebotomia seriada, com retirada de no máximo 10% da volemia; deve ser realizada em intervalos periódicos definidos caso a caso, com o intuito de manter o hematócrito abaixo de 45%. Com a repetição do procedimento iniciado, inicialmente realizado semanalmente, promove a ferropenia. A deficiência de ferro controla a proliferação anormal de precursores eritroides, visto que o ferro é um elemento necessário para a eritropoese. A flebotomia tem como desvantagem o desconforto das frequentes visitas ao serviço de saúde e o desenvolvimento de hematomas nos locais de punção, além disso pode apresentar como complicações plaquetoses secundárias à ferropenia e alterações hemodinâmicas.
A HU é uma droga citostática, inibidora da ribonucleoside difosfatase, cujo mecanismo de ação é a inibição da síntese de DNA das células progenitoras hematopoéticas, portanto, apresentando um efeito mielossupressor. Está indicado este tratamento em todo paciente com alto risco de trombose.
O INF é um modificador da resposta biológica com mecanismo de ação desconhecido que apresenta ação mielosupressora. Por não ser um fármaco citostático e, portanto, não apresenta efeito adverso como terato e mutagenicidade, pode ser utilizado com segurança em gestantes e pacientes com idade inferior 45 anos.
Em pacientes de alto risco trombótico, a terapia de escolha é sempre a citorredução medicamentosa, associada ou não à flebotomia. A droga mais utilizada é a HU, em doses que variam de 500 mg/dia a 3 g/dia, devendo ser titulada individualmente para manter o hematócrito abaixo de 45% nos homens e 43% nas mulheres. A HU é confortável para os pacientes por ser via oral, e apresenta poucos efeitos adversos. Outra opção medicamentosa é o INF, utilizado em doses que variam de 3 a 9 um, SC, diariamente, normalmente utilizado em pacientes de alto risco com pobre controle do hematócrito com o uso de HU, e em pacientes de risco intermediário com idade inferior a 45 anos. Apresenta como efeitos adversos a gripe-símiles frequentes nos primeiros meses de tratamento, além da toxicidade hepática, neuropsiquiátrica e tireoidiana; de 15 a 30% dos pacientes não toleram em longo prazo.
Em pacientes com alto risco de trombose e que possuem uma expectativa de vida menor que 10 anos pode ser considerado cautelosamente o bussulfano ou fósforo radioativo.
** O AAS em baixas doses (de 100 a 200 mg/dia) é recomendado para a profilaxia trombótica em todos os portadores de PV. No entanto, deve ser usado com cautela em pacientes com plaquetoses, principalmente acima de 1.500.000/mm³ quando pode ter doença de von Willebrand adquirida.