AULA 2 Dislipidemia

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AULA 2 – Bioquímica Clínica (integral) 
DISLIPIDEMIAS
	Antes de falarmos sobre as deficiências lipídicas, chamadas de dislipidemias, temos que falar sobre os lipídios. Os lipídios têm função de isolamento térmico, produção de energia e proteção mecânica de impacto. São extremamente importantes no nosso organismo tanto na sua absorção, quanto na distribuição do que ingerimos e no que sintetizamos. Estão presentes em todas as células e em todos os metabolismos.
Normalmente, a dieta humana contém lipídios. Sua ingestão é mais concentrada em triglicerídeos (90%), o resto é formado por colesterol e ácidos graxos livres. Precisamos quebrar esses lipídios porque muitas vezes as suas cadeias de hidrocarbonetos são muito longas, chegando a ter uma cadeia de até 19 carbonos. E com isso o nosso organismo não vai ter a capacidade de internalizá-los. Ou seja, os lipídios chegam como macromoléculas, sofrem metabolismo e depois conseguem ser absorvidos nas células. O mesmo acontece com as proteínas, os carboidratos, etc.
As enzimas pancreáticas são as responsáveis por hidrolisar os lipídios no metabolismo dos adultos (triglicerídeos, ésteres de colesterol e fosfolipídios). Já nos neonatos, essa ação vem das lipases gástricas e salivares.
Após a quebra dos lipídios, nós precisamos internalizar esses ácidos graxos em forma de micela pela borda de escova dos enterócitos (intestinos), com a ajuda das enzimas pancreáticas + sais biliares (função de emulsificação). Dentro dos enterócitos, os lipídios serão remontados em vesículas, chamados de LIPOPROTEÍNAS, pois uma vez dentro da célula, esses lipídios precisam ser transportados para o plasma (o plasma é 90% composto por água).
Essas lipoproteínas são constituídas pelo menos de:
• Fosfolipídios	 • Proteínas 	• Colesterol esterificado • Triglicerídeos	
* Como elas se formam:
Temos uma única camada de fosfolipídios que têm no seu recheio: triglicerídeos + ésteres de colesterol. A sua carga polar é voltada pro seu lado externo e a parte hidrofóbica fica voltada pra parte interna da vesícula. Nesse meio temos também a participação do colesterol (sem ser o esterificado) e proteínas que podem ter uma parte hidrofóbica que reagem com os lipídios, e tem uma parte hidrofílica que interage com a água. E com isso nós temos a formação das lipoproteínas, que são os Quilomícrons, HDL, LDL e VLDL.
Temos lipoproteínas diferentes de acordo com a densidade (principalmente), tamanhos e composição dos componentes, na qual vai designar o nome de cada uma. Quanto maior a quantidade de lipídios, menor a densidade. Quanto maior a quantidade de proteínas, maior a densidade.
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O Quilomícron, por ser grande, vai primeiro pra circulação linfática e depois pra circulação sanguínea. As estruturas menores (cadeias mais curtas) se ligam à albumina e são transportados diretamente ao sangue.
E por que o quilomícron vai pra circulação linfática? Porque o tecido linfático tem aberturas que permitem a absorção dele, diferente do sanguíneo, pois os capilares são mais justos nas suas junções e com isso o quilomícron não consegue passar. 
O conteúdo proteico das lipoproteínas é denominado de APOLIPOPROTEÍNAS (Apo), e que podem ser: proteínas inseridas na membrana de fosfolipídios (proteínas integrais) ou proteínas superficiais que tem característica de redistribuição de proteínas (como o HDL). Elas possuem outras funções, como funções de cofatores (ativadores de enzimas) e moléculas de reconhecimento (receptores, enzimas, etc).
* Qual seria o objetivo dessas lipoproteínas terem uma composição diferenciada (Apo)?
Ser reconhecidas em diferentes tecidos (seletividade); pra ter funções diferentes.
 
O quilomícron formado no enterócito (intestino) se chama Quilomícron Nascente, e ele vai primeiro pra circulação linfática e depois pra circulação sanguínea através da veia subclávia esquerda, sendo redistribuído. O Quilomícron Nascente tem Apo-B 48. Chegando à circulação, ele recebe a Apo-E + Apo-C II oriundas do HDL. Agora é um Quilomícron funcional e vai desempenhar a sua função, transportando os lipídios (principalmente triglicerídeos) ingeridos da dieta pros tecidos.
Então, perto dos capilares, o quilomícron funcionante é capaz de doar ácidos graxos para os tecidos com o auxílio da lipoproteína lipase (é uma proteína integral de endotélio distribuída por todo o nosso metabolismo). Esta enzima cliva triglicerídeos em -> 3 moléculas de ácidos graxos + 1 molécula de glicerol. Os ácidos graxos vão entrar no tecido pra desempenhar a sua função: sendo armazenados nos adipócitos. 
O glicerol vai ser levado ao fígado, sendo metabolizado. A Apo-C II vai ativar a lipoproteína lipase como um cofator, ou seja, o cofator vai auxiliar a enzima a ter uma atividade otimizada, fazendo com que ela clive mais ainda os triglicerídeos.
A lipoproteína lipase espalhada no nosso metabolismo tem características diferentes, e isso depende do tecido em que ela vai agir. Por exemplo, ela tem mais ou menos afinidade pelo tecido cardíaco em comparação ao tecido adiposo? Tem mais pelo tecido cardíaco. Pois em baixas concentrações de lipídios ela é capaz de absorvê-lo e metabolizá-lo mais rapidamente para que o nosso coração não pare de bater. Por incrível que pareça, o nosso tecido adiposo não tem tanta afinidade, mas mesmo assim é capaz de estocar lipídios quando está presente em grandes concentrações sanguíneas; assim há um equilíbrio.
Outra característica que a lipoproteína lipase tem é que a sua expressão pelo endotélio, assim como a sua exposição na membrana, é ativada quando você tem insulina circulante (presente no estado pós-prandial).
Recapitulando: Uma vez clivado o triglicerídeo por essa enzima, há uma diminuição do mesmo dentro do quilomícron. Logo, esse quilomícron se torna o Quilomícron Remanascente, e ele vai sair do sistema em que se encontrava, devolvendo a Apo-C II pro HDL. Mas continua o seu papel com o auxílio da Apo-E, pois sem ela não poderá ser absorvido pelo fígado. 
O quilomícron remanescente tem que ter as Apo-E e/ou Apo-B 100, para o colesterol ser reconhecido pelo receptor no fígado, sendo excretado.
	A via do quilomícron é a via exógena do metabolismo das lipoproteínas.
* Qual o interesse de absorver essa vesícula (quilomícron remanescente) que tem colesterol, quase nada de triglicerídeo, proteína e fosfolipídio no fígado? Qual a função que o fígado tem que os outros tecidos não tem na função do metabolismo dos lipídios?
A única rota de excreção de colesterol do nosso organismo é pelo fígado. O fígado excreta o colesterol, transformando uma parte em sais biliares e, a outra parte vai ser excretada junta aos sais biliares. Assim conseguimos uma homeostasia. O colesterol pode ser armazenado, sendo utilizado mais tarde, ou pode ser excretado.
A via endógena do metabolismo das lipoproteínas é a formação do VLDL. O VLDL vai pegar os triglicerídeos sintetizados no fígado, a fim de redistribuí-los pelo organismo. Temos que levar em consideração que não estamos nos alimentando a todo o momento, ou seja, temos momentos de jejum, e para conseguirmos um equilíbrio de aporte de lipídios, precisamos de uma via que redistribua os lipídios que já temos. Pra isso nós temos a formação do VLDL, na qual tem o VLDL Nascente e depois o VLDL Remanescente. 
Observação: A via do VLDL é a mesma que a do 
quilomícron
! Só se diferem pela origem: VLDL vem do fígado e o 
quilomícron
 vem dos 
enterócitos
. Ambos apresentam maiores proporções de triglicerídeos em seu conteúdo.O VLDL tem com ele Apo-B 100, que é uma proteína estrutural (pra aumentar a solubilidade da molécula e é reconhecedora de receptor). O VLDL recebe do HDL a Apo-E e a Apo-C II. 
Quando o VLDL perde praticamente todo o seu triglicerídeo, ele se transforma em IDL. A IDL pode ser absorvida pelo fígado diretamente, porque ela tem tanto Apo-E quanto Apo-B 100; ou a outraparte dela pode perder tanto a Apo-C II quanto a Apo-E pra HDL, sendo transformada em LDL. A LDL tem praticamente colesterol, proteína, fosfolipídio e Apo-B 100. 
A Apo-B 100 é capaz de ser internalizada pelo fígado e pode ser reconhecida por outros tecidos para que o LDL possa redistribuir o colesterol. E o que o organismo não precisa, acaba fazendo excreção pelo fígado. Assim há o equilíbrio homeostásico.
Uma vez dentro das células, o LDL precisa ser metabolizado. Temos uma via simples, na qual o LDL tem na sua superfície a Apo-B 100 que vai ser reconhecida por um receptor e assim vai desencadear um sistema que engloba a molécula para dentro da célula. Dentro da célula, vai ser fundido com endossomos na qual vai degradar essa partícula (que tem colesterol, fosfolipídeos e proteínas), levando uma quantidade de colesterol pra ser ou utilizado como um colesterol de membrana; ou ser estocado como fonte de energia; ou pode ser armazenado através da enzima ACAT (Acil Coa-A Colesterol Transferase). 
A função da ACAT é de esterificar o colesterol. POR QUÊ? Porque o colesterol livre dentro da célula se torna tóxico, então temos que esterificar o colesterol para que ele seja estocado.
Se o colesterol esterificado que foi estocado estiver em grandes concentrações, ele vai ter duas funções: inibir a capacidade do nosso organismo de ressintetizar colesterol, e vai inibir a síntese de novos receptores (no fígado) pra Apo-B 100 (aí parar de internalizar colesterol na forma de LDL). E ao mesmo tempo esse colesterol em excesso ativa a enzima que esterifica o colesterol pra ser estocado... Ou seja, para de internalizar o colesterol na forma de LDL! O LDL acaba sendo um colesterol ruim porque ele acaba se depositando nos nossos tecidos em abundância.
Os macrófagos possuem ausência da regulação de sinalização pra síntese e reconhecimento de LDL. Porque, quando há um excesso de colesterol no sangue, acaba não inibindo a síntese de receptores. Se não há inibição da síntese de colesterol, acaba entrando muito colesterol na célula independente ter muito ou não. E uma hora os macrófagos acabam morrendo... Levando ao processo da placa aterosclerótica. 
E o HDL, por que ele é o “mocinho”? Porque a sua função principal é de tirar o colesterol em excesso dos tecidos e levá-lo ao fígado pra ser excretado. E ele é formado tanto no fígado quanto no intestino. A molécula de HDL é sintetizada como uma molécula discoidal (“bolinha murcha”), ou seja, tem uma única camada de fosfolipídios com um conteúdo bem pequeno de colesterol no seu interior, na qual vai enchendo ao longo do percurso, capturando o colesterol em excesso. O HDL se junta com a enzima L-CAT, na qual tem o papel de transferir o grupamento mais hidrofóbico (no caso é um tipo de fosfolipídio: a fosfatidilcolina ~ localizada também na membrana do HDL) pro colesterol >>>> vira colesterol esterificado, sendo internalizado. 
Cabeça polar
Fosfatidilcolina
do HDL				
 A fosfatidina transfere a sua porção mais hidrofóbica que ela tem pra molécula de colesterol, pra ela poder ser internalizada.
O colesterol tem na sua cabeça polar uma porção de –OH, e é ela que confere seu caráter polar. Para que o colesterol seja absorvido para o interior do HDL, ele precisa tirar essa porção polar e se transformar em éster de colesterol (mais um ácido graxo pendurado na estrutura), oriundo da fosfatidina. Agora ele é um colesterol esterificado. 
Essa esterificação vai levando colesterol dos tecidos extra-hepáticos pra dentro da HDL; e assim ela vai “ganhando forma”, sendo recheada de colesterol. Em seguida, o colesterol vai ser bombeado dos tecidos através da bomba ABCA1, que gasta ATP pra bombear colesterol de dentro pra fora da célula. 
A Apo-A I é importante tanto pra estrutura do colesterol, tanto pra ativar a enzima L-CAT. Uma vez capturado todo o colesterol que ele queira, o HDL pode ser reconhecido pelo seu receptor ou pode ser levado a uma troca (pega triglicerídeos da VLDL e doa colesterol). Essa troca é importante pro HDL, pois se tiver muuuuuito colesterol no seu meio, ele pode inibir a L-CAT (lembrando que a enzima é inibida pelo seu produto em altas concentrações); e o HDL faz isso pra poder capturar mais e mais colesterol pro seu meio. A VLDL, depois de doar todo o seu triglicerídeo para o HDL e receber colesterol dele, vai ir em direção ao fígado... na qual vai excretar/metabolizar/formar sais biliares através do colesterol. IPC
Fazemos um perfil lipídico, através de um lipidograma, porque eles têm muita importância clínica. É através da dosagem lipídica que determinamos os valores de colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos, investigando se há possíveis distúrbios... Apresentando alguma alteração, seja por ingestão em excesso ou alguma patologia ou pelo paciente ser fumante, sedentarismo acoplado à má alimentação, etc etc etc, pode ser sinal de alguma doença aterosclerótica. Pra isso nós vamos falar, finalmente, das DISLIPIDEMIAS! :)
Dislipidemias
 SINAIS CLÍNICOS:
- Xantomas;
Tumores benignos (acúmulo de gordura), distribuídos principalmente nos cotovelos, glúteos, pés, mãos, olhos. São gorduras acumuladas. Não é recomendado retirar a não ser que esteja incomodando a movimentação, visão, etc, pois a gordura sempre irá voltar a crescer.
- Xantelasma;
Acúmulo de depósito do olho em volta do olho 
- Insuficiência renal; 
Acaba gerando um desequilíbrio no metabolismo de lipídios
As 
dislipiemias
 laboratoriais normalmente são classificadas como isoladas ou mistas. As classificações das dislipidemias são de acordo com 
as dosagens lipídicas e a cor do plasma
.
DISLIPIDEMIA DO TIPO 1
Dois tipos:
Deficiência da lipase: acúmulo de triglicerídeos (oriundos do quilomícron ou do LDL). Deficiência rara. 
Deficiência Apo-C II: acaba não ativando a lípase. Deficiência mais agressiva da doença.
*Diagnóstico: TAG aumentado (mas não ultrapassa de 1000 mg/dL)
Níveis normais: TAG < 200 mg/dL
Esses indivíduos podem ter pancreatite espontânea como outro sinal clínico.
DISLIPIDEMIA DO TIPO 2A
Dois tipos:
Deficiência do receptor de LDL: acúmulo de LDL, logo vai ter acúmulo de colesterol. O paciente vai ter uma pré-disposição aumentada de placa aterosclerótica... normalmente, o paciente vai apresentar xantomas tendinosos (tendões das mãos e pés).
Deficiência da Apo-B 100: não consegue internalizar a molécula... parecido com a deficiência do receptor de LDL
*Diagnóstico: colesterol aumentado (300 a 600 mg/dL de colesterol)
DISLIPIDEMIA DO TIPO 2B
Não tem um efeito genético conhecido. Tem aumento de LDL associado ao aumento de triglicerídeos. Pré-disposição a doenças aterosclerótica
*Diagnóstico: aumento de LDL
DISLIPIDEMIA DO TIPO 3
Deficiência das isoformas da Apo-E: As Apo-E 3 e Apo-E 4 possuem maior atividade com relação à Apo-E 2. Os indivíduos que tem dislipidemia do tipo 3 apresentam maior deficiência na Apo-E 2, que é a que apresenta menor atividade >>> acaba acumulando o quilomícron que deveria ser retirado após a sua distribuição de triglicerídeos, ou então o IDL que também é internalizado via Apo-E para o fígado. Ou seja, o indivíduo tem excesso de Apo-E que tem menor atividade pelo receptor, então vai internalizar menos triglicerídeos. 
*Diagnóstico: aumento de colesterol e de triglicerídeos (pouco menor que a do tipo 1). É uma dislipidemia mista)
Xantomas nas palmas das mãos (diferentes das tendinosas!)
DISLIPIDEMIA DO TIPO 4 e TIPO 5
São dislipidemias distintas, mas indicam o aumento de triglicerídeo e baixo. O que elas diferem entre si é na proporção de VLDL e do quilomícron.
- Causas primárias do HDL baixo: disfunção genética, como a Apo-A 1 (a que forma a HDL e ativa a L-CAT), deficiência da L-CAT e deficiência nas bombas de colesterol.
- Causas secundárias do HDL baixo: fumo, obesidade, sedentarismo, drogas, etc.
A diminuição de HDL e aumento de LDL concomitantes significa que vai ter colesterol circulante em excesso! Infecções bacterianas e aumento da pressão arterial entre as células,também podem influenciar na formação de placas ateroscleróticas... a formação é mais acentuada em indivíduos que tem baixo HDL e LDL aumentado concomitantes.
Nesse caso pode ser provocado o aparecimento de placas ateroscleróticas. Normalmente essa placa se forma quando o indivíduo ainda é criança. Ou seja, é desde a infância que há depósito de LDL. E quando o indivíduo tem uma pré-disposição de formação de placas ateroscleróticas, uma inflamação bacteriana, por exemplo, pode ativar o endotélio (camada interna dos vasos sanguíneos), que vai aumentar a permeabilidade dessa membrana a depositar LDL no endotélio. Uma vez na camada íntima, o macrófago vai liberar moléculas (citocinas) que vão recrutar mais leucócitos para o meio. Os leucócitos tem a capacidade de oxidar o LDL depositado e englobá-lo. O LDL vai ser um LDL oxidado, sendo absorvido pelos macrófagos (***lembrando que os macrófagos não tem a capacidade de parar a sinalização; então vão englobando um monte de LDL oxidado, que em seguida vão acabar morrendo de tanto precipitado lipídico no seu meio, virando células esponjosas).
Esse processo inflamatório crônico que ocorre na artéria leva à síntese e à secreção de moléculas que são fatores de crescimento. Esses fatores de crescimento levam à migração de células musculares da camada média pra camada íntima. Eles vão sintetizar colágeno, que vai gerar uma superfície fibrosa nesse tecido (parede rígida!), que deixa de ter elasticidade (parede da artéria o.O). O fluxo sanguíneo que passa nessa parede rígida eleva a pressão, o que faz com que a parede arrebente. Uma vez rompido este sistema, vai levar ao processo trombótico, podendo obstruir o resto do vaso >>> AVC! >>> Ou esse trombo pode se desprender, gerando um processo tromboembólico, tendo uma esquemia de um tecido. 
As placas podem levar até 90% da obstrução do vaso. E é por isso os indivíduos com obstrução de vaso apresentam fadiga, cansaço e dor no peito... 
o
 oxigênio circulante é muito baixo!