Resistnciabacteriana

Prévia do material em texto

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/257645108
Resistência Bacteriana
Article  in  Revista brasileira de medicina · January 2000
CITATIONS
2
READS
6,237
3 authors, including:
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
"Health has no price" program / Farmácia Popular / Pharmacy program Brazil View project
Permeation studies across oral mucosa View project
Fernando Sa Del Fiol
University of Sorocaba
73 PUBLICATIONS   293 CITATIONS   
SEE PROFILE
Francisco Carlos Groppo
University of Campinas
254 PUBLICATIONS   1,771 CITATIONS   
SEE PROFILE
All content following this page was uploaded by Fernando Sa Del Fiol on 15 March 2014.
The user has requested enhancement of the downloaded file.
Resistência bacteriana 
 
Revista Brasileira de Medicina (Rio de Janeiro), Brasil, v. 57, n.10, p. 1129-1140, 2000. 
Bacterial resistance 
 
Fernando de Sá Del Fio 
Doutor em Farmacologia pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp - SP). Professor de 
Farmacologia da Faculdade de Ciências Odontológicas e professor de Farmacologia da Faculdade de 
Ciências Farmacêuticas da Universidade de Marília (Unimar - SP). 
Thales Rocha de Mattos Filho 
Professor titular de Farmacologia, Anestesiologia e Terapêutica da Faculdade de Odontologia da 
Universidade Estadual de Campinas (Unicamp - SP). 
Francisco Carlos Groppo 
Doutor em Farmacologia. Professor adjunto de Farmacologia, Anestesiologia e Terapêutica da 
Faculdade de Odontologia da Universidade Estadual de Campinas - (Unicamp - SP). 
Trabalho realizado na Faculdade de Odontologia de 
Piracicaba da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp-SP). 
 
Unitermos: resistência bacteriana, resistência a antimicrobianos 
Unterms: bacterial resistance, antimicrobial resistance.: 
 
Introdução 
O primeiro antibiótico, a penicilina, foi descoberto por Alexander Fleming, 
em 1929, em um hospital londrino. Ele observou a inibição do crescimento 
em placa de uma cultura de estafilococos contaminada por um fungo, mais 
tarde identificado como Penicillium notatum. Anos mais tarde, com o 
advento da Segunda Guerra Mundial, foi imperativo que se estudasse e que 
se pesquisasse mais a quimioterapia moderna, pois com a guerra eram 
inevitáveis os ferimentos e, com eles, as infecções. A penicilina foi então 
extensamente utilizada contra estafilococos e estreptococos, grandes 
causadores de pneumonias, infecções aéreas superiores, septicemias etc. A 
nova droga tinha grande capacidade em dizimar essas infecções e, ainda, 
atuava de acordo com os princípios da quimioterapia moderna, ou seja, com 
toxicidade seletiva(1). 
 
A resistência à nova droga foi descrita quase que imediatamente, bactérias 
produtoras de penicilinase, hoje chamadas b-lactamases, sobreviviam à 
terapêutica clínica e só altas doses efetivamente atingiam sucesso, 
concentrações inatingíveis sem efeitos de toxicidade. O desenvolvimento de 
resistência à penicilina pelo Staphylococcus aureus, através da produção de 
b-lactamase, diminuiu significativamente o uso dessa droga em infecções 
estafilocócicas, principalmente em pacientes hospitalizados nos quais as 
cepas resistentes são encontradas antes de sua disseminação à 
comunidade(2). 
 
Com a evolução da antibioticoterapia as cepas de S. aureus foram tornando-
se cada vez mais resistentes devido à produção de b-lactamases. Em 1946, 
apenas 5% das cepas de S.aureus eram produtoras de b-lactamase, 
atualmente, relatos de 1990 mostram que 90% das cepas produzem a 
enzima(3). 
 
Inicialmente o fenômeno da resistência bacteriana não parecia ser um 
problema tão grande. Foi temporariamente resolvido com a introdução de 
novos agentes antibacterianos, tais como os aminoglicosídeos, macrolídeos, 
glicopeptídeos e ainda alterações estruturais nos compostos já existentes 
que refletiam em alteração de sua atividade e espectro antimicrobiano(4). 
Hoje se conhecem microrganismos multirresistentes, não sensíveis a 
quaisquer dos antibióticos disponíveis clinicamente, levando rapidamente à 
morte pacientes hospitalizados. Esses casos são cada vez mais frequentes, 
inclusive no Brasil(5). 
 
O objetivo desta revisão é mostrar quais as formas de aquisição de 
resistência por microrganismos, como essa resistência tem se manifestado e 
mais, o que cada profissional da área de saúde pode fazer para diminuir a 
disseminação de microrganismos resistentes e o que órgãos e associações 
de saúde do mundo todo têm preconizado para esse fim. 
 
Sumário 
A resistência bacteriana é um sério problema de saúde pública e cresce 
verticalmente por todo o mundo. Algumas ações de combate à resistência 
devem ser tomadas e incluem: desenvolvimento de novas drogas, melhor 
controle sobre infecções hospitalares e, principalmente, conservação do 
atual arsenal terapêutico, através de educação continuada no uso de 
antimicrobianos. Desta forma, o objetivo desta revisão é mostrar como a 
resistência bacteriana pode ser transferida de uma bactéria resistente para 
uma sensível, como esses microrganismos podem manifestar essa 
resistência e o que cada profissional de saúde deve fazer para combater 
esse problema. 
 
Sumary 
The bacterial resistance is a very serious problem of public health and 
vertically grows worldwide. Some actions to mitigate the resistance include: 
development of new drugs, better control about hospital infections and 
mainly conservation of the current therapeutic arsenal, through continued 
education for use of antimicrobial drugs. Therefore the aim of this review is 
to show how antimicrobial resistance can be transfered from a resistant 
bacterial cell to a sensitive one, how those microrganisms can manifest this 
resistance and what health professionals should do to combat this serius 
problem. 
 
Revisão 
 
As bactérias têm sido classificadas como resistentes ou sensíveis de acordo 
com dados de CMI (Concentração Mínima Inibitória) CMB (Concentração 
Mínima Bactericida). São ditas resistentes quando são inibidas in vitro só em 
concentrações superiores àquelas atingidas in vivo. Essa relação 
concentração da droga-inibição de crescimento não deve ser encarada como 
completamente verdadeira, pois o sucesso terapêutico não depende 
exclusivamente dessa relação, mas, sim, passa por fatores que incluem a 
capacidade da droga em atingir o foco infeccioso, caso da eritromicina, 
extremamente ativa contra o meningococo, mas que não penetra no sistema 
nervoso central, ou seja, fatores farmacocinéticos. Ainda o 
comprometimento imunológico do paciente, alvo da terapia, o quanto essa 
imunidade pode contribuir para auxiliar a terapêutica quimioterápica. Dessa 
forma, um dado microrganismo é sensível ou resistente apenas quando se 
observa o sucesso ou insucesso terapêutico, respectivamente(6). Visto isso, 
deve-se encarar a terapêutica de uma maneira mais abrangente, menos 
simplista, considerando-se: droga, microrganismo, farmacocinética e 
imunidade do paciente. 
 
A resistência de dado microrganismo à determinada droga pode ser 
classificada inicialmente como intrínseca ou adquirida. A resistência 
intrínseca é aquela que faz parte das características naturais, fenotípicas do 
microrganismo, transmitida apenas verticalmente à prole. Faz parte da 
herança genética do microrganismo. 
 
O maior determinante de resistência intrínseca é a presença ou ausência do 
alvo para a ação da droga. Assim, antibióticos poliênicos, como a 
anfotericina B, atuam contra fungos devido à sua capacidade de ligação a 
esteróis componentes de sua membrana.Alteram sua permeabilidade, 
levando-o à morte. Como bactérias não possuem esteróis em sua 
membrana, sendo essa uma característica natural, são portanto insensíveis 
a essas drogas. Outro clássico exemplo é a relação entre inibidores da 
síntese da parede celular, tal como as penicilinas e micoplasmas. Esses 
microrganismos não apresentam essa estrutura celular, logo penicilinas não 
encontram alvo para sua ação nesses microrganismos(6). Essa característica 
fenotípica é transmitida verticalmente de geração à geração sem perda da 
característica. A resistência intrínseca ou natural não apresenta qualquer 
risco à terapêutica, pois é previsível, bastando-se conhecer o agente 
etiológico da infecção e os mecanismos de ação dos fármacos disponíveis 
clinicamente. 
 
A resistência ainda pode ser não natural ou adquirida. Ocorre quando há o 
aparecimento de resistência em uma espécie bacteriana anteriormente 
sensível à droga em questão. É uma "nova" característica manifestada na 
espécie bacteriana, característica essa ausente nas células genitoras. Essa 
nova propriedade é resultado de alterações estruturais e/ou bioquímicas da 
célula bacteriana, determinada por alterações genéticas cromossômicas ou 
extra-cromossômicas (plasmídios). Uma simples alteração genética pode 
levar ao aparecimento de um exemplar muito resistente, que normalmente 
não perde viabilidade e patogenicidade(4). 
 
A aquisição de resistência tem diminuído muito a atividade de importantes 
antibióticos, servindo como objetivo maior de pesquisadores para a busca de 
novas drogas, associações ou esquemas terapêuticos. 
 
O primeiro relato de resistência adquirida foi dado por Paul Ehrlich entre 
1902 e 1909, mostrou que algumas espécies de tripanossomas não 
respondiam mais ao tratamento com azo-corantes. Em 1938, quase todas as 
cepas de Neisseria gonorrhoeae eram sensíveis às sulfonamidas, dez anos 
mais tarde, apenas 20% dessas cepas ainda apresentavam suscetibilidade. 
Essa diminuição na atividade se estendeu também a estreptococos 
hemolíticos, pneumococos, coliformes e outras espécies(6). 
 
Faz-se imperativo salientar que antibióticos não são agentes mutagênicos, 
portanto não causam mutação em microrganismos, não fazendo aparecer 
qualquer nova característica na bactéria. É preciso que se entenda que 
antibióticos exercem a chamada "pressão seletiva", ou seja, em contato com 
microrganismos exercerão sua atividade, levando à morte as cepas sensíveis 
sobrevivendo então as resistentes. Com o uso frequente, essa seleção leva 
ao predomínio das cepas que de alguma forma sobreviveram, multiplicaram-
se e agora são maioria. Portanto, fica claro porque em ambientes 
hospitalares ou comunidades sem qualquer controle no uso dessas drogas o 
aparecimento de cepas multirresistentes é mais frequente e também mais 
complicado. 
 
O uso indiscriminado, irresponsável e ignorante de antibióticos, terapeutica 
ou profilaticamente, humano ou veterinário, passando ainda pelo uso no 
crescimento animal e propósitos agrícolas, tem favorecido a essa pressão 
seletiva, mostrando como resultado a seleção e predominância de espécies 
cada vez mais resistentes(7,8). 
 
Em um artigo publicado na Inglaterra, em 1998, o autor mostra dados 
relativos ao uso de antibióticos no mundo. Mostra que de todas as drogas 
utilizadas, 50% se destinam a uso humano e 50% ao agroveterinário. Da 
fração de drogas usada em humanos, 20% são em hospitais e 80% 
comunitátria. Desse montante, calcula-se que de 20% a 50% não haja 
necessidade de uso. Para o uso veterinário, os dados são mais alarmantes, 
20% são usados terapeuticamente e até 80% para uso profilático e 
promoção de crescimento. Estima-se que até 80% do uso agroveterinário é 
altamente questionável(9). 
 
Alguns autores(18) ainda condenam o uso indiscriminado e sem controle de 
antibióticos contra acne, o uso exagerado em hospitais, o uso em pacientes 
com presença de H. pylori sem lesão ulcerosa e, ainda, defendem um maior 
controle do uso em odontologia, pois genes de resistência do Streptococcus 
pneumoniae parecem ter se originado de estreptococos da cavidade 
oral(19). Esses mesmos autores ainda implicam o ensino médico como 
responsável por grande parte do uso indiscriminado de drogas, ressaltando a 
importância da conscientização do estudante para esse grave problema(18). 
 
O uso indiscriminado não se relaciona diretamente com a pobreza ou falta 
de recursos de um país. Na França, nos anos de 1991/92, foi realizado um 
levantamento sobre o uso de antibióticos em crianças, chegando-se a 
valores absurdos para o uso de antibióticos em infecções de etiologia viral. 
Em torno de 25% das crianças da comunidade em estudo tomaram 
antibióticos contra infecções virais (Figura 1) (20). 
 
Em um estudo publicado no ano de 1987 os autores mostraram a 
quantidade de antibióticos consumida terapêutica, profilaticamente e na 
conservação de alimentos no ano de 1980. Chegaram ao espantoso valor de 
17 mil toneladas de penicilina, o que naquele ano seria igual ao consumo de 
3,84 g da droga para cada habitante da terra(33). 
 
Para uma melhor compreensão do fenômeno global de resistência bacteriana 
é preciso entender como microrganismos adquirem resistência, como 
passam a expressar essa nova característica, de onde vem essa informação. 
 
A aquisição de resistência pode aparecer originária de uma mutação ou 
ainda transferível. 
 
Mutação 
 
A mutação é um fenômeno espontâneo, resultado de um erro na replicação 
do DNA, ocorre um mutante a cada 104 a 1010 divisões celulares. 
Normalmente envolve deleção, substituição ou adição de um ou mais pares 
de bases, levando a alterações na composição de aminoácidos de 
determinados peptídeos. Essa mutação ocorre na ausência ou presença de 
antibióticos, o único papel que pode caber à droga é selecionar os mutantes, 
favorecendo seu crescimento por sua atuação nas células normais sensíveis. 
Esse problema tem se mostrado mais alarmante com drogas destinadas a 
tratamentos prolongados, como as utilizadas contra a tuberculose e 
hanseníase(11). A mutação leva muitas vezes à alteração de permeabilidade 
da célula ou ainda à alteração de seu receptor. As células mutantes não têm 
qualquer vantagem biológica sobre as normais, ao contrário são defectivas, 
morrendo à qualquer alteração, seja de pH, temperatura, osmolaridade 
etc.(10). 
 
As mutações podem ser classificadas em: Single large-step quando uma 
única mutação, normalmente associada à estrutura do receptor leva a um 
aumento súbito da CMI para a bactéria e, ainda, Multi-step quando 
sucessivas mutações, levam a diminuições graduais da efetividade de 
antibióticos frente ao microrganismo, caso típico da Neisseria gonorrhoeae e 
da penicilina G, muito utilizada no passado para esse fim que agora carece 
de efetividade e potência. 
 
 
Resistência transferível 
 
A resistência transferível ocorre quando um dado microrganismo recebe 
material genético de outro microrganismo, passando a expressar a 
característica contida no gene recentemente adquirido. Esse material 
genético que contém a informação que expressa a resistência pode ser 
transferido de algumas formas: transformação, transdução, conjugação e 
ainda transposição. 
 
Transformação 
 
A transformação é um processo no qual há lise de determinado 
microrganismo com liberação de seu material genético para o meio, dessa 
forma, outra bactéria é capaz de captar esse DNA incorporando-o ao seu 
genoma(12). Esse DNA pode ser originário de cromossomos, plasmídios ou 
ainda bacteriófagos e para que o processo ocorra a bactéria receptora tem 
de estar aptaa receber esse material, no estado dito de competência, 
quando sintetiza proteínas de superfície capaz de ligação ao DNA. Parece de 
pouca importância clínica, pois só ocorre em condições extremamente 
favoráveis(11,12,13). 
 
Transdução 
 
A transdução envolve a incorporação acidental de DNA bacteriano 
cromossômico ou plasmidial por um bacteriófago durante seu processo de 
infecção celular. Após a lise celular, esse bacteriófago atua então como um 
vetor e ao infectar nova célula pode introduzir o DNA contendo o gene de 
resistência, tornando-a resistente à determinada droga. Ocorre somente 
entre bactérias de uma mesma espécie e exerce papel importante na 
transferência de plasmídios R (resistência) entre S. aureus e Streptococcus 
pyogenes(14,15). 
 
Conjugação 
 
A conjugação é um processo que requer contato físico, bactéria-bactéria, em 
que uma das células, a doadora, transfere através de fímbria ou pilus sexual 
o material genético a outra, chamada receptora. A habilidade de uma 
bactéria em conjugar normalmente é codificada em plasmídios, chamados 
plasmídios F, de fertilidade ou conjugativos. Esses plasmídios são segmentos 
de DNA de fita dupla auto-replicantes que legam à bactéria que os possuem 
a propriedade de estabelecer, através desse canal protéico (fímbria), contato 
com outras bactérias para a transferência de genes plasmidiais. Ao receber o 
material genético sob a forma de plasmídios que pode conter genes 
determinantes de resistência (plasmídios R), a bactéria receptora a partir 
desse momento pode expressar uma nova característica, tornando-se 
resistente. Pode ainda conjugar com outra bactéria, atuando agora como 
doadora, pois junto com genes de resistência, ela recebe genes conjugativos 
(plasmídios F), permitindo então repetir o processo agora em progressão 
geométrica. 
 
Esses plasmídios transferidos por conjugação podem conter genes 
determinantes de resistência a muitos antibióticos, ou seja, a pressão 
seletiva exercida por uma só droga pode selecionar microrganismos 
multirresistentes(16,17). 
 
Segundo Tavares(11), "...a resistência extracromossômica pela transferência 
de fatores R constitui o mais frequente processo de resistência bacteriana 
aos antimicrobianos em hospitais, favorecido pela pressão seletiva do uso 
destas drogas neste ambiente". 
 
Transposição 
 
No fenômeno da transposição há a dependência da presença na bactéria de 
segmentos curtos de DNA denominados transpossons. Transpossons podem 
conter genes de resistência para um ou mais antibióticos. Por não terem 
capacidade de auto-replicação, unem-se a replicons, ou seja, "saltam" 
dentro da célula entre plasmídios, cromossomos e bacteriófagos, 
caracterizando uma promiscuidade gênica celular. Esses "genes saltadores", 
ao se unirem a segmentos de DNA para sua replicação, podem incorporar 
genes de resistência nesse DNA(11,21). 
 
A partir desses mecanismos, bactérias podem adquirir e/ou transferir 
resistência a outras bactérias, passando a elas a propriedade de defesa 
contra determinada droga. É importante salientar que não há necessidade 
de patogenicidade do microrganismo para que carregue genes de 
resistência, ao contrário, bactérias de microbiota normal são as que 
carregam maior quantidade de genes de resistência a uma ou mais drogas. 
 
Através desses mecanismos, as bactérias garantem genes que detêm 
informações que as tornam resistentes às mais diversas classes de drogas, 
mas como? De que forma essa proteção se manifesta, como as bactérias se 
defendem? Como é útil essa informação? Há inúmeros mecanismos através 
dos quais esses microrganismos se tornam resistentes às drogas, 
manifestando a resistência. 
 
1. Produção de enzimas inativadoras 
 
Bactérias podem conter genes que codificam a produção de enzimas com 
propriedades de clivar, de quebrar ou ainda de promover alterações 
estruturais na molécula da droga tornando-a inativa contra aquele 
microrganismo. Como exemplo de enzimas que quebram a estrutura da 
droga, temos as b-lactamases, atuam promovendo a hidrólise dos derivados 
b-lactâmicos deixando aberta a estrutura do anel, fazendo com que com 
essa configuração molecular a droga seja incapaz de se ligar ao seu sítio 
receptor, as PBPs (penicillin binding proteins), ficando impossibilitada para 
inibir a síntese da parede celular bacteriana. Dessa forma a bactéria 
continua seu ciclo reprodutivo normalmente, tornando-se então resistente 
aos antibióticos b-lactâmicos. Existem dezenas de tipos de b-lactamases, 
variando de substrato e microrganismo produtor. A informação para sua 
produção em microrganismos pode estar presente no cromossomo 
bacteriano, em plasmídios ou em transposson e, como visto anteriormente, 
pode ser transferida a outras bactérias tanto vertical como horizontalmente. 
Essas enzimas são, sem sombra de dúvida, a grande causa de insucesso 
terapêutico de penicilinas e análogos diante de inúmeros microrganismos; E. 
coli, P. aeruginosa, N. gonorrhoeae, N. meningitidis etc.(22). 
 
Existem ainda enzimas bacterianas que em vez de quebrar a estrutura 
molecular da droga, apenas alteram sua conformação, promovendo 
adenilação, acetilação e fosforilação de aminoglicosídeos, reduzindo sua 
afinidade pelo receptor ribossômico, impedindo assim a inibição da síntese 
protéica bacteriana, permitindo a bactéria sua reprodução normal. De modo 
estratégico, essas enzimas se fixam à membrana bacteriana, pois é onde há 
grande quantidade de ATP e acetil coenzima A, fonte de radicais fosfato, 
adenil e acetil que usa para modificar estruturalmente o antibiótico logo no 
processo de entrada de droga na célula. Essas enzimas são encontradas em 
grande quantidade em gram-negativos patogênicos, alvo principal dessas 
drogas(23). O cloranfenicol também sofre esse tipo de modificação 
estrutural, perdendo sua afinidade pelo receptor e, portanto, sua atividade. 
É transformado em monoacetato ou diacetato de cloranfenicol por uma 
acetiltransferase no interior de alguns microrganismos gram-positivos e 
gram negativos(10). Recentemente foi relatado que a tetraciclina também 
pode sofrer modificação enzimática estrutural em microrganismos(24). 
 
2. Interferência com a entrada e acúmulo de droga na bactéria 
 
Muitos antibióticos b-lactâmicos conseguem penetrar em bactérias gram- 
negativas através de canais protéicos presentes em sua membrana externa. 
A função fisiológica desses canais parece ser a entrada de aminoácidos na 
bactéria(27). Através desses canais, as drogas conseguem atingir seu 
receptor na parede celular e exercer sua ação bactericida. Para a E. coli, por 
exemplo, esses canais permitem a passagem de moléculas com até 600 
daltons(26). Como mecanismo de defesa, as bactérias, através de gerações, 
passam a sintetizar esse canal cada vez menor ou até a codificar a ausência 
completa desse canal, impedindo assim a entrada da droga na célula. Assim 
algumas bactérias não permitem, pela ausência ou modificação do canal, a 
entrada de alguns antibióticos, como penicilinas, cefalosporinas e 
quinolonas(10). 
 
Antibióticos aminoglicosídeos, para penetração na bactéria, utilizam-se da 
diferença no potencial elétrico da membrana bacteriana, ou seja, por terem 
carga positiva são atraídos ao interior bacteriano negativamente carregado, 
por força desse potencial de membrana. Algumas cepas de P. aeruginosa 
alteram, via plasmídio, o metabolismo energético da membrana da bactéria 
resultando em diminuição desse potencial de membrana, dificultando muito 
a penetração da droga na bactéria(23). 
 
Outro mecanismo através do qual bactérias diminuem a concentração 
citoplasmáticade drogas é o bombeamento ativo de drogas para o meio 
extracelular. Esse mecanismo chamou a atenção da comunidade científica 
em torno de 1980, quando pesquisadores demonstraram esse mecanismo 
codificado em plasmídios em cepas de E. coli(27). A bactéria passa a 
produzir proteínas de membrana que funcionam como uma verdadeira 
bomba para tetraciclinas, bombeiam ativamente a tetraciclina para fora da 
bactéria. Parecem existir ainda dois subtipos de sistemas de bombeamento; 
aquele dito "multi-drug-pump", ou seja, bombeia inespecificamente várias 
drogas e um sistema específico para transporte de tetraciclina, muito 
comum em cepas de P. aeruginosa(24). A droga não atinge concentrações 
intracelulares suficientes para promover inibição de síntese protéica 
ribossomal, pois quase instantaneamente é bombeada para fora da 
bactéria(28). 
 
3. Alteração do receptor para a ação da droga 
 
Para que uma droga exerça sua atividade farmacológica ante a um 
microrganismo é imperativo que haja a ligação ou a interação fármaco-
receptor. Muitas vezes, por mutação cromossômica, há a alteração 
bioquímica desse receptor, impedindo uma perfeita ligação entre a droga e 
seu receptor na bactéria. Esse mecanismo de manifestação de resistência 
ocorre em inúmeras bactérias para grande quantidade de antibióticos; 
macrolídios, b-lactâmicos, cloranfenicol, quinolonas, rifampicina e mais 
recentemente glicopeptídeos(10). 
 
As PBPs (Penicillin Binding Proteins) são enzimas envolvidas na síntese da 
parede celular bacteriana e servem como alvo para ação de drogas b-
lactâmicas. Sua inibição por essas drogas determina a formação de uma 
parede celular frágil que não suporta a diferença osmótica, levando à lise 
celular bacteriana(30). S. pneumoniae, S. aureus resistente à meticilina 
(MRSA), N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae são alguns exemplos de 
microrganismos que se tornam insensíveis à ação de b-lactâmicos através de 
alterações nas PBPs, diminuindo a afinidade da droga pelas enzimas. A 
origem desses genes de resistência parece ser a captação de DNA bacteriano 
do meio. Os genes que codificam essa alteração no S. pneumoniae são 
chamados de genes mosaico, pois são constituídos de genes próprios 
misturados a segmentos de DNA de microrganismos mais resistentes à 
penicilina, tais como os S. viridans(29). 
 
Alterações no ribossomo bacteriano também são responsáveis por 
resistência a grande número de drogas, ocorrendo com aminoglicosídeos, 
cloranfenicol e principalmente macrolídios. Para essas drogas, no S. aureus 
ocorre uma metilação em um resíduo de adenina no RNA ribossômico 23S, 
diminuindo a afinidade da droga pelo receptor, impedindo a droga de inibir a 
síntese protéica bacteriana(31). Existe ainda uma outra maneira de impedir 
o contato droga-receptor promovido pela bactéria; é o caso da produção de 
uma proteína citoplasmática que protege fisicamente o ribossomo da inibição 
promovida pela tetraciclina(28). Podem ocorrer ainda alterações na DNA-
girase ou topoisomerase, levando a resistência das quinolonas e também 
alteração da RNA polimerase para as rifamicinas. Essa resistência tem 
particular importância clínica, pois pode aparecer durante o longo curso de 
tratamento da tuberculose. Para prevenção está recomendada a associação 
de duas ou mais drogas(6). 
 
4. Via metabólica alternativa (metabolic bypass) 
 
As sulfonamidas atuam inibindo a diidropteroato sintetase, enzima 
responsável pela ligação entre o ácido p-aminobenzóido e a pteridina na 
síntese de ácido fólico bacteriano. Alguns bacilos gram-negativos sintetizam 
via plasmídio ou transposson, uma diidropteroato sintetase alterada, sem 
afinidade pelas sulfas, mas que mantém sua atividade bioquímica na 
produção do folato. Sem a inibição pelas sulfas, a bactéria cresce 
normalmente, tornando-se resistente à droga. Mecanismo similar acomete o 
trimetoprim, na fase seguinte à síntese do ácido fólico, na redução à 
tetraidrofolato pela diidrofolato redutase(32). 
 
Todos esses mecanismos de expressão de resistência são cada vez mais 
frequentes em inúmeros microrganismos, alguns deles expressando muitas 
formas de resistência. O que se pergunta é: de onde vem a informação para 
que o microrganismo saiba exatamente como se defender de cada droga? 
Qual a origem dos genes que codificam esses mecanismos de resistência? 
 
A resposta ainda não é consenso entre a comunidade científica, mas existem 
fortes evidências de que esses genes sempre estiveram presentes na 
natureza, principalmente em microrganismos produtores de antibióticos, 
pois se produzem uma droga devem ter capacidade de se defender dela. 
Através de transmissões verticais (replicação) e horizontais (conjugação), 
potencializadas ainda pela pressão seletiva com o uso crescente dessas 
drogas, esses genes foram disseminando-se, adaptando-se a novas espécies 
e hoje alguns deles, por exemplo os que codificam a produção de b-
lactamases, encontram-se disseminados por quase todos os microrganismos 
de importância médica. A informação para a defesa sempre existiu, ela só 
estava restrita a certas espécies de microrganismos. Com o uso crescente e 
indiscriminado de antibióticos, através de pressão seletiva, permaneceram 
vivos apenas os microrganismos capazes de se defender da ação da droga. 
 
Sabe-se, por exemplo, que uma cepa de Bacillus lincheniformes preservada 
na raiz de uma planta em um museu britânico desde 1689 produz b-
lactamase, ou seja, no século XVII já havia a presença dessa enzima sem 
haver a presença de nenhum tipo de antibiótico(11). 
 
A explicação mais razoável talvez seja mesmo a de que microrganismos 
produtores de antibióticos obviamente codificam mecanismos e estratégias 
para se tornarem resistentes à droga por eles produzida. Esses genes 
responsáveis pelo mecanismo de defesa se disseminaram tornando a droga 
sem atividade em grande número de espécies. São inúmeros os exemplos 
citados em uma revisão entitulada "Auto defesa em microrganismos 
produtores de antibióticos". Streptomyces erythraeus produtores de 
eritromicina, tem seu ribossomo alterado, uma metilação do RNA 
ribossômico 23S, tornando o microrganismo insensível às drogas que têm 
ação inibidora de síntese protéica através de ligação à subunidade 50S do 
ribossomo bacteriano, ou seja, macrolídios e lincosaminas. 
 
Novas perspectivas 
 
O que deve ser feito para se combater o aparecimento e disseminação de 
exemplares resistentes? Algumas estratégias vêm sendo adotadas pela 
comunidade científica para o controle da resistência bacteriana. 
 
1. Modificação química-estrutural de agentes antibacterianos preexistentes 
 
Através de alterações químicas na estrutura de agentes consagrados se 
conseguem novas drogas. Mantém-se o grupo farmacofórico (o que detém a 
atividade da droga), alterando-se radicais ligados a ele, modificando assim a 
farmacocinética e espectro de atividade da droga criando-se um novo 
composto. Como exemplo temos a modificação estrutural de 
fluoroquinolonas, originando o trovafloxacin, com uma atividade anaeróbica 
muito maior que os compostos originais. Esse composto estará disponível 
clinicamente na Inglaterra dentro de alguns anos(35). 
 
2. Novos alvos (mecanismos) para a ação de drogas 
 
Novas abordagens farmacológicas são necessárias para se "desviar" dos 
mecanismos de resistência preexistentes. A mupirocina tem como alvo a t-
RNA sintetase, essencial para a síntese protéica bacteriana, atua de modo 
distinto dos clássicos inibidores de síntese protéica, tais como 
aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídios etc. Alguns peptídeos de cadeia 
curta com ação em membranas bacterianastêm sido testados a alguns 
anos. São retirados das mais diversas fontes, pele de sapo, insetos e porcos. 
Infelizmente ainda é grande o número de efeitos colaterais nas células 
mamíferas, porém são drogas com ação completamente diversa daquelas 
disponíveis em clínica(35). 
 
Outra abordagem ainda mais interessante e promissora é a de se utilizar 
como alvo genes bacterianos que se expressam somente em indivíduos 
infectados. Se houver sucesso com esse tipo de abordagem, aparecerão 
novas drogas com ação exclusivamente em bactérias patogênicas, sem ação 
na microbiota normal(36). 
 
3. Vacinas 
 
Algumas vacinas têm sido testadas e usadas com sucesso em doenças de 
etiologia bacteriana, principalmente naquelas em que o agente é 
multirresistente, caso dos pneumococos. 
 
4. Introdução de associações de drogas 
 
Combinação de inibidores de b-lactamases (clavulanato, sulbactam, 
tazobactam, brobactam) às drogas de estrutura b-lactâmica que porventura 
possam ser inativadas por b-lactamases. Dessa forma o antibiótico sensível 
à enzima fica livre para atuar pois as b-lactamases estão inibidas ou ligadas 
de forma covalente a um produto de degradação do inibidor. Alguns estudos 
foram conduzidos para se produzir novos inibidores, não só para associação 
a b-lactâmicos, mas inibidores de acetiltransferases que inativam o 
cloranfenicol(37). 
 
5. Controle no uso de antimicrobianos 
 
O uso indiscriminado de antimicrobianos sem dúvida foi o que nos levou até 
a atual situação. O uso descontrolado na agricultura, no desenvolvimento e 
crescimento pecuário e avicultura selecionou microrganismos altamente 
resistentes. Por tudo isso, parece ser esse o caminho da volta, ou seja, um 
controle mais rígido no uso de drogas, desde sua venda em farmácias, 
passando por um maior controle e conscientização no uso agropecuário e, 
finalmente, usado de forma mais racional e prudente em clínica. A área 
multiprofissional da saúde tem de ser informada e conscientizada do real e 
grande problema que isso significa. O uso hospitalar tem de ser altamente 
controlado, pois é nesse ambiente que se criam com maior frequência os 
exemplares multirresistentes. Os clínicos devem respeitar as decisões e 
deliberações das comissões que padronizam o uso de drogas no hospital, 
pois elas são escolhidas com base na microbiota local e no padrão de 
sensibilidade dos microrganismos mais encontrados. Portanto, o controle no 
uso de antibióticos e combate à resistência bacteriana tem de estar 
alicerçado em dois pontos fundamentais: educação e comunicação. Todos os 
profissionais de saúde devem estar juntos nesta luta, cada qual exercendo 
seu papel, se informando e policiando-se cada vez mais. 
 
 
 
 
Bibliografia 
1. Russell, A.D. and Chopra, I. In Understanding antibacterial action and 
resistance, 1st ed. Ellis Horwood, London, 1990. 
 
2. Hawkey, P.M. The origins and molecular basis of antibiotic resistance. 
BMJ. 317: 657-660,1988. 
 
3. Livermore, D.M. Evolution of b-lactamase inhibitors. Intesive Care Med. 
20: S10-S13, 1994. 
 
4. Gold, H.S.; Moellering, R.C. Jr. Antimicrobial-Drug Resistance. N Engl J 
Med. 355 (19): 1445-53, 1996. 
 
5. Sader, H.S. et al. Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium: First Case 
in Brazil. Braz J Infect Dis. 2(3): 160-3, 1998. 
 
6. Towner, K.J. The problem of resistance. In: David Greenwood; 
Antimicrobial Chemotherapy, 3rd ed. Oxford University Press. Oxford, 1997. 
 
7. Murray, B.E.; Moellering, R.C. Jr. Patterns and mechanisms of antibiotic 
resistance. Med Clin North Am. 62: 899-923,1978. 
 
8. Moellering, R.C. Jr. Interaction between antimicrobial consumption and 
selection of resistant bacterial srains. Scand J Infect Dis Supll. 70:18-24, 
1990. 
 
9. Wise, R. et al. Antimicrobial Resistance - Major threat to public health. 
BMJ. 317: 609-610, 1998. 
 
10. Towner, K.J. The genetic of resistance. In David Greenwood; 
Antimicrobial Chemotherapy, 3rd ed. Oxford University Press. Oxford, 1997. 
 
11. Tavares, W. Manual de Antibióticos e Quimioterápicos Antiinfecciosos. 
Atheneu, 2a edição, São Paulo, 1996. 
 
12. Smith, H.O.; Danner, D.B.; Deich, R.A. Genetic Transformation. Ann Rev 
Biochem. 50: 41-68, 1981. 
 
13. Spratt, B.G. Hybrid penicillin-binding in penicillin resistant strains of 
Neisseria gonorrhoeae. Nature. 332: 137-6, 1988. 
 
14. Lacey, R.W. Antibiotic Resistance plasmids of Staphylococcus aureus and 
their clinical importance. Bacteriol Rev. 39: 1-32, 1975. 
 
15. Hyder SL, Streitfeld, M.M. Transfer of erythromycin resistance from 
clinically isolated lysogenic strains of Streptococcus pyogenes via their 
endogenous phage. J Infect Dis. 138: 281-286, 1978. 
 
16. Manning, P.A. Achtman, M. Cell-to-cell interactions in conjugating 
Escherichia coli: the involvment of the cell envelope. In Bacterial outer 
membrane, biogenesis and functions. Willey 1st ed. New York:. 407-449, 
1979. 
 
17. Willetts, N.; Skurray, R. The conjugation system of F-like plasmids. Ann 
Rev Genet; 14: 41-76, 1980. 
 
18. Smith, A. J., et al. Contributors to antibiotic resistance. BMJ. 318: 669-
73, 1999. 
 
19. Coffey, T.J. et al. Horizontal spread of an altered penicillin binding 
protein 2B gene between Streptococcus pneumoniaea and Streptococcus 
oralis. FEMS Microbiol Lett. 110:335-40, 1993. 
 
20. Guillemont, D. et al. Trends in Antimicrobial drug use in the community - 
France, 1981-1992. J Infect Dis. 177:492-7, 1998. 
 
21. Hawkey, P.M. The origins and molecular basis of antibiotic resistance. 
BMJ. 317: 657-660, 1998. 
 
22. Medeiros, A.A. b-lactamases. Br Med Bull. 40(1):18-27, 1984. 
 
23. Philips, I.; Shannon, K. Aminoglycoside resistance. Br Med Bull. 40(1): 
28-35, 1984. 
 
24. Schnappinger, D.; Hillen, W. Tetracyclines: antibiotic action, uptake, and 
resistance mechanisms. Arch Microbiol. 165: 359-369, 1996. 
 
25. Neu, H. C. The crisis in antibiotic resistance. Science. 257(5073): 1064-
1072, 1992. 
 
26. Chopra, I.C. Antibiotic resistance resulting from decreased drug 
accumulation. Br Med Bull. 40(1):11-17, 1984. 
 
27. Nikaido, H. Prevention of Drug Acess to Becterial Targets: Permiability 
Barriers and Active Efflux. Science. 264: 382-388, 1994. 
 
28. Speer, B. S.; Shoemaker, N.B.; Salyers, A.A. Bacterial Resistance to 
Tetracycline: Mechanisms, Transfer and Clinical Significance. Clin Microbiol 
Rev. 5(4): 387-99, 1992. 
 
29. Spratt, B.G. Resistance to Antibiotics Mediated by Target Alterations. 
Science. 264: 388- 393, 1994. 
 
30. Chambers, H.F. Penicillin-Binding Protein - Mediated Resisntance in 
Pneumococci and Staphylococci. J Infect Dis. 179(2): S353-359, 1999. 
 
31. Darini, A.L.C.; Freitas, F.I.S; Siqueira Jr., J.P. Resistência a antibióticos 
Macrolídeos em amostras hospitalares de Staphylococcus aureus Medicina 
Ribeirão Preto.28 (4): 852-5, 1995. 
 
32. Smith, J.T.; Amyes, S.G.B. Bacterial resistance to Antifolate 
Chemotherapeutic Agents Mediated by Plasmids. Br Med Bull. 40(1): 42-46, 
1984. 
 
33. Col, N.F., O'Connor, R.W. Estimating worldwide current antibiotic usage: 
report of Task Force 1. Rev Infect. Dis. 9(3): S232-S243, 1987. 
 
34. Cundiliffe, E.M.A. Self defence in Antibiotic-Producing Organisms. Br Med 
Bull. 40(1): 61-67, 1984. 
 
35. Wise, R. The development of new antimicrobial agents. BMJ. 317: 643-
44, 1998. 
 
36. Hensen, M. et all. Simultaneous identification of bacterial virulence 
genes by negative selection. Science. 269: 400-403, 1995. 
 
37. Miyamura,S.; Koizuma, K.; Nakagawa, Y. An inhibitor of chloranfenicol 
acetyltransferaseproduced by Streptomyces. J. Antibiot. 4: 1217-1218, 
1979. 
 
View publication statsView publication stats