Opióides utilizados na prática clínica

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Opioides utilizados na prática clínica
A maioria dos agonistas opioides utilizados clinicamente é relativamente seletiva para MOR. Esses fármacos produzem analgesia, alteram o humor e o comportamento de busca de recompensa e afetam as funções respiratórias, cardiovasculares, GI e neuroendócrinas. Com poucas exceções, os agonistas dos KOR (p. ex., butorfanol) geralmente não são utilizados no tratamento de longa duração porque produzem efeitos disfóricos e psicotomiméticos. Os agonistas do DOR, embora causem analgesia, não se mostraram clinicamente úteis, enquanto os agonistas do NOP não produzem efeitos analgésicos. Os opiáceos relativamente seletivos para cada receptor em doses mais baixas podem interagir com outros tipos de receptores quando são administrados em doses altas, especialmente quando elas são aumentadas para contornar o problema de tolerância. Os fármacos agonistas-antagonistas mistos frequentemente interagem com mais de um tipo de receptor quando se utilizam doses clínicas usuais. Em geral, esses fármacos produzem um “efeito máximo”, que limita o grau de analgesia alcançável, como ocorre com a buprenorfina aprovada para tratar dependência opioide. Alguns agonistas-antagonistas mistos, como pentazocina e nalorfina (não disponíveis nos Estados Unidos), podem desencadear síndrome de abstinência nos pacientes com tolerância aos opioides. Por essas razões, com exceção do uso aprovado da buprenorfina para tratar dependência opioide, o uso clínico dos agonistas-antagonistas mistos geralmente é limitado. 
Morfina e agonistas estruturalmente relacionados 
Fontes de ópio
Nos casos típicos, a morfina é retirada do ópio ou extraída da palha de papoula. O ópio é obtido das cápsulas das sementes não germinadas da papoula (Papaver somniferum). O suco leitoso é desidratado e transformado em pó para produzir ópio em pó. O ópio em pó contém muitos alcaloides, dos quais apenas alguns (morfina, codeína e papaverina) têm utilidade clínica. Esses alcaloides do ópio são subdivididos em dois grupos quí-micos bem definidos: fenantrenos e benzilisoquinolinas. Os fenantrenos principais são morfina (que constitui 10% do ópio), codeína (0,5%) e tebaína (0,2%). As benzilisoquinolinas principais são a papaverina (1%) (um relaxante do músculo liso) e a noscapina (6%).
Morfina e seus congêneres
A morfina ainda é o padrão com o qual os analgésicos novos são comparados.
Química. Muitos derivados semissintéticos são obtidos por modificações relativamente simples da morfina ou da tebaína. A codeína é metilmorfina, na qual a substituição da metila é acrescentada ao grupo hidroxila fenólico. A tebaína difere da morfina apenas porque os dois grupos hidroxila estão metilados e o anel tem duas ligações duplas (6,7; 8,14). A tebaína tem pouca ação analgésica, mas é precursora de vários compostos 14-OH importantes, inclusive oxicodona e naloxona. Alguns derivados da tebaína são mais de 1.000 vezes mais potentes que a morfina (p. ex., etorfina). A diacetilmorfina, ou heroína, é produzida pela acetilação da morfina nas posições 3 e 6. A apomorfina, que também pode ser preparada a partir da morfina, é um emético e agonista dopaminérgico potente dos receptores D2 e D1, não interage com os receptores opioides e não tem ações analgésicas. Hidromorfona, oximor-fona, hidrocodona e oxicodona também são produzidas por modificações da molécula da morfina.
Relação estrutura-atividade dos opioides semelhantes à morfina. Além da morfina, da codeína e de derivados semissintéticos dos alcaloides do ópio natural, alguns fármacos de outras classes químicas estruturalmente diferentes têm ações farmacológicas semelhantes às da morfina, como os morfinanos, os benzomorfanos, as metadonas, as fenilpiperidinas e as propionanilidas. Embora as representações bidimensionais desses compostos quimicamente diversificados pareçam ser muito diferentes, modelos moleculares demonstraram características em comum. Entre as importantes propriedades dos opioides que podem ser alteradas por modificações estruturais estão suas afinidades pelos vários tipos de receptores opioides, suas atividades como agonistas versus antagonistas, sua lipossolubilidade e suas resistências à degradação metabólica. 
ADME.
 Absorção. Em geral, os opioides são modestamente absorvidos no trato GI; a absorção pela mucosa retal é adequada e alguns fármacos (p. ex., morfina e hidromorfona) estão disponíveis em supositórios. Os opioides mais lipofílicos são também prontamente absorvidos pela mucosa nasal ou oral. Os opioides mais lipossolúveis também podem ser absorvidos por via transdérmica. Os opioides, principalmente a morfina, têm sido ampla-mente utilizados por infusão espinal para produzir analgesia por uma ação medular. Esses fármacos conseguem atravessar a dura-máter, e isso permite sua aplicação por via peridural. Na maior parte dos opioides, incluindo a morfina, o efeito de determinada dose é menor depois da administração oral do que da parenteral, em vista do metabolismo hepático de primeira passagem, que é variável, mas significativo. Por exemplo, a biodisponibilidade das preparações orais da morfina é de apenas 25%. A configuração da curva tempo-efeito também varia com a via de administração, de modo que a ação geralmente é mais duradoura com a via oral. Quando se ajustam as doses de acordo com a variação do metabolismo de primeira passagem e com a depuração, pode-se obter alívio adequado da dor com a administração oral de morfina. Nos pacientes com câncer, a analgesia satisfatória está associada a uma faixa ampla de concentrações plasmáticas de morfina em estado de equilíbrio (16-364 ng/mL).
Quando são administradas por via IV, a morfina e a maior parte dos opioides agem prontamente. Entretanto, os compostos mais lipossolúveis (p. ex., fentanila) atuam mais rapidamente que a morfina depois da administração subcutânea, em vista das diferenças nas taxas de absorção e entrada no SNC. Em comparação com os opioides mais lipossolúveis como codeína, heroína e metadona, a morfina atravessa a BHE a uma taxa consideravelmente menor. 
Distribuição e metabolismo. Depois da administraçã
o de uma dose terapêutica, cerca de um terço da morfina plasmática está ligado às proteínas. A morfina propriamente dita não persiste nos tecidos e, 24 horas depois da última dose, as concentrações teciduais são baixas.
A via metabólica principal da morfina é a conjugação com ácido glicurônico. Os dois metabólitos principais produzidos são morfina-6-glicuronídeo e morfina-3-glicuronídeo. Além disso, também se formam quantidades pequenas de morfina-3,6-diglicuronídeo. Embora os glicuronídeos 3 e 6 sejam muito polares, eles ainda conseguem atravessar a BHE e produzir efeitos clínicos significativos.
As ações farmacológicas da morfina-6-glicuronídeo são indistinguíveis das ações da morfina. Quando administrado por via sistêmica, esse metabólito é cerca de duas vezes mais potente que a morfina. Com a administração crônica, a morfina-6-glicuronídeo é responsável por uma fração significativa das ações analgésicas da morfina. Na verdade, com o uso oral crônico, os níveis sanguíneos da morfina-6-glicuronídeo geralmente são mais altos que os da morfina. Tendo em vista sua potência mais alta nos MOR e sua concentração mais elevada, a morfina-6-glicuronídeo pode ser responsável pela maior parte da atividade analgésica da morfina nos pacientes tratados por períodos longos com este fármaco por via oral. A morfina-6-glicuronídeo é excretada pelos rins. Nos pacientes com insuficiência renal, os níveis da morfina-6-glicuronídeo podem aumentar e isso talvez explique a potência e a longa duração das ações da morfina nos pacientes com disfunção renal. Nos adultos, a t1/2 da morfina é de cerca de 2 horas; a t1/2 da morfina-6-glicuronídeo é um pouco maior. As crianças alcançam os níveis de função renal dos adultos em torno da idade de 6 meses. Nos indivíduos idosos, doses menores de morfina são recomendáveis com base em seu volume de distribuição menor e no declínio geral da função renal da populaçãoidosa. A morfina-3-glicuronídeo, outro metabólito importante, tem menos afinidade pelos receptores opioides, mas pode contribuir para os efeitos excitatórios da morfina. A N-desmetilação da morfina em normorfina é uma via metabólica pouco expressiva nos seres humanos. A N-desalquilação também é importante para o metabolismo de alguns congêneres da morfina. 
Excreção. A morfina é eliminada por filtração glomerular, principalmente na forma de morfina-3-glicuronídeo; 90% da excreção total ocorre durante o primeiro dia. Quantidades muito pequenas de morfina são excretadas sem alterações. A circulação êntero-hepática da morfina e dos seus glicuronídeos também ocorre e explica a presença de quantidades pequenas desse fármaco nas fezes e na urina por vários dias após a última dose.
Congêneres da morfina
Codeína. A codeína é um produto natural importante encontrado na resina da papoula. Ela tem afinidade modesta pelo receptor μ, mas de acordo com a opinião de alguns autores, suas ações analgésicas são atribuídas ao menos em parte por seu metabolismo em morfina no fígado. Desse modo, em contraste com a morfina, a eficácia da codeína administrada por via oral é cerca de 60% menor que quando é administrada por via parenteral como analgésico e também quanto ao seu efeito depressor respiratório. A codeína é usada comumente para tratar tosse, frequentemente em combinação com doses fixas de paracetamol ou ácido acetilsalicílico. Esse fármaco tem afinidade excepcionalmente baixa pelos receptores opioides e, embora o efeito analgésico da codeína seja atribuível à sua conversão em morfina, as ações antitussígenas da codeína podem envolver receptores diferentes que se ligam ao próprio fármaco.
Depois de ser absorvida, a codeína é metabolizada no fígado. Os análogos da codeína, como levorfanol, oxicodona e metadona, têm razões elevadas de potência entre as preparações orais e parenterais. A eficácia oral maior desses fármacos reflete o metabolismo menor durante a primeira passagem pelo fígado. Os metabólitos da codeína são excretados principalmente como compostos inativos na urina. Uma fração pequena (~ 10%) da codeína administrada sofre O-desmetilação em mor-fina, e as formas livre e conjugada da morfina podem ser detectadas na urina depois da administração de doses terapêuticas de codeína. A t1/2 da codeína no plasma é de 2 a 4 horas. CYP2D6 catalisa a conversão da codeína em morfina. Polimorfismos genéticos de CYP2D6 resultam na incapacidade de converter codeína em morfina e, desse modo, tornam este primeiro fármaco ineficaz como analgésico em cerca de 10% da população branca. 
Outros polimorfismos podem causar metabolismo ultrarrápido e, assim, aumentar a sensibilidade aos efeitos da codeína em razão dos níveis séricos de morfina acima dos esperados. Também existem outras variações da eficácia metabólica entre os grupos étnicos. Por exemplo, os chineses produzem menos morfina a partir da codeína que os brancos e também são menos sensíveis aos efeitos da morfina. A sensibilidade reduzida à morfina pode ser atribuída à menor produção de morfina-6-glicuronídeo. Desse modo, é importante considerar a possibilidade de polimorfismo das enzimas metabólicas em qualquer paciente que desenvolva efeitos tóxicos ou não receba analgesia adequada com codeína ou outros profármacos opioides.
Heroína. A heroína (diacetilmorfina) é rapidamente hidrolisada em 6-MAM, que, por sua vez, é hidrolisada em morfina. A heroína e a 6-MAM são mais lipossolúveis que a morfina e entram mais facilmente no cérebro. Essa droga é excretada principalmente na urina, em grande parte na forma de morfina livre e conjugada.
Efeitos adversos e precauções
Além dos seus efeitos analgésicos, a morfina e os opioides semelhantes causam um espectro amplo de efeitos que refletem a distribuição dos receptores opioides nos diversos sistemas do corpo. Esses efeitos incluem depressão respiratória, náuseas e vômitos, tontura, obnubilação mental, disforia, prurido, constipação, elevação da pressão nas vias biliares, retenção urinária, hipotensão e, raramente, delirium. Hipersensibilidade à dor pode ocorrer depois da regressão do efeito analgésico e a desocupação dos receptores opiáceos (abstinência, antagonismo) pode resultar em um estado de abstinência altamente aversivo.
Fatores que afetam a resposta do paciente à morfina e a seus congêneres
Além dos que foram mencionados antes, alguns outros fatores podem alterar a resposta dos pacientes aos analgésicos opioides. 
• BHE. A morfina é hidrofílica e, em comparação com os opioides mais lipofílicos, quantidades proporcionalmente menores de morfina normalmente entram no SNC. Nos recém-nascidos ou quando a BHE está comprometida, os opioides lipofílicos podem produzir resultados clínicos mais previsíveis que a morfina.
• Idade. Nos adultos, a duração da analgesia produzida pela mor-fina aumenta progressivamente com a idade; contudo o grau de analgesia obtida com determinada dose pouco se altera.
Estado de dor. O paciente com dor intensa pode tolerar doses mais altas de morfina. Entretanto, à medida que a dor diminui, o paciente pode desenvolver sedação e até depressão respiratória à medida que os efeitos estimuladores da dor são atenuados.
• Metabolismo do opioide. Todos os analgésicos opioides são metabolizados no fígado e devem ser usados com cautela nos pacientes com doença hepática. As doenças renais também alteram significativamente as farmacocinéticas da morfina, da codeína, da di-hidrocodeína e da meperidina. Embora as doses isoladas de morfina sejam bem toleradas, o metabólito ativo (morfina-6-glicuronídeo) pode se acumular com a administração de doses repetidas e o paciente pode apresentar sintomas de superdosagem de opioide. Esse metabólito também se acumula durante a administração repetida de codeína aos pacientes com disfunção renal. Quando são administradas doses repetidas de meperidina a esses pacientes, a acumulação do metabólito normeperidina pode causar tremor e crises convulsivas. Do mesmo modo, a administração repetida de propoxifeno pode causar cardiotoxicidade refratária à naloxona, que é causada por acumulação do metabólito norpropoxifeno.
• Sexo. As mulheres desenvolvem a maioria das síndromes de dor crônica e os estudos que avaliaram as diferenças sexuais em modelos de dor aguda não evidenciaram qualquer diferença, ou mostraram sensibilidade maior nas mulheres. Até agora, os dados relativos às diferenças sexuais da analgesia opioide são inconsistentes.
• Função respiratória. A morfina e os opioides relacionados devem ser utilizados com cautela nos pacientes portadores de doença respiratória (p. ex., enfisema, cifoescoliose, obesidade grave ou cor pulmonale). Embora muitos pacientes com essas condições pareçam ter suas funções dentro dos limites normais, eles já estão usando mecanismos compensatórios (p. ex., aumento da frequência respiratória). Muitos têm elevações crônicas dos níveis do CO2 plasmático e podem ser menos sensíveis às ações estimuladoras do CO2. A superposição dos efeitos depressores dos opioides pode ser desastrosa.
• Traumatismo craniano. Os efeitos depressores respiratórios dos opioides e sua capacidade intrínseca de elevar a pressão intracraniana devem ser considerados nos pacientes com traumatismo craniano ou hipertensão intracraniana preexistente. Embora traumatismo craniano não seja uma contraindicação absoluta ao uso dos opioides, a possibilidade de ocorrer depressão respiratória mais grave e a necessidade de controlar a ventilação do paciente devem ser consideradas. Por fim, como os opioides podem causar obnubilação mental e efeitos colaterais como miose e vômitos, que são sinais importantes para o acompanhamento da evolução clínica dos pacientes com traumatismo craniano, a conveniência do uso desses fármacos deve ser comparada cuidadosamente com esses riscos.
• Hipovolemia; hipotensão. O volume sanguíneo reduzido torna os pacientes significativamente mais suscetíveis aos efeitos vasodilatadores da morfina e dos fármacos relacionados; por essarazão, esses fármacos devem ser administrados com cuidado aos pacientes com hipotensão de qualquer causa.
• Asma; reações alérgicas; liberação de histamina. A morfina causa liberação de histamina, que pode desencadear bronco-constrição e vasodilatação. Esse fármaco pode provocar ou agravar crises de asma e deve ser evitado nos pacientes com história de asma. Os agonistas de outros receptores associados à incidência mais baixa de liberação de histamina, como os derivados da fentanila, podem ser opções mais apropriadas a esses pacientes.
Além de sua capacidade de liberar histamina, os analgésicos opioides podem provocar fenômenos alérgicos, embora as respostas alérgicas verdadeiras não sejam comuns. Em geral, essas reações são evidenciadas por urticária e erupções cutâneas fixas; dermatite de contato em enfermeiros e farmacêuticos também ocorre. As pápulas que se formam no local da injeção de morfina, codeína e fármacos semelhantes provavelmente são decorrentes da liberação de histamina. Existem relatos de reações anafilactoides depois da administração IV de codeína e morfina, mas são raras. Nos adictos que usam heroína IV, essas reações podem contribuir para morte súbita, episódios de edema pulmonar e outras complicações.
Meperidina
 A meperidina é um agonista do MOR que causa um padrão de efeitos semelhantes, embora não idênticos, aos da morfina.
Ações no SNC. A meperidina é um agonista potente dos MOR do SNC e tem ações analgésicas potentes. O fármaco causa constrição pupilar, aumenta a sensibilidade do sistema labiríntico e afeta a secreção dos hormônios hipofisários, como também ocor-e com a morfina. Em alguns casos, a meperidina causa excitação do SNC, que se caracteriza por tremores, abalos musculares e crises convulsivas. Esses efeitos se devem em grande parte à acumulação de um metabólito (normeperidina). A meperidina tem propriedades anestésicas bem definidas, que são evidenciadas especialmente depois da administração peridural. Como também ocorre com a morfina, a depressão respiratória é responsável pela acumulação de CO2, que, por sua vez, causa vasodilatação cerebral, aumento do fluxo sanguíneo do cérebro e elevação da pressão do LCS.
Efeitos cardiovasculares. Os efeitos da meperidina no sistema cardiovascular geralmente são semelhantes aos da morfina, inclusive a liberação de histamina depois da injeção parenteral. A administração IM de doses terapêuticas de meperidina não afeta significativamente a frequência cardíaca, mas a infusão IV frequentemente causa aceleração acentuada da frequência cardíaca. 
Ações no músculo liso, trato GI e útero. A meperidina não causa tanta constipação quanto a morfina, mesmo quando é administrada por longos períodos; isso pode estar relacionado com sua maior capacidade de penetrar no SNC e, desse modo, produzir analgesia em concentrações sistêmicas mais baixas. Como também ocorre com outros opioides, as doses clínicas de meperidina retardam o esvaziamento gástrico a ponto de prolongar significativamente a absorção de outros fármacos. Em geral, o útero da mulher que não está grávida é estimulado suavemente pela meperidina. Quando é administrada antes de um oxitócico, a meperidina não produz qualquer efeito antagonista. Doses terapêuticas administradas durante o trabalho de parto ativo não retardam o nascimento; na verdade, a frequência, a duração e a amplitude das contrações uterinas podem aumentar. 
ADME. A meperidina é absorvida por todas as vias de administração. Em geral, a concentração plasmática de pico é alcançada em cerca de 45 minutos, mas a variação é ampla. Depois da administração oral, apenas cerca de 50% do fármaco escapa do metabolismo de primeira passagem e entra na circulação; as concentrações plasmáticas de pico ocorrem dentro de 1 a 2 horas. A meperidina é metabolizada principalmente no fígado e sua t1/2 é de cerca de 3 horas. Os metabólitos são o produto N-desmetila (normeperidina) e o produto hidrolítico (meperidinato), que podem se conjugados. Nos pacientes cirróticos, a biodisponibilidade da meperidina aumenta em até 80% e a t1/2 da meperidina e do seu metabólito normeperidina (t1/2 de ~ 15-20 h) é mais longa. Apenas uma pequena quantidade de meperidina é excretada sem alterações.
 Uso terapêutico. Analgesia é a indicação principal da meperidina. Os efeitos analgésicos da meperidina são detectáveis cerca de 15 minutos depois da administração oral, alcançam um pico dentro de 1 a 2 horas e regridem gradativamente. O início do efeito analgésico é mais rápido (dentro de 10 minutos) depois da administração IM ou subcutânea e o efeito alcança um pico em cerca de 1 hora, correspondendo diretamente às concentrações plasmáticas de pico. Na prática clínica, a duração da analgesia eficaz é de cerca de 1,5 a 3 horas. A depressão respiratória máxima ocorre dentro de 1 hora depois da administração IM e normaliza em cerca de 2 horas. Em geral, 75 a 100 mg de cloridrato de meperidina administrados por via parenteral são praticamente equivalentes a 10 mg de morfina. Em termos de efeito analgésico total, em comparação com a administração parenteral, a meperidina tem eficácia de um terço quando é administrada por via oral. Doses isoladas de meperidina podem ser eficazes para tratar tremores pós-anestésicos. 
A meperidina (25-50 mg) é usada frequentemente com anti-histamínicos, corticoides, paracetamol ou AINE para evitar ou atenuar os tremores associados à infusão e aos calafrios que acompanham a administração IV de fármacos como anfotericina B, aldesleucina (interleucina 2), trastuzumabe e alentuzumabe. A meperidina atravessa a barreira placentária e, mesmo em doses analgésicas razoáveis, causa aumento significa-tivo da porcentagem dos lactentes que mostram retardo da respiração, diminuição do volume respiratório por minuto, redução da saturação de O2, ou que requerem reanimação. A depressão respiratória materno-fetal induzida pela meperidina pode ser tra-tada com naloxona. No entanto, a meperidina produz menos depressão respiratória nos recém-nascidos do que uma dose equianalgésica de morfina ou metadona.
Efeitos adversos. A incidência global de efeitos adversos é semelhante à observada depois da administração de doses equianalgésicas de morfina, exceto que a constipação intestinal, a retenção urinária e a náusea podem ser menos frequentes. Os pacientes que têm náuseas e vômitos com morfina podem não ter com meperidina; o inverso também pode ser verdadeiro. Nos pacientes ou indivíduos dependentes e tolerantes aos efeitos depressores da meperidina, grandes doses repetidas a intervalos curtos podem produzir uma síndrome excitatória que inclui alucinações, tremores, abalos musculares, pupilas dilatadas, reflexos hiperativos e convulsões. Esses sintomas excitatórios são atribuídos à acumulação do metabólito normeperidina, que tem t1/2 longa (15-20 h), em comparação com a meperidina (3 h). Disfunção renal ou hepática aumenta a probabilidade de ocorrerem efeitos tóxicos. Em razão dessas propriedades, a meperidina não é recomendada para o tratamento das dores crônicas, em vista da preocupação com os efeitos tóxicos dos metabólitos. Esse fármaco não deve ser usado por mais de 48 horas ou em doses acima de 600 mg/dia. 
Interações com outros fármacos. Reações graves podem se-guir-se à administração de meperidina aos pacientes tratados com inibidores da MAO. Existem dois tipos básicos de interação. O mais proeminente é uma reação excitatória (“síndrome serotoninérgica”) com delirium, hipertermia, cefaleia, hipertensão ou hipotensão, rigidez, convulsões, coma e morte. Essa reação pode ser atribuída à capacidade que a meperidina tem de bloquear a recaptação neuronal de 5-HT, resultando em hiperatividade serotoninérgica. Com o segundo tipo de interação, vários inibidores de MAO atuam como substratos ou inibidores das CYP hepáticas e reduzem o metabolismo da meperidina, acarretando uma condição semelhante a uma superdosagem aguda de narcótico. Portanto, a meperidina e os seus congêneres estão contraindicados a pacientes que utilizam inibidoresda MAO ou nos primeiros 14 dias depois da interrupção do tratamento com esses fármacos. A clorpromazina acentua os efeitos depressores respiratórios da meperidina, assim como os antidepressivos tricíclicos (mas não o diazepam). A administração simultânea de fármacos como a prometazina ou a clorpromazina também pode intensificar acentuadamente a sedação induzida pela meperidina, sem prolongar o seu tempo de depuração. O tratamento com fenobarbital ou fenitoína aumenta a depuração sistêmica e reduz a biodisponibilidade oral da meperidina. Como também ocorre com a morfina, estudos demonstraram que a administração concomi-tante de anfetamina intensifica os efeitos analgésicos da mepe-ridina e de seus congêneres, ao mesmo tempo em que neutraliza a sedação. 
Fentanila
A fentanila e a sufentanila são fármacos importantes na prática anestésica, em razão de seu intervalo relativamente curto até produzir efeito analgésico máximo, interrupção imediata dos efeitos depois da administração de doses intermitentes baixas, segurança cardiovascular e possibilidade de reduzir significativamente as doses necessárias dos anestésicos voláteis. Além da sua utilidade em anestesia, a fentanila é usada no tratamento dos estados de dor grave e pode ser administrada por diversas vias.
ADME. Esses fármacos são altamente lipossolúveis e atravessam prontamente a BHE. Isso se reflete na t1/2 de equilíbrio entre o plasma e o LCS de cerca de 5 minutos com a fentanila e sufentanila. Os níveis no plasma e no LCS declinam rapidamente em razão da redistribuição da fentanila dos tecidos profusamente perfundidos para outros tecidos, inclusive músculos e gordura. À medida que ocorre saturação dos tecidos menos perfundidos, a duração dos efeitos da fentanila e da sufentanila aproxima-se de sua t1/2 de eliminação (3-4 h). Esses dois fármacos são metabolizados no fígado e excretados pelos rins. Com a utilização de doses mais altas ou infusões prolongadas, há acúmulo do fármaco, saturação progressiva dos mecanismos de depuração e prolonga-mento das ações da fentanila e da sufentanila. 
Efeitos farmacológicos. 
SNC. A fentanila e seus congêneres são analgésicos extremamente potentes e, em geral, têm ação muito curta quando são administrados por via parenteral. Assim como ocorre com outros opioides, podem ocorrer náuseas, vômitos e prurido. Embora possa ocorrer após administração de todos os narcóticos, a rigidez muscular parece ser mais comum com a administração de doses altas utilizadas na indução anestésica. A rigidez pode ser controlada com bloqueadores neuromusculares despolarizantes ou não despolarizantes com controle da ventilação do paciente, mas é preciso ter o cuidado de assegurar que ele não esteja simplesmente imóvel e consciente. A depressão respiratória é semelhante à causada por outros agonistas de MOR, mas seu início é mais rápido. Como também ocorre com a analgesia, a depressão respiratória produzida pelas doses baixas tem duração mais breve que a causada pela morfina, mas sua duração é semelhante depois da administração de doses altas ou de infusões prolongadas. Depressão respiratória tardia também pode ocorrer depois do uso de fentanila ou sufentanila, possivelmente em razão da circulação êntero-hepática. 
Sistema cardiovascular. A fentanila e seus derivados reduzem a frequência cardíaca por ativação vagal e podem reduzir ligeiramente a pressão arterial. Entretanto, esses fármacos não liberam histamina, e os efeitos depressores diretos no miocárdio são mínimos. Por essa razão, doses altas de fentanila ou sufentanila são utilizadas geralmente como anestésico principal para pacientes submetidos a operações cardiovasculares ou com função cardíaca comprometida. 
Usos terapêuticos. O citrato de fentanila e o citrato de sufentanila são adjuvantes anestésicos muito populares e podem ser administrados por vias IV e peridural. Depois da administração sistêmica, a fentanila é cerca de 100 vezes mais potente que a morfina, enquanto a sufentanila é cerca de 1.000 vezes mais potente que a morfina. O intervalo até produzir efeito analgésico máximo depois da infusão IV de fentanila e sufenta-nila (~ 5 min) é consideravelmente menor que o da morfina e o da meperidina (~ 15 min). A recuperação dos efeitos analgésicos também ocorre mais rapidamente. Entretanto, com as doses mais altas ou as infusões prolongadas, os efeitos desses fármacos tornam-se mais duradouros, e as durações das ações tornam-se semelhantes às dos opioides de ação prolongada. 
O uso da fentanila para tratar dor crônica tem aumentado. Os adesivos transdérmicos asseguram liberação contínua de fentanila por 48 a 72 horas. Contudo, fatores que aumentam a absorção (p. ex., febre) podem causar superdosagem relativa e agravar os efeitos colaterais. A absorção transbucal por meio da administração de comprimidos bucais e pastilhas semelhantes a pirulitos permite a absorção rápida; essas preparações mostraram-se úteis no tratamento da dor aguda incidente e o alívio da dor persistente associada ao câncer. Como a fentanila não é bem absorvida no trato GI, a absorção preferencial ocorre por administração bucal. A fentanila deve ser usada apenas nos pacientes tolerantes aos opioides, ou seja, indivíduos que usam o equivalente a mais de 60 mg de morfina oral. O uso peridural da fentanila e da sufentanila na analgesia pós-operatória ou no trabalho de parto é muito popular. Uma combinação de opioides epidurais com anestésicos locais permite reduzir as doses desses dois componentes. O uso ilícito (autoadministração por mastigação) dos adesivos de fen-tanila pode ser fatal, e os médicos devem estar cientes dessa possibilidade e manter controle rigoroso dos estoques de fentanila.
Metadona
Metadona é um agonista do MOR de ação prolongada com propriedades farmacológicas qualitativamente semelhantes às da morfina. A atividade analgésica da metadona (um racemato) deve-se quase inteiramente ao seu teor de l-metadona, que é 8 a 50 vezes mais potente que o isômero d. A d-metadona também não tem ação depressora respiratória significativa e pre-disposição à adição, mas tem atividade antitussígena.
Efeitos farmacológicos
As propriedades mais notáveis da metadona são sua atividade analgésica, eficácia por via oral, ação prolongada na supressão dos sintomas de abstinência dos pacientes com dependência física e tendência a produzir efeitos persistentes com a administração repetida. Os efeitos mióticos e depressores respiratórios podem ser detectados por mais de 24 horas depois de uma dose única; com a administração repetida, alguns pacientes têm sedação acentuada. Os efeitos na tosse, na motilidade intestinal, no tônus biliar e na secreção dos hormônios hipofisários são qualitativamente semelhantes aos da morfina.
ADME
A metadona é bem absorvida no trato GI e pode ser detectada no plasma dentro de 30 minutos depois da ingestão oral; o fármaco alcança concentrações de pico em cerca de 4 horas. As concentrações de pico ocorrem no cérebro dentro de 1 a 2 horas depois da administração subcutânea ou IM e isso se correlaciona bem com a intensidade e a duração da analgesia. A metadona também pode ser absorvida pela mucosa bucal. A metadona sofre biotransformação extensiva no fígado. Os metabólitos principais – pirrolidina e pirrolina – resultam da N-desmetilação e ciclização e são excretados na urina e na bile junto com quantidades pequenas do fármaco inalterado. A quantidade de metadona excretada na urina aumenta quando esta é acidificada. A t1/2 da me-tadona é longa (15-40 h). O fármaco parece ligar-se firmemente às proteínas de vários tecidos, inclusive do cérebro. Depois da ad-ministração repetida, há acúmulo gradativo nos tecidos. Quando a administração é interrompida, as concentrações baixas são mantidas no plasma por liberação lenta dos locais de ligação extravasculares; esse processo provavelmente explica a síndrome de abstinência relativamente leve, porém duradoura.
Usos terapêuticos
A indicação principal do cloridrato de metadona é a desintoxicação e o tratamento demanutenção da dependência química dos opioides nos programas terapêuticos certificados. Fora desses programas terapêuticos, a metadona é usada para tratar dor crônica. O início da analgesia ocorre dentro de 10 a 20 minutos depois da administração parenteral e 30 a 60 minutos depois do uso oral. A dose oral habitual varia de 2,5 a 10 mg a cada 8 a 12 horas, conforme a necessidade, dependendo da gravidade da dor e da resposta do paciente. É importante ter cuidado ao aumentar a dose desse fármaco, porque sua t1/2 é longa e existe tendência de acumulação em um período de vários dias de administração repetida. Os efeitos depressores respiratórios de pico da metadona geralmente ocorrem mais tarde e persistem por mais tempo do que seus efeitos analgésicos máximos e, por essa razão, é necessário cuidado e instruir claramente os pacientes a evitar automedicação com depressores do SNC, principalmente no início do tratamento e durante a titulação da dose. A metadona não deve ser administrada durante o trabalho de parto. A despeito de sua t1/2 plasmática mais longa, a duração da ação analgésica de doses únicas é praticamente a mesma que a da morfina. Com o uso repetido, observam-se efeitos cumulativos, de modo que é possível o emprego de doses mais baixas ou de intervalos mais longos entre as doses.
Em razão de sua biodisponibilidade oral e de sua t1/2 longa, a metadona tem sido amplamente utilizada como modalidade substitutiva para tratar dependência de heroína. Como também ocorre com outros opiáceos, a metadona produz tolerância e dependência. Desse modo, os dependentes que recebem doses subcutâneas ou orais diárias desenvolvem tolerância parcial aos efeitos nauseantes, anoréxicos, mióticos, sedativos, depressores respiratórios e cardiovasculares da metadona. O desenvolvimento de dependência física durante a administração prolongada da metadona pode ser demonstrado após a interrupção súbita do fármaco ou pela administração de um antagonista opioide. Do mesmo modo, a administração subcutânea de metadona aos ex-dependentes de opioides causa euforia com mesma duração que a causada pela morfina, e o seu potencial global de uso abusivo é semelhante ao da morfina.
Efeitos adversos. Os efeitos colaterais são semelhantes aos descritos para a morfi-na. A rifampicina e a fenitoína aceleram o metabolismo da metadona e podem desencadear sintomas de abstinência. Ao contrário dos outros opioides, a metadona está associada à síndrome do QT prolongado e tem efeitos aditivos com os fármacos que com-provadamente prolongam o intervalo QT.
Antagonistas opioides
Vários fármacos que se ligam competitivamente a um ou mais receptores opioides demonstram pouca ou nenhuma atividade intrínseca e antagonizam fortemente os agonistas desses receptores. Alterações relativamente pequenas da estrutura de um opioide podem converter um fármaco predominantemente ago-nista em outro com ações antagonistas em um ou mais tipos de receptores opioides. Substituições simples transformam a mor-fina em nalorfina, levorfanol em levalorfano e convertem a oxi-morfona em naloxona ou naltrexona. Em alguns casos, são formados congêneres que atuam como antagonistas competitivos no MOR, mas também têm ações agonistas nos KOR; nalorfina e levalorfano têm essas propriedades. Outros congêneres, especialmente a naloxona e a naltrexona, parecem ser desprovidos de ações agonistas e interagem com todos os tipos de receptores opioides, embora com afinidades até certo ponto diferentes. O nalmefeno (não comercializado nos Estados Unidos) é um anta-gonista relativamente puro do MOR e é mais potente que a naloxona. A maioria desses fármacos é relativamente lipossolúvel e tem penetração excelente no SNC depois da administração sistêmica. O reconhecimento do antagonismo limitado aos tecidos periféricos (p. ex., para tratar constipação induzida pelos opiáceos) resultou no desenvolvimento de fármacos que têm pouca biodisponibilidade no SNC, inclusive metilnaltrexona.
Propriedades farmacológicas
Os antagonistas opioides têm utilidade terapêutica inequívoca no tratamento da superdosagem de opiáceos. Em condições habituais, esses antagonistas opioides causam poucos efeitos na ausência de um agonista exógeno. Entretanto, em determinadas situações (p. ex., choque) nas quais os sistemas opioides endógenos estão ativados, a administração isolada de um antagonista opioide pode produzir efeitos favoráveis nas alterações hemodinâmicas.
Efeitos na ausência de um agonista opioide. Doses subcutâneas de naloxona de até 12 mg não produzem efeitos subjetivos discerníveis nos seres humanos e a dose de 24 mg causa apenas sonolência leve. A naltrexona também é um antagonista relativamente puro, mas tem eficácia oral mais acentuada e duração de ação mais longa. Os efeitos dos antagonistas dos receptores opioides geralmente são sutis e limitados e, provavelmente, refletem os níveis baixos de atividade tônica e a complexidade organizacional dos sistemas opioides em vários sistemas fisiológicos. Nos seres humanos, o antagonismo dos opiáceos está associado a efeitos variáveis, desde nenhuma alteração até hiperalgesia leve. Os peptídeos opioides endógenos participam da regulação da secreção hipofisária, aparentemente por exercer efeitos inibitó-rios tônicos sobre a liberação de certos hormônios hipotalâmicos. Desse modo, a administração de naloxona ou naltrexona aumenta a secreção de GnRH e CRH e aumenta as concentrações plasmáticas de LH, FSH e ACTH, assim como dos hormônios esteroides produzidos por seus órgãos-alvo. 
A naloxona estimula a secreção de prolactina nas mulheres. Os peptí-deos opioides endógenos provavelmente desempenham alguma função na regulação da ingestão alimentar ou do metabolismo energético; contudo a naltrexona não acelera a perda de peso dos pacientes muito obesos, ainda que a administração breve de antagonistas opioides reduza a ingestão alimentar de indivíduos magros e obesos. A administração prolongada dos antagonistas aumenta a densidade de receptores opioides no cérebro e provoca uma exacerbação transitória das respostas à administração sub-sequente de agonistas opioides.
Efeitos na presença de agonistas opioides. Doses pequenas (0,4-0,8 mg) de naloxona administradas por via IM ou IV evitam ou revertem imediatamente os efeitos dos agonistas opioides. Nos pacientes com depressão respiratória, a frequência respiratória aumenta dentro de 1 a 2 minutos. Os efeitos sedativos são revertidos e a pressão arterial (quando está reduzida) volta ao normal. Doses mais altas de naloxona são ne-essárias para antagonizar os efeitos depressores respiratórios da buprenorfina; a dose IV de 1 mg de naloxona bloqueia completamente os efeitos de 25 mg de heroína. A naloxona reverte os efeitos psicotomiméticos e disfóricos dos agonistas-antagonistas (p. ex., pentazocina), mas são necessárias doses muito maiores (10-15 mg). A duração dos efeitos antagonistas depende da dose, mas geralmente varia de 1 a 4 horas. O antagonismo dos efeitos opioides pela naloxona geralmente é acompanhado de um fenômeno de “excesso”. Por exemplo, as frequências respiratórias reduzidas pelos opioides aumentam transitoriamente antes do período de depressão. A liberação reflexa das catecolaminas pode causar hipertensão, taquicardia e arritmias ventriculares. Também existem casos descritos de edema pulmonar depois da administração da naloxona.
Efeitos nos pacientes dependentes de opioides. Nos indivíduos dependentes de opioides semelhantes à morfina, doses subcutâneas pequenas de naloxona (0,5 mg) desencadeiam uma síndrome de abstinência moderada a grave semelhante à que ocorre depois da interrupção repentina do uso de opioides, exceto que a síndrome começa dentro de alguns minutos depois da administração e regride em cerca de 2 horas. A gravidade e a duração da síndrome estão relacionadas com a dose do antagonista e com o grau e o tipo de dependência. Doses mais altas de naloxona desencadeiam síndrome de abstinência nos pacientes dependentes de pentazocina, butorfanol ou nalbufina. Nos pacientesdependentes, os efeitos colaterais periféricos dos opioides – especialmente motilidade GI reduzida e constipação intestinal – podem ser revertidos pela metilnaltrexona; doses subcutâneas (0,15 mg/kg) estimulam evacuações normais e não causam sinais de abstinência mediados a nível central.. A naloxona produz um fenômeno de overshoot (supersensibilidade) sugestivo de dependência física aguda em estágio inicial dentro de 6 a 24 horas, mesmo depois de uma única dose de um agonista do MOR.
ADME. Embora seja prontamente absorvida no trato GI, a naloxona é metabolizada quase por completo pelo fígado (principalmente por conjugação com ácido glicurônico) antes de chegar à circulação sistêmica e, desse modo, precisa ser administrada por via parenteral. A t1/2 da naloxona é de cerca de 1 hora, mas a duração de sua ação clinicamente eficaz pode ser ainda menor. Em comparação com a naloxona, a naltrexona é mais eficaz por via oral e sua duração de ação aproxima-se de 24 horas depois da administração de doses orais moderadas. As concentrações plasmáticas de pico são alcançadas dentro de 1 a 2 horas e, em seguida, declinam com t1/2 aparente de cerca de 3 horas. A naltre-xona é metabolizada a 6-naltrexol, que é um antagonista mais fraco com t1/2 mais longa (cerca de 13 h). A naltrexona é muito mais potente que a naloxona, e doses orais de 100 mg administradas aos pacientes dependentes de opioides resultam em concentrações tissulares suficientes para bloquear os efeitos euforigênicos das doses IV de 25 mg de heroína por 48 horas. A metilnaltrexona é semelhante à naltrexona; ela é convertida em isômeros do metil-6-naltrexol e é eliminada principalmente por secreção renal ativa. A t1/2 da metilnaltrexona é de cerca de 8 horas.
Usos terapêuticos
Tratamento das superdosagens de opioides. Os antagonistas opioides, principalmente a naloxona, têm uso estabelecido no tratamento da toxicidade induzida por opioides, especialmente depressão respiratória. Sua especificidade é tal que a reversão de seu efeito pela naloxona é praticamente diagnóstica da contribuição do opiáceo para a depressão respiratória. A naloxona atua rapidamente e reverte a depressão respiratória associada às doses altas dos opioides. A dose deve ser titulada cautelosamente, porque esse fármaco provoca síndrome de abstinência nos pacientes dependentes e causa efeitos colaterais cardiovasculares indesejáveis (hipertensão/taquicardia). A duração da ação da naloxona é relativamente curta, e o fármaco precisa ser administrado repetidamente ou por infusão contínua para evitar renarcotização. No ambiente doméstico, a dose de 0,4 mg de naloxona pode ser administrada por um autoinjetor a cada 2 a 3 minutos, enquanto o paciente aguarda assistência médica de emergência. Os antagonistas opioides também têm sido empregados eficazmente para diminuir a depressão respiratória neonatal secundária à administração IV ou IM de opioides à mãe. No recém-nascido, a dose inicial é de 10 μg/kg por via IV, IM ou subcutânea.
Tratamento da constipação intestinal. A metilnaltrexona e o naloxegol – dois agonistas com ações exclusivamente periféricas – desempenham funções importantes no tratamento da constipação e da redução da motilidade GI dos pacientes tratados prolongadamente com opioide (assim como dor crônica ou manu-tenção com metadona). Uma indicação importante dos antagonistas de receptores opioides com ações exclusivamente periféricas é no tratamento do íleo (perda da atividade propulsora normal do trato GI) secundário a um procedimento cirúrgico abdominal. O tratamento com es-ses fármacos facilita a recuperação da função intestinal normal e mantém sem alterações a atividade analgésica (SNC) pós-opera-tória dos opiáceos (Vaughan-Shaw et al., 2012). 
Alvimopan. O alvimopan é um antagonista do MOR com um grupo amino quaternário que restringe sua distribuição aos teci-dos periféricos. Esse fármaco mostra grande afinidade pelos MOR. Depois da administração oral, um metabólito desaminado do alvimopan aparece lenta e variavelmente na corrente sanguínea, ao qual se atribui a atividade do fármaco no microbioma intestinal. Esse metabólito também atua como antagonista do MOR. O fármaco original parece entrar no ciclo êntero-hepático combinado com desaminação no trato GI; o composto original e seu metabólito têm meias-vidas terminais de 10 a 18 horas. Ambos são excretados nas fezes e na urina. O alvimopan foi aprovado para tratar íleo pós-operatório dos pacientes com menos de 7 dias de exposição aos opioides pouco antes de iniciar o uso do alvimopan (em geral, são administrados 12 mg antes do procedimento cirúrgico e 12 mg, 2 vezes ao dia, por 7 dias). Na bula do alvimopan, há um alerta em tarja preta quanto à incidência aumentada de infarto do miocárdio com o uso prolongado e, por essa razão, esse fármaco está disponível apenas para uso de curto prazo (15 doses) por meio de um programa restrito.
Tratamento das síndromes de uso abusivo. Pesquisadores têm mostrado interesse pelo uso dos antagonistas opiáceos (p. ex., naltrexona e nalmefeno) como adjuvantes ao tratamento de várias síndromes de dependência não opioide, inclusive alcoolismo, nas quais um antagonista opiáceo poderia reduzir o índice de recidiva. Curiosamente, os pacientes com polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) do gene MOR têm índices significativamente menores de recidiva do alcoolismo quando são tratados com naltrexona. A naltrexona foi aprovada pela FDA para tratar dependência do álcool, bloquear os efeitos dos opioides administrados por via exógena e evitar recidiva da dependência dos opioides depois da desintoxicação. A naltrexona combinada com bupropiona também foi aprovada pela FDA como fármaco adjuvante para controle do peso dos pacientes obesos.