Tema 09 Ciclo Celular

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Ciclo Celular
Prof: Dr. Cleverson Agner Ramos
Universidade Federal do Amazonas – ICB – Dep. 
Morfologia
Disciplina: Biologia Celular – Aulas Teóricas
Após replicação de DNA, 2 divisões são 
necessárias para produzir gametas haploides
Cada um composto por 2 cromátides-irmãs. 
Esse pareamento leva a recombinação genética
Geneticamente diferentes
Os homólgos duplicados são segregados em 2 
células filhas diferentes
Comparação entre meiose e ciclo celular mitótico
Mitose vs Meiose
Os homólogos não formam pares
Então a célula diploide se divide por mitose 
produzindo 2 células-filhas diploides 
geneticamente idênticas
As cromátides- irmãs separam-se durante a divisão 
única
Mitose vs Meiose
Comparação entre meiose e ciclo celular mitótico
Panorama Geral do Ciclo Celular
Panorama geral: Fase S e Fase M
Panorama Geral do Ciclo Celular
Intérfase e Fase M
Panorama Geral do Ciclo Celular
Fases G1, S e G2
G1 período  durante a interfase,  após citocinese e antes da fase S.
Para muitas células, esta fase é o maior período de crescimento celular
G2 é o intervalo entre a duplicação do DNA, Fase 2, e o início da divisão celular, mitose
O Sistema de Controle do Ciclo Celular
O controle do ciclo celular
Panorama Geral do Ciclo Celular
Comparação entre ciclo celular de levedura de fissão e de brotamento
Panorama Geral do Ciclo Celular
Crescimento do ovócito e clivagem do ovo em Xenopus
Panorama Geral do Ciclo Celular
Estágio em que a célula encontra-se no ciclo celular: citômetro de fluxo
Corante que se torna fluorescente quando se liga ao DNA,       fluorescência     qtidade de DNA
G1: células que tem um complemento de DNA não replicado
G2 ou fase M: complemento de DNA replicado (dobro de G1)
S: quantidade de DNA intermediária
A distribuição das células indica que há um maior no de 
células em G1 do que em G2+fase M, mostrando que G1 é 
mais longa nesta população
O Sistema de Controle do Ciclo Celular
O Sistema de Controle do Ciclo Celular
O controle do ciclo celular depende de proteína-cinases dependentes de ciclinas (Cdks)
Classes de ciclinas, definida pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam às 
Cdks e em que funcionam. Todas as cél eucariontes necessitam de 3 destas.
G1/S‐ciclina: ativa Cdks no G1, desencadeando a progressão ao Início, resultando no 
comprometimento para a entrada no ciclo celular.  Níveis reduzidos  na fase S
S‐ciclina: ligam‐se a Cdk logo após a progressão ao Início e estimulam a duplicação dos 
cromossomos. Níveis ficam elevados até a mitose.
M‐ciclina: ativam Cdk que estimula a entrada na mitose 
G1‐ciclina: regulam a atividade das G1/S‐ciclina, que controla no final de G1 a progressão ao 
Início 
O principal regulador da transição entre metáfase e anáfase é o complexo promotor da 
anáfase
O Sistema de Controle do Ciclo Celular
O controle do ciclo celular
Regulação da atividade de Cdk por 
fosforilação inibidora.
O complexo é desligado quando 
cinase Wee1 fosforila sítio ativo e  a 
remoção destes fosfatos pela 
fosfatase Cdc25 ativa o complexo
Inibição de complexo ciclina‐cdk por 
CKI p27, o qual se liga a este, 
deformando o sítio ativo
O Sistema de Controle do Ciclo Celular
O controle do ciclo celular depende de proteólise cíclica
APC/C ativado na mitose por 
associação à Cdc20, com auxílio de E1
e E2, transfere múltiplas moléculas 
de ubiquitina à proteína‐alvo. 
O alvo poliubiquitinado é 
reconhecido e degradado
O principal regulador da transição entre metáfase e anáfase é o complexo promotor da 
anáfase
O Sistema de Controle do Ciclo Celular
O controle do ciclo celular depende de proteólise cíclica
O Sistema de Controle do Ciclo Celular
O controle do ciclo celular
A ativação de G1/S‐Cdk desencadeiam a atividade de S‐Cdk que inicia a duplicação dos 
cromossomos na fase S e eventos iniciais da mitose.
O Sistema de Controle do Ciclo Celular
O controle do ciclo celular
A ativação da M‐Cdk desencadeia a progressão ao ponto de verificação de G2/M e inicio 
da mitose, alinhamento das cromátides‐irmãs no equador do fuso mitótico.
O Sistema de Controle do Ciclo Celular
O controle do ciclo celular
APC/C promove a destruição da securina* e ciclina entre metáfase e anáfase, segregação 
das cromátides‐irmãs e conclusão da mitose.
* responsável pela ligação de cromossomos antes da separação
Ciclo Celular – Fase S
O controle da duplicação dos cromossomos A montagem do pré‐RC é inibida pela
atividade das Cdks e estimulada pela
APC/C. Portanto, a montagem do pré‐RC
ocorre no final da mitose e início de G1,
quando a atividade de Cdk é baixa e de
APC/C é alta.
No início da fase S, a ativação da S‐Cdk
desencadeia a formação do complexo de
pré‐iniciação, que inicia a síntese de DNA.
Como as atividades dos complexos S‐Cdk
e M‐Cdk permanecem altas (e atividade
de APC/C baixa) até o final da mitose,
novos pré‐Rc não podem ser montados
até que o ciclo celular esteja completo
Ciclo Celular – Fase S
O controle da duplicação dos cromossomos Os preparativos para a replicação do DNA
começam em G1, com a montagem de
complexos pré‐replicativos.
A ativação de S‐Cdk leva a formação de
complexo pré‐iniciação que desenrola o
DNA e o replica.
Duas forquilhas de replicação se afastam
de cada origem, até que cromossomos
inteiros sejam duplicados. E segregados
na fase M.
O pré‐RC é desmatelado e não pode se
forma até G1.
As origens podem ser ativadas só uma
vez por ciclo.
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular
Os principais estágios da fase M (mitose e citocinese)
Ciclo Celular - Mitose
Fuso mitótico é um arranjo de microtúbulos
Célula na Fase S, centrossomo
duplicado, cada um com um 
par de centríolo
Centríolo se separam parcialmente 
durante o isolamento, mas unidos 
fibras até a hora da separação
Ciclo Celular - Mitose
Replicação do centríolo
Centrossomo: um par de centríolo e matriz pericentriolar
Em certo ponto em G1, os dois centríolo do par se separam.
Na fase S, um centríolo‐filho começa a crescer próximo a base de cada centríolo‐pai em ângulo 
reto. O alongamento do centríolo‐filho é completado em G2. 
Os dois pares permanecem próximos até o começo da fase M, quando o complexo se divide 
em 2 e começam a se separar
Ciclo Celular - Mitose
Principais proteínas motoras do fuso
Cinesina‐5: organizam microtúbulos em feixes anti‐paralelos
Ciclo Celular - Mitose
Principais proteínas motoras do fuso
Cinsesina‐4, 10: orientadas para extremidade + ligam os microtúbulos aos cromossômicos e 
afastam as extremidades – dos cromossomos
Ciclo Celular - Mitose
Principais proteínas motoras do fuso
Dineína e cinesina‐14 juntamente com outras proteínas: orientam essas extremidade ‐ em 
um par de polos do fuso
Ciclo Celular - Mitose
Instabilidade dos microtúbulos na mitose
Catástrofe: troca de crescimento a encolhimento Salvamento:troca de encolhimento-crescimentoEntrada na mitose mudança brusca nos microtúbulos
A M‐Cdk inicia mudanças no comportamento 
dos microtúbulos, fosforilando proteínas que
controlam a dinâmica dos microtúbulos.
MAPs: estabilizam (aumentam a frequência 
de salvamento ou aumentar taxa de 
crescimento como diminuir taxa de encolhimento)
Proteínas fatores de catástrofe: desestabilizam 
arranjos de microtúlbuos ao aumentar a
frequência  de catástrofe.
Ciclo Celular - Mitose
Auto-organização do fuso por proteínas motoras
Ciclo Celular - Mitose
Captura de microtúbulos do centrossomo por cinetocoro
Ciclo Celular - Mitose
Formas alternativas de ligação ao cromossomo
Um microtúbulo de um polo do fuso se liga a um cinetocoro em um par de cromátides‐irmãs
Microtúbulos adicionais podem se ligar ao cromossomo de várias maneiras:
Um dos microtúbulos tendem a se dissociar:
Do mesmo polo do fuso se liga ao cinetocoro‐irmão
Microtúbulo de ambos os polos do fuso liga a um cinetocoro.
Ciclo Celular - Mitose
Despolimerização pode puxar o cinetocoro em direção ao polo do fuso
Cada sítio contém uma estrutura 
que envolve a extremidade + , 
permitindo que a polimerização e 
despolimerização ocorram
Quando ocorre a despolimerização, 
os protofilamentos se torcem para 
fora e fazem pressão contra a 
estrutura em forma de colar.
Isso moverá o cinetocoro em 
direção à extremidade – do 
microtúbulo no polo do fuso
Ciclo Celular - Mitose
Fluxo de microtúbulos no fuso metafásico
O comprimento dos microtúbulos não se alteram significativamente, unidades de tubulina são 
adicionadas à extremidade + à mesma taxa de subunidade são removidas da extremidade ‐
Ciclo Celular - Mitose
Forças oposotas dirigem cromossomos à placa metáfasica
Proteínas motoras orientadas para a 
extremidade + interagem com os microtúbulos e 
geram força de ejeção, que empurra os 
cromossomos em direção ao equador do fuso
Ciclo Celular - Mitose
Separação das cromátides-irmãs na anáfase
Transição da metáfase para a anáfase, as cromátides‐irmãs se separam subitamente e se movem 
em direção a polos opostos do fuso mitótico. 
Micrografia óptica de Células do endosperma de Haemanthus (lírio) 
Ciclo Celular - Mitose
Início da separação das cromátides pelo APC/C
A ativação do APC/C pela Cdc20 leva a ubiquitinação e a destruição da securina que mantem a 
separase inativa. A destruição da securina permite a separase clivar uma subunidade do 
complexo coesina que mantem as cromatides‐irmas unidas. 
Ciclo Celular - Mitose
Principais forças que separam as cromátides-irmãs na anáfase em células de mamíferos
Após replicação de DNA, 2 divisões são 
necessárias para produzir gametas haploides
Cada um composto por 2 cromátides-irmãs. 
Esse pareamento leva a recombinação genética
Geneticamente diferentes
Os homólgos duplicados são segregados em 2 
células filhas diferentes
Comparação entre meiose e ciclo celular mitótico
Mitose vs Meiose
Os homólogos não formam pares
Então a célula diploide se divide por mitose 
produzindo 2 células-filhas diploides 
geneticamente idênticas
As cromátides- irmãs separam-se durante a divisão 
única
Mitose vs Meiose
Comparação entre meiose e ciclo celular mitótico
Ciclo Celular - Citocinese
CitocineseActina e miosina II do anel contátil geram força para citocinese
Ciclo Celular - Citocinese
Os microtúbulos do fuso mitótico determinam o plano de divisão da célula 
Clivagem quase completa – fino filamento de citoplasma 
contendo restos do fuso central
Ciclo Celular - Citocinese
Modelos de como os microtúbulos do fuso anáfasico geram sinais que influenciam o 
posicionamento do anel contráctil 
O posicionamento do sulco pode ser uma combinação desses mecanismos, em que a 
importância dos diferentes mecanismos varia em diferentes organismos
Ciclo Celular - Citocinese
Influência da posição dos ásteres dos microtúbulos sobre o plano de clivagem
Ciclo Celular - Citocinese
Citocinese em uma célula vegetal em telófase
A montagem da placa começa no final da anáfase 
Ciclo Celular - Citocinese
Mitose em célula vegetal 
Microtúbulos
corticais 
circundam a célula
Microtúbulos em 
feixes ao redor do 
núcleo
Vesículas do Golgi são 
transportadas ao longo 
dos Microtúbulos
Fragmoplasto: substitui  anel 
contráctil . Membranas das 
vesículas formam a m. p.
Ciclo Celular - Citocinese
O fragmoplasto orienta a citocinese nas plantas superiores
Controle da divisão e do crescimento celular
Classes de Moléculas-sinal extracelular regulam o tamanho e no de células
1: Mitógenos: estimulam a divisão celular, desencadeando uma onda de atividades de 
G1/S‐Cdk
2: Fatores de crescimento:  promovem o crescimento celular (um aumento da massa 
celular) pela estimulação da síntese e pela inibição da degradação de macromoléculas
3: Fatores de sobrevivência:  suprime a apoptose
Controle da divisão e do crescimento celular
DNA lesionado: proteínas-cinases são recrutadas ao local e dão inicio a uma via de 
sinalização que provoca a interrupção do ciclo celular
Parando a célula em G1
Controle da divisão e do crescimento celular
Sinais de proliferação anormal ocasionam a interrupção do ciclo celular ou apoptose, 
exceto em células cancerosas
O sistema de proteção está inativado nas cél cancerosas por mutações nos genes que 
codificam componentes essenciais das respostas do ponto de verificação (Arf ou p53 ou 
proteínas que auxiliam sua ativação
A célula detecta a estimulação mitogênica
excessiva, tal estimulação leva a produção de 
Arf proteína inibidora do ciclo celular, fazendo 
com que os níveis de p53 se elevem.
Controle da divisão e do crescimento celular
Crescimento celular por fatores de crescimento extracelular e nutrientes
Controle da divisão e do crescimento celular
Mecanismos em potencial que coordenam o crescimento e a divisão celular
A: Taxa de divisão é regida pela taxa de crescimento celular, a divisão só ocorre quando a taxa 
de crescimento atinge um certo limiar. Ex: Leveduras (níveis de nutrientes extracelulares).
B: Controlados por fatores extracelular separados (fatores de crescimento e mitógenos). Ex: 
cél. Animal.
C: Fatores extracelulares podem estimular tanto crescimento como divisão celular pela 
ativação simultânea de vias de sinalização que promovem o crescimento e outras a 
progressão do ciclo celular.
Controle da divisão e do crescimento celular
Secções de Túbulos renais de salamandras de diferentes ploidias
Os animais mantêm o tamanho normal de seus tecidos e órgãos ajustando o tamanho celular 
para compensar mudanças no número de células, ou vice‐versa por mecanismos 
desconhecidos
Controle da divisão e do crescimento celular
Crescimento Celular
Ciclo Celular
Proteínas regulatórias
MPF (Fator promotor da fase M) inclui as proteínas CdK e cyclins que são
“gatilhos” na progressão do ciclo celular;
p53 é uma proteína de bloqueio do ciclo celular caso haja dano no DNA. 
Caso o dano seja severo leva à APOPTOSE;
‐ Níveis da p53 são elevados em célula com danos, permitindo o reparo do DNA 
por bloqueio do ciclo celular. 
‐ Uma mutação no gene da p53 frequentemente leva ao câncer, como por exemplo
a síndrome de Li Fraumeni .
p27 é uma proteína que se liga à ciclina e cdk bloqueando a entrada na fase S.
Diferenciação celular
Pluripotência das células-tronco
Diferenciação celular
Inicia-se a partir de células-tronco
Diferenciação celular
Inicia-se a partir de células-tronco
Diferenciação celular
Inicia-se a partir de células-tronco
Diferenciação celular
Totipotência das células-tronco