45121_Psicofarmacologia antidepressivos

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PSICOFARMACOLOGIA AD.docx
UNIDADE III
PSICOFARMACOLOGIA
3.3 PSICOFARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS
ANTIDEPRESSIVOS: ASPECTOS CLÍNICOS E FARMACOLÓGICOS
Embora estas drogas sejam os principais componentes do arsenal terapêutico dos psiquiatras, mais da metade das prescrições de antidepressivos – ADs – são feitas por profissionais não psiquiatras. Desta forma é um tópico de interesse a todas as especialidades médicas.
É interessante notar que nenhum outro AD tenha suplantado a eficácia global dos agentes clássicos em estudos clínicos (Antidepressivos Tricíclicos e IMAO). Contudo, os novos agentes são muito mais seguros e melhor tolerados. 
Década de 50 → Houve a introdução da medicação antidepressiva na clínica psiquiátrica:
Antidepressivos Tricíclicos (ADTs) → primeiros representantes como a Imipramina, dominaram o tratamento da depressão pelos próximos 30 anos. A Amitriptilina é até hoje usada no tratamento de dor crônica, fobias e enurese noturna.
Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO) → Iproniazida inicialmente era usada no tratamento da tuberculose, quando se percebeu o seu efeito colateral energizante e euforizante, bem como inibidor da enzima MAO. Esta droga foi posteriormente abandonada por sua hepatotoxicidade, porém outros agentes de sua classe são usados como antidepressivos até hoje.
Os efeitos analgésicos associados aos antidepressivos são conhecidos desde a história inicial destas moléculas. A imipramina foi sintetizada na década de 40 a partir do neuroléptico clorpromazina, que por sua vez foi desenvolvido a partir de um grupo de compostos analgésicos, sedativos e anti-histamínicos (Rev DOR 1999;1:30-46).
Anos 80 → grande avanço dos antidepressivos – questão da tolerabilidade e perfil de segurança. Foram lançados no mercado:
Mianserina - 1975 (Tolvon®) composto tetracíclico inicialmente usado como antialérgico 
Trazodona (Donaren®) antidepressivo atípico
Amineptina (Survector®) antidepressivo tricíclico atípico
Tianeptina (Stablon®) derivado dos tricíclicos
Bupropiona (Wellbutrin®, Zetron®, Zyban®) Inibidor de recaptação de NA e DA
Lítio (Carbolitium®, Neurolithium®) estabilizador do humor que interfere no metabolismo do 2°mensageiro IP3, responsável pela liberação de Ca++ intracelular
Metilfenidato - 1984 (Ritalina®) estimulante do SNC semelhante à anfetamina
Fluoxetina – 1988 (Prozac®) 1° ISRS – logo foi seguido por outros agentes semelhantes
Citalopram – 1989 (Procimax®, Cipramil®) Mais potente ISRS. 
Anos 90 e virada do século → Foram enriquecidos com o leque de opções, com novos mecanismos de ação que inovaram o perfil farmacológico dos agentes disponíveis.
Venlafaxina (Efexor®) Inibidora dupla de recaptação da NA/5HT
Nefazodona (Serzone®) Inibidor de recaptação de 5HT e mais fracamente da NA
Reboxetina
Mirtazapina - 1996 (Remeron®) 1° AD de ação dupla específica de NA/5HT
Escitalopram – 2002 (Lexapro®) derivado do citalopram. 10mg de escitalopram equivalem a 20mg de citalopram
Duloxetina – 2004 (Cimbalta®) Inibidor duplo da recaptação de 5HT/NA indicado para depressão maior concomitante a dor e também casos de incontinência urinária. Potente inibidor 2D6.
Estes agentes denominados antidepressivos ganharam uma variedade de indicações terapêuticas além da depressão, entre elas ansiedade, fobia, sedação, esquizofrenia, distúrbios do sono, dor, enurese noturna, ejaculação precoce, transtornos alimentares e muitas outras.
Como visto anteriormente, os agentes incluídos são os antidepressivos tricíclicos (ADT) clássicos e os inibidores da MAO (monoaminoxidase) assim como os agentes mais modernos. Um dos grupos mais importantes de AD é o de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS). OS ISRS revolucionaram o uso de terapias medicamentosas seguras não apenas para depressão, mas também para um amplo espectro de transtornos psiquiátricos, desde os transtornos de ansiedade, como transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno de pânico, até transtornos alimentares, como a bulimia. Outros agentes AD recentes incluem drogas que atuam sobre múltiplos sistemas de neurotransmissores e receptores de forma simultânea, como a venlafaxina, a nefazodona e a mirtazapina.
DEPRESSÃO: A HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA
Há mais de 40 anos, a teoria predominante para explicar a base biológica da depressão tem sido a “hipótese monoaminérgica”. Esta teoria propõe que a depressão é devida a deficiência de uma ou de outra monoamina biogênica (das 3 existentes): dopamina (DO), noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT = 5 hidroxitriptamina).
A primeira figura representa o estado normal do neurônio monoaminérgico. Este neurônio está liberando o neurotransmissor (NT) com intensidade normal. Todos os elementos reguladores do neurônio também estão normais incluindo: funcionamento da enzima MAO, que destrói o NT; a bomba de recaptação de monoaminas, que interrompe a ação do NT, retirando-o da sinapse; e os receptores pós-sinápticos, que reagem à liberação do NT. 
No caso da depressão, ocorre depleção do NT, provocando sua deficiência – demonstrado na segunda figura.
 
Os IMAOs atuam como AD por impedirem que a enzima MAO destrua os NTs monoaminérgicos, permitindo que estes se acumulem. Este acúmulo teoricamente reverte a deficiência anterior do NT e diminui a depressão por permitir que o neurônio monoaminérgico retorne ao seu estado normal. 
Os antidepressivos tricíclicos - ADTs atuam como AD por meio do bloqueio da bomba de recaptação do NT, causando seu acúmulo. Este acúmulo teoricamente reverte a deficiência anterior do NT e diminui a depressão por permitir que o neurônio monoaminérgico retorne ao seu estado normal, conforme ilustrado abaixo.
HIPÓTESE DA DEPRESSÃO COM BASE NOS RECEPTORES DE MONOAMINAS
Esta teoria postula que uma anormalidade nos receptores pode levar a depressão. Tal alteração nos receptores pode ser causada pela depleção de NTs e consequentemente os receptores pós-sinápticos ficam up-regulation anormalmente (indicado pelo círculo vermelho na figura). Esta up-regulation correlaciona-se com a doença depressiva e está hipoteticamente relacionada à causa da depressão. 
 
Up-regulation dos receptores devida à falta de NT
A conseqüência do bloqueio da MAO ( ilustrações abaixo) pelos IMAO, e do bloqueio da bomba de recaptação, pelos ADT, por período prolongado é a down-regulation dos receptores. Isto tem correlação com o início da ação antidepressiva.
O antidepressivo bloqueia a bomba de recaptação, aumentando a quantidade de NT na sinapse
O aumento do NT faz com que os receptores se infra-regulem
TRÊS PRINCIPAIS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISSÃO
A base neurobiológica da ação antidepressiva depende de aspectos importantes de 3 sistemas monoaminérgicos de neurotransmissão no SNC:
Noradrenalina (NA ou norepinefrina NE)
Dopamina (DO ou DA)
Serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) 
A figura abaixo mostra como a NORADRENALINA é produzida nos neurônios noradrenérgicos. Este processo se inicia com o aminoácido precursor da NA, tirosina (TIR), sendo transportado da corrente sanguínea para o SNC através de uma bomba de transporte ativo. 
Dentro do neurônio a TIR sofre as ações seqüenciais de 3 enzimas: 
Tirosina hidroxilase (TOH) → Limita a velocidade da reação e é a mais importante na regulação da síntese da NA. Converte o aminoácido TIR em DOPA.
DOPA descarboxilase (DDC) → Transforma DOPA em DA
Dopamina β-hidroxilase (DBH) → Converte DA em NA, a qual é armazenada em vesículas sinápticas até ser liberada pelo impulso nervoso.
A noradrenalina também pode ser destruída por enzimas no neurônio noradrenérgico. As principais enzimas degradadoras são a MAO no interior do neurônio e a catecol-O-metiltransferase (COMT), na fenda sináptica.
A ação da NA pode ser interrompida não apenas por enzimas que a degradam, mas também pela bomba transportadora de NA (= bomba de recaptação
da NA), que a remove da fenda sináptica sem destruí-la. Esta bomba é seletiva para NA e não funciona para nenhum outro NT, e faz parte do mecanismo pré-sináptico, onde age à semelhança de um aspirador de pó, retirando as moléculas de NA que estão livres na fenda sináptica e também aquelas que estão ligadas aos receptores, interrompendo assim as ações destes. Uma vez no interior do terminal nervoso pré-sináptico, a NA pode ser armazenada novamente para subseqüente reutilização quando chegar outro impulso nervoso, ou ser destruída pela MAO.
O neurônio noradrenérgico é regulado por diversos receptores de NA incluindo os receptores α1, α2 e β1-adrenérgicos. Três destes receptores estão localizados no neurônio pós-sináptico, incluindo o receptor β1 e os receptores α1 e α2 adrenérgicos. O receptor pré-sináptico α2 é importante por ser um auto-receptor. Ou seja, quando o receptor pré-sináptico α2 reconhece a NA sináptica, interrompe a liberação de mais NA.
É importante saber que não apenas as drogas podem simular o funcionamento natural do neurônio por meio da estimulação do receptor α2-adrenérgico pré-sináptico, como também que as drogas antagonistas desse mesmo receptor terão o efeito de cortar o cabo do freio e aumentar a liberação de NA.
Estão apresentados aqui os dois tipos de auto-receptores pré-sinápticos α2-adrenérgicos. Eles se localizam no terminal axônico, onde são denominados receptores α2-adrenérgicos terminais, ou no corpo celular (soma) e dendritos vizinhos, onde são denominados α2-adrenérgicos somatodendríticos.
A maioria dos corpos celulares dos neurônios noradrenérgicos no cérebro se localiza no tronco cerebral, em uma região conhecida por lócus coeruleus. A principal função do lócus coeruleus é determinar se a atenção está dirigida ao ambiente externo ou aos sistemas internos do corpo. Ele auxilia a priorizar estímulos aferentes competitivos e fixa a atenção em apenas alguns destes. Assim, pode-se reagir a uma ameaça advinda do ambiente ou a sinais como a dor advinda do corpo. O foco da atenção determinará o que se aprende e que memórias são formadas.
Acredita-se que a NA e o lócus coeruleus também desempenhem papel importante no controle, por parte do SNC, da cognição, humor, emoções, movimentos e pressão arterial.
Há uma hipótese de que a disfunção do lócus coeruleus esteja subjacente aos transtornos em da atenção e do processamento de informações. 
A síndrome de deficiência de NA é teoricamente caracterizada por diminuição da atenção, problemas na concentração e dificuldades específicas da memória e da velocidade de processamento de informações, além de retardo psicomotor, fadiga e apatia. Esses sintomas podem freqüentemente acompanhar depressão e outros transtornos com comprometimento da atenção e da cognição, como o transtorno do déficit de atenção, a esquizofrenia e a doença de Alzheimer.
Há muitas vias noradrenérgicas específicas no cérebro, cada uma mediando função fisiológica distinta. 
Credita-se à projeção do lócus coeruleus sobre o córtex frontal a responsabilidade sobre as funções reguladoras da NA sobre o humor; O córtex pré-frontal medeia os efeitos da NA sobre a atenção. Receptores diferentes podem mediar diferentes efeitos da NA sobre o córtex frontal, receptores β1-adrenérgicos pós-sinápticos no humor e α2-pós-sinápticos na atenção e na cognição.
A projeção do lócus coeruleus sobre o córtex Límbico pode regular as emoções, bem como nível de energia, fadiga e agitação psicomotora.
A projeção sobre ao cerebelo pode regular os movimentos motores, principalmente tremor.
A NA do tronco cerebral em centros cardiovasculares controla a pressão sanguínea. A NA dos neurônios simpáticos que deixam a medula espinhal para inervar os tecidos periféricos controla a freqüência cardíaca e o esvaziamento da bexiga, dentre outros.
Como a DOPAMINA é precursora da NA, as enzimas que sintetizam a DA são TOH, que produz DOPA, seguida da DDC, que produz DA. As enzimas degradadoras também são as mesmas que degradam a NA.
 
Existem vários receptores de DA (D1, D2, D3, D4 e D5), e talvez o mais investigado seja o receptor D2 o qual é estimulado pelos agonistas dopaminérgicos no tratamento da Doença de Parkinson e bloqueado pelos neurolépticos (antagonistas dopaminérgicos) no tratamento da esquizofrenia.
A SEROTONINA é produzida a partir de enzimas após o aminoácido precursor triptofano ser transportado para dentro do neurônio serotoninérgico. O triptofano é convertido em 5-hidroxitriptofano (5HTP) pela enzima triptofano hidroxilase (TRI OH). O 5HTP é convertido em 5HT pela enzima aromática aminoácido descarboxilase (AAADC). A 5HT é então armazenada em vesículas sinápticas onde permanece até ser liberada por um impulso neuronal.
 
A 5HT é degradada pela MAO e convertida em metabólito inativo. O neurônio serotoninérgico também possui uma bomba de transporte pré-sináptica seletiva para a 5HT, análoga ao transportador de NA nos neurônios noradrenérgicos e de DA nos neurônios dopaminérgicos. Além do transportador de 5HT, há um receptor de 5HT pré-sináptico (5HT1D) e vários receptores pós-sinápticos (5HT1A, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT4 e muitos outros assinalados como 5HTX, 5HTY e 5HTZ).
Receptores 5HT1A pré-sinápticos são auto-receptores localizados no corpo celular e nos dendritos, e, portanto são denominados auto-receptores somatodendríticos, os quais atuam através da detecção da presença de 5HT, ocasionando a interrupção do fluxo de impulsos neuronais de 5HT, mostrado aqui como diminuição da atividade elétrica.
 
Os receptores 5HT1D também funcionam como auto-receptores, mas se localizam no terminal do axônio pré-sináptico, e, portanto são denominados auto-receptores terminais. Sua estimulação pela 5HT provoca interrupção da liberação deste NT.
		Dicas Clínicas
		Conseqüências clinicamente significativas da estimulação dos receptores 5HT1D:
		Ações anti-enxaqueca
Os receptores 5HT2A , 5HT2C e 5HT3 são subtipos de receptores pós-sinápticos especialmente importantes porque participam das diversas ações fisiológicas da 5HT em várias vias serotoninérgicas no SNC. Novas descobertas têm ocorrido sobre a importância dos receptores 5HT1A pós-sinápticos no cérebro e receptores 5HT4 no TGI.
O quartel general dos corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos localiza-se na região do tronco cerebral denominada núcleo da rafe. 
As projeções que vão da rafe até o córtex frontal podem importantes na regulação do humor.
As projeções até os gânglios basais, principalmente para os receptores 5HT2A, podem ajudar no controle dos movimentos, bem como das obsessões e compulsões. 
As projeções desde a rafe até a região límbica, principalmente para os receptores pós-sinápticos 5HT2A e 5HT2C, podem estar envolvidos na ansiedade e no pânico.
As projeções ao tálamo, principalmente para os receptores 5HT3 podem regular o apetite e o comportamento alimentar.
Os centros do sono no tronco cerebral, principalmente por meio dos receptores pós-sinápticos 5HT2A, regulam o sono, essencialmente o de ondas lentas.
Os neurônios serotoninérgicos descendentes da medula espinhal podem ser responsáveis pelo c0ontrole de determinados reflexos da medula que fazem parte da resposta sexual, como orgasmo e ejaculação.
A região de ativação do quimiorreceptor do tronco cerebral pode mediar os vômitos, principalmente via receptores 5HT3.
Os receptores periféricos 5HT3 e 5HT4 também podem regular o apetite e outras funções gastrintestinais, como a motilidade. 
Juntando todas estas vias e funções, uma hipotética síndrome de deficiência serotoninérgica pode abranger depressão, ansiedade, pânico, fobias, obsessões, compulsões, fissura por alimentos, cefaléia, insônia, predisposição dolorosa, dentre outras.
		Dicas Clínicas
		Conseqüências clinicamente significativas da estimulação dos receptores 5HT2:
Agitação
Acatisia
Ansiedade
Ataques de pânico
Insônia
Disfunção sexual
A estimulação do receptor 5HT3 parece ser responsável pelos diversos efeitos colaterais gastrointestinais dos ISRS (inibidores seletivos de recaptura de serotonina). Estes efeitos são mediados não apenas nas vias do SNC como no centro da emese no tronco cerebral e na via para o hipotálamo, como também externamente ao cérebro, no próprio intestino, que também tem receptores 5HT3.
		Dicas Clínicas
		Conseqüências clinicamente significativas da estimulação dos receptores 5HT3:
		Náusea
Desconforto GI
Diarréia
Cefaléia
Existem dois tipos de interação entre serotonina e noradrenalina. O neurônio serotoninérgico não apenas possui receptores de 5HT localizados pré-sinapticamente, como também possui receptores noradrenérgicos pré-sinápticos que regulam a liberação de 5HT. 
No terminal axônico dos receptores serotoninérgicos encontram-se os receptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos. Quando a NA é liberada por neurônios próximos, ela pode difundir-se para os receptores alfa-2, noradrenérgicos e também serotoninérgicos. Semelhantemente ao que ocorre nos neurônios noradrenérgicos, a ocupação dos receptores α2-adrenérgicos pela NA irá interromper a liberação de 5HT. Assim, a liberação de 5HT pode ser inibida pela 5HT e pela NA (interação inibitória). 
Outro tipo de receptor noradrenérgico pré-sináptico existente nos neurônios serotoninérgicos é o α1-adrenérgicos, localizados nos corpos celulares. Quando a NA interage com esse receptor, aumenta a liberação de 5HT (interação excitatória).
		TIPOS DE INTERAÇÕES NA-5HT
		Pré-sinápticas
		Pós-sinápticas
		Axo-axônicas
Auto-receptor α2 adrenérgico terminal
		Axo-dendríticas
Somato-dendríticas
Receptores α1 excitatórios
CLASSIFICAÇÃO E MECANISMO DE AÇÃO
Desde a década de 50 quando foram descobertos, por acaso, os primeiros ADs, as pesquisas para encontrar novos compostos com a mesma eficácia terapêutica e menos efeitos adversos culminou com a classificação que leva em consideração os prováveis mecanismos de ação dessas drogas. Atualmente conhecidas como:
Inibidores da Monoaminoxidase Reversíveis e Irreversíveis → IMAO
Inibidores Seletivos da Recaptação de Neurotransmissores Monoaminérgicos → ISRS, ISRD, ISRNS, ISRN, ISRDN 
Inibidores Não-Seletivos da Recaptação de Neurotransmissores Monoaminérgicos → antidepressivos tricíclicos e antidepressivos tetracíclicos
Antagonistas de Receptores → antagonistas de 5HT2
Aceleradores da Recaptação da 5HT → NASSA: aumentam a neurotransmissão serotoninérgica e noradrenérgica pelo antagonismo alfa 2
1- INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE
Foram descobertos por acaso quando a iproniazida (tuberculostático) foi testada como possível quimioterápico em pacientes com tuberculose, nos quais foi observada acentuada melhora no humor. Posteriormente foi descoberto que este agente tinha a capacidade de inibir a MAO.
Os IMAO são subdivididos em:
Agentes inibidores reversíveis das MAO-A e MAO-B (IRMA) → Inibem a degradação das 3 monoaminas atualmente associadas à depressão
Agentes inibidores irreversíveis das MAO-A → representados pela tranicilpromina. Exige do paciente uma dieta especial a fim de evitar a complicação mais temida que é a crise hipertensiva.
A tiramina é uma amina presente em alimentos como queijo, vinho e frutas cítricas. Ela atua aumentando a liberação de NA. Contudo, em circunstâncias normais, a enzima MAO imediatamente destrói o excesso de NA que é liberada pela tiramina e não ocorre qualquer dano. Entretanto, quando a inibição de MAO ocorre por um agente IMAO clássico, não seletivo e irreversível, na presença de tiramina produz acumulação acentuada de NA e efeito antidepressivo. Este acúmulo de NA pode causar elevações perigosas na pressão sanguínea. 
Nesta situação a MAO-A da mucosa intestinal também é inibida pelos IMAOs e deixa de cumprir sua função de metabolizar aminas vasoativas presentes regularmente na alimentação habitual, como a tiramina. Tais aminas vasoativas ao serem ingeridas e não interagirem com a MAO-A intestinal, alcançam os vasos → vasoconstrição → crise hipertensiva (cheese reaction).
Ao contrário da situação apresentada, a combinação de tiramina e o uso de um agente IRMA não causa perigo eminente, pois o acúmulo de NA provocado pela tiramina pode deslocar o agente IRMA liberando a ação degradadora da MAO sobre a tiramina, não ocorrendo portanto, cheese reaction, ou seja, dispensa dieta especial no uso desse agente p. ex., maclobemida (Aurorix®). 
Esta reversão da MAO pela NA é possível apenas com um IRMA e não com os IMAOs clássicos que são completamente irreversíveis.
		TIPOS DE INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAO)
		
IMAO Clássicos Irreversíveis e Não Seletivos
		Fenelzina
Tranicilpromina (Parnate®)
Isocarboxazida
		IRMA -A
		Maclobemida (Aurorix®)
		IRMA -B
		Deprenil (Niar®)
Principais indicações dos inibidores clássicos da MAO: Os IMAOs influenciam positivamente o humor e a vitalidade, produzindo certo grau de estimulação no SNC com aumento da atividade. São superiores nas depressões atípicas (isto é, aumento de peso, hipersonia, instabilidade de humor) e/ou nas refratárias, e na fobia social, além daqueles pacientes que não obtiveram resposta positiva frente aos outros antidepressivos.
Perfil de efeitos colaterais dos IMAO clássicos: hipotensão ortostática (devido alta afinidade pelos receptores α1- adrenérgicos), insônia (mais comum com a tranicilpromina), disfunção sexual, restrições alimentares e interações/restrições de drogas. Portanto, o uso destes agentes é cauteloso em pacientes que não aderem ao tratamento, em pacientes pouco motivados a monitorarem dieta e medicamentos associados; e pacientes insones e agitados. A trazodona pode controlar a insônia evocada por alguns dos IMAO como a tranicilpromina. Podem ser associados aos ADTs, porém, nunca aos ISRS.
2- INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES MONOAMINAS
Esta classificação depende da afinidade que esses agentes tenham por demais classes de receptores, cuja ativação responde por alguns de seus efeitos colaterais.
Agem inibindo a recaptura da 5HT/NA/DA para o interior do neurônio pré-sináptico, aumentando a oferta dessas aminas na fenda sináptica. Alguns desses também atuam antagonizando determinados receptores inibitórios das vias neuronais, o que lhes confere propriedades antidepressivas.
Não-Seletivos → Agentes Tricíclicos, por exemplo, cujas ações mais potentes se dão sobre os receptores histamínicos e colinérgicos, respondendo pelos importantes efeitos anti-histamínicos e anticolinérgicos dessas medicações. Agentes Tetracíclicos.
Seletivos → ISRS, por exemplo, possuem pouca afinidade por receptores, mas são potentes serotoninérgicos, de onde decorrem os seus efeitos benéficos e os principais efeitos colaterais. A melhora clínica que promovem é cronologicamente associada ao fenômeno de sub-regulagem (down-regulation), ou seja, agem por diminuição do número de auto-receptores 5HT2A (inibitórios) disponíveis. Assim, os ISRS promovem uma desinibição das vias serotoninérgicas, exibindo baixa afinidade por transportandores ou receptores de outras aminas.
2.1- INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO
2.1.1-ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS – ADTs
Estas drogas atualmente são cinco em uma:
Um inibidor da recaptação da serotonina → IRS
Um inibidor da recaptação da NA → IRN
Uma droga anticolinérgica muscarínica → M1
Um antagonista α1- adrenérgico
Um antihistamínico H1
Tipos de ADTs: 
Clomipramina (Anafranil® 10 e 25mg e Anafranil SR 75mg) 
Imipramina (Tofranil®)
Amitriptilina (Tryptanol® 25 ou 75mg, Protanol® 25mg)
Nortriptilina (Pamelor® 10, 25, 50 e 75mg; frascos com 100ml de solução oral 2mg/ml)
Maprotilina (Ludiomil®25 ou 75mg)
Protriptilina – farmácia de manipulação
Amoxapina – farmácia de manipulação
Doxepina – farmácia de manipulação
Desipramina – farmácia de manipulação
Trimipramina – farmácia de manipulação
Ações terapêuticas dos ADTs: 
A porção de IRS inserida na bomba de recaptação da serotonia, bloqueando-a proporciona efeito antidepressivo. 
O mesmo ocorre com a porção IRN inserida na bomba de recaptação de NA, bloqueando-a.
Efeitos Colaterais dos ADTs: 
A porção H1 inserida nos receptores de histamina causa ganho de peso e sonolência, sedação e potencialização de drogas depressoras do SNC. A desipramina apresenta menos efeito histaminérgico.
A porção M1 inserida nos receptores da acetilcolina causa constipação, visão turva, xerostomia e sonolência.
A porção antagonista α1-adrenérgica causa tontura, hipotensão e sonolência (nortriptilina é a que tem menor propensão para causar hipotensão postural), tremores e taquicardia reflexa. Este efeito pode retardar a condução cardíaca através do feixe de His. Os ADTs inibem, em overdose, os canis rápidos de Na+, produzindo estabilidade das membranas eletricamente excitáveis, que clinicamente pode significar distúrbios da condução cardíaca e crises convulsivas. Já, para pacientes com arritmia ventricular mostram melhora como uso destes, pois são agentes antiarrítmicos.
Sua atuação nos receptores 5HT2 pode causar com certa freqüência disfunções sexual, tais como anorgasmia, diminuição da libido e inibem ou retardam a ejaculação e são usados para tratar a ejaculação precoce.
Principais usos dos ADTs: Síndromes dolorosas refratárias, principalmente neuropatia diabética, dor músculo-esquelética, artrite reumatóide, fibromialgia, enxaquecas; além de ser usado como sedativo/hipnótico e na depressão severa. 
Usos menos preferenciais dos ADTs: 
Aqueles que não toleram sedação diurna, retenção urinária, constipação; Pacientes obesos; Pacientes suicidas (os ADTs são tóxicos em overdose); Cardiopatas; Múltiplos medicamentos concomitantes (interações medicamentosas com os ADTs); Pacientes com demência.
Informações clínicas valiosas sobre os ADTs: 
Pouco dispendiosos; 
Tão eficazes quanto os ADs modernos; 
Possivelmente mais eficazes em depressões severas; 
A maprotilina (Ludiomil®) aumenta convulsões e é seletiva para a NA; 
A amoxapina possui propriedades neurolépticas, antagonista 5HT2; 
A desipramina é seletiva para NA; 
A Clomipramina é o mais potente bloqueador da recaptação de serotonina entre todos os ADs, potente com referência à NA também e eficaz nos transtornos obsessivo-compulsivos; aumenta convulsões em doses elevadas.
2.1.2- ANTIDEPRESSIVOS TETRACÍCLICOS
Possuem 4 anéis em suas estruturas moleculares e representam um geração melhorada dos antidepressivos tricíclicos por possuírem menos efeitos colaterais. Temos 2 representantes no Brasil: a maprotilina e a mianserina.
Maprotilina → potente bloqueador da recaptação da NA, com insignificantes efeitos na 5HT e DA. Cardiotoxicidade semelhante aos ADTs.
Mianserina → Bloqueador do receptor α2-adrenérgico (promovendo liberação de NA) e 5HT2 (o bloqueio de receptores pós-sinápticos promove ação ansiolítica e na melhora do sono). Especialmente indicada para os casos depressivos ansiosos e para pacientes com insônia. Diferentemente dos ADTs não possui cardiotoxicidade e nem efeitos anticolinérgicos. Por possuir um potente efeito anti-histaminérgico, a sedação é o seu maior problema, assim como hipotensão postural e sonolência. Há também relato de convulsões em taxas superiores àquelas encontradas nos ADTs. 
2.2-INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO 
2.2.1- INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA 
- ISRS-
		ISRS
		Fluoxetina (Prozac®, Daforin®, Depress®, Eufor®, Verotina®, Psiquial®)
Sertralina (Zoloft®, Assert®, Novativ®, Serenata®, Tolrest®, Sercerin®)
Paroxetina (Aropax®, Cebrilin®, Pondera®)
Fluvoxamina (Luvox®)
Citalopram (Cipramil®, Denyl®, Procimax®, Alcytam®)
A ação inibidora de recaptação de serotonina é seletiva, e é por isso que estes agentes são denominados inibidores seletivos da recaptação de serotonina – ISRS. Os ISRS revolucionaram o tratamento da depressão por várias razões. As principais vantagens destas drogas sobre os IMAO e os ADTs clássicos são sua segurança e tolerabilidade, muito melhores. Enquanto os ADs clássicos são letais em overdose, os ISRS não o são.
 Ademais a toxicidade cardíaca e problemas de efeitos colaterais anticolinérgicos estão mais suaves nos ISRS devido a pouca afinidade pelos receptores muscarínicos M1, histamínicos H1 e α1- adrenérgicos. Assim, a aceitação do tratamento em longo prazo é muito maior com os ISRS do que com os ADTs e a adesão é bem maior. A perda de peso é mais comum com a fluoxetina e fluvoxamina, enquanto a paroxetina tem sido associada com ganho de peso.
Outra vantagem dos ISRS é a amplitude de seu perfil terapêutico, que vai além das ações antidepressivas. Desta forma, os ISRS comprovaram sua eficácia no transtorno do pânico, no TOC, na bulimia, fobia social, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno disfórico pré-menstrual, enxaqueca, distimia e muitos outros transtornos.
 Contudo, os ISRS têm seus problemas. Embora a eficácia seja bastante extensa, há uma preocupação entre os pesquisadores de que não sejam eficazes para a depressão severa quantos outros agentes com duplo mecanismo. Além disso, os efeitos colaterais são problemáticos, mesmo não sendo letais. Dentre eles, a disfunção sexual, insônia e o bruxismo e suas implicações. Possuem auto-inibição do CYP450ED6 , sendo que a fluoxetina e a paroxetina são os mais potentes, enquanto o citalopram, a sertralina, e a fluvoxamina o fazem com menor intensidade.
Mecanismo de ação dos ISRS: 
Quando se administra um ISRS, ele imediatamente bloqueia a bomba de recaptação da serotonina, e isto causa um aumento do NT serotonina inicialmente apenas na região somatodendrítica e não nos terminais axônicos. Consequentemente os auto-receptores somatodendríticos de 5HT1A ficam down-regulated e o fluxo de impulso no neurônio serotoninérgico não é mais inibido e torna-se ativado. A conseqüência disto é que a 5HT é liberada no terminal axônico posteriormente às regiões somatodendríticas. Esta demora é resultante do tempo que a serotonina somatodendrítica leva para down-regulate os auto-receptores 5HT1A de serotonina e ativar o fluxo de impulsos neuronais no neurônio serotoninérgico. 
Esta demora pode ser responsável pelo fato de todos os ADs não diminuírem a depressão imediatamente como os demais efeitos. 
O perfil antibulímico tem início de resposta mais rápido do que o início típico da resposta antidepressiva de 3 a 8 semanas. O início habitual de resposta anti-TOC é de 12 a 26 semanas. 
Quando o neurônio serotoninérgico é desinibido, ativa a liberação de 5HT em diversas vias simultaneamente servido como substrato para os efeitos terapêuticos de amplo espectro dos ISRS assim como os efeitos colaterais:
Via 1 → Vai da rafe mesencefálica até o córtex pré-frontal
Via 2 → Vai da rafe mesencefálica aos gânglios basais
Via 3 → Vai da rafe mesencefálica até o córtex límbico e hipocampo
Via 4 → Vai da rafe mesencefálica até o hipotálamo
Via 5 → Vai da rafe mesencefálica descendo até a medula espinal
Possíveis explicações para os efeitos terapêuticos dos ISRS: 
Ações desejadas nos receptores 5HT1A causando desinibição de serotonina teoricamente e 4 vias principais:
Depressão: desinibição da via que se estende para o córtex pré-frontal
Transtorno obsessivo-compulsivo: desinibição da via que se projeta para os gânglios basais
Transtorno do pânico: desinibição da via que se projeta par ao córtex límbico e hipocampo
Bulimia: desinibição da via que se projeta para o hipotálamo
 Perfil de efeitos colaterais as 5HT – farmacologia de serotonina quando atua em receptores 5HT em locais não desejáveis: agitação e acatisia, ansiedade, ataques de pânico, insônia, disfunção sexual, náuseas, distúrbios
gastro-intestinais, cefaléia, efeitos da abstinência e a eficácia diminui gradativamente com o uso em longo prazo. 
		Perfil dos efeitos colaterias dos ISRS devido estimulação dos receptores de 5HT
		Estímulo dos receptores 5HT2
		Estímulo dos receptores 5HT3
		Agitação
Acatisia
Ansiedade
Ataques de pânico
Insônia
Disfunção sexual
		Náuseas
Distúrbios gastro intestinais
Diarréia
Cefaléia
A mediação da acatisia (uma forma de inquietação motora) e da agitação é atribuída hipoteticamente à estimulação de receptores 5HT2 na via serotoninérgica 2. Isto pode ser devido ao fato de que a 5HT inibir a liberação de DA nesta região. Assim, um aumento da 5HT pode produzir uma leve pseudodeficiência de DA e os sintomas de acatisia e agitação.
A mediação da ansiedade e até mesmo ocasionais ataques de pânico é atribuída à estimulação de receptores 5HT2 na via serotoninérgica 3. Estes efeitos desaparecem com o passar do tempo e os ISRS são, eventualmente, em longo prazo, ansiolíticos.
A mediação da insônia é devido à estimulação das vias 5. A estimulação de 5HT2 altera o sono, principalmente de ondas lentas. Isto também pode induzir mioclonia noturna, que pode aumentar a freqüência de episódios de despertar noturno.
A mediação da disfunção sexual é devido à diminuição de DA nos centros mesolímbicos do prazer e ausência de orgasmo ou ejaculação pela inibição de reflexos medulares. Há uma relação recíproca entre a 5HT e DA, com a 5HT tendendo a inibir o funcionamento sexual e a DA tendendo a aumentá-lo. 
É por isso que os ISRS, que desinibem as vias serotoninérgicas que inervam os sistemas mesolímbicos da DA podem causar disfunção sexual e é também por isso que os agentes que aumentam a liberação de DA, como os estimulantes, podem reverter a disfunção sexual induzida pelos ISRS.
2.2-INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO 
2.2.2- INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE DOPAMINA 
- ISRD-
Temos apenas a amineptina (Survetor®) como antidepressivo dopaminérgico no Brasil. Seu perfil é indicado para os casos de depressão com inibição psicomotora, para pacientes cardíacos e com baixo nível de ansiedade. 
Não possui ação sedativa, cardiotoxicidade e efeitos anticolinérgicos.
Seus principais efeitos colaterais são: sensação de nervosismo ou irritabilidade, náuseas, palpitações, rubor facial, e desconforto gástrico.
2.2.3- INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA 
- ISRN-
A reboxetina (Prolift®) é o único inibidor seletivo de recaptação de NA no Brasil. Biotransformada pelo CYP4502A4, promovendo leve inibição deste citocromo e também do CYP4502D6. Usada em todos os tipos de depressão, especialmente aquelas com baixa energia e motivação.
2.2.4- INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA 
- IRSN-
A venlafaxina ((Efexor®) e o seu metabólito ativo, a o-desmetilvenlafaxina, possuem uma acentuada afinidade para os receptores noradrenérgicos e serotoninérgicos, baixa afinidade para receptores dopaminérgicos e insignificante afinidade para receptores muscarínicos, histaminérgicos e alfa-1 adrenérgicos.
Parece que o fato de possuir uma dupla ação confere a venlafaxina um início de ação mais rápido e uma eficácia em um amplo espectro de pacientes deprimidos, sejam internados com depressão severa ou ambulatoriais com depressão maior.
Em doses menores parece ter atividade predominantemente serotoninérgica. Com o aumento da dose parece aumentar a eficácia por adição da função noradrenérgica e também parece possuir efeito dopaminérgico com doses maiores.
Não tem efeito substancial nos canais rápidos de Na+, portanto, é segura em overdoses. Os efeitos colaterais mais comuns são náuseas, cefaléia, insônia, sonolência, tontura, xerostomia, astenia, hipertensão arterial, suores e disfunção sexual. Estes são doses dependentes e costumam diminuir após a primeira semana de tratamento.
2.2.5- INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE DOPAMINA E NORADRENALINA 
- IRDN-
A bupropiona é um inibidor re recaptação da dopamina e em menor intensidade também da noradrenalina. Usada nas depressões inibidas com hipersonia e no tratamento do tabagismo, o qual parece estar relacionado com o aumento da DA proporcionado pela bupropiona, no núcleo accumbens.
Em doses terapêuticas aumenta o risco de crises convulsivas. Não provoca disfunção sexual e não possui efeitos anticolinérgicos significativos. Possui como efeitos colaterais a insônia, agitação, redução do apetite, náuseas, vômito e cefaléia.
3- NORADRENÉRGICO E SEROTONINÉRGICO ESPECÍFICO 
-NaSSA-
NaSSA (Noradrenérgic end Specific Serononinergic Antidepressant) - Apresenta ação noradrenérgica e serotoninérgica pelo bloqueio dos auto-receptores e hetero-adrenoreceptores alfa-2 centrais. Bloqueia também os receptores 5HT2 e 5HT3 proporcionando um estímulo apenas para os receptores 5HT1, que parecem ser os responsáveis pela ação antidepressiva.
A mirtazapina possui um rápido início de ação e tem propriedades ansiolíticas imediatas, assim como melhora da insônia, tendo uma indicação maior para os quadros depressivos ansiosos. É biotransformada pelos CYP4502D6, 1A4 e 3A4. Pode ter alta afinidade por receptores H1 produzindo excessiva sedação e sonolência, além de ganho de peso. Não altera a função sexual.
4- INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO E ANTAGONISTAS 5HT2 
Antagonizam determinados receptores desses NTs monoaminérgicos; são agentes inibitórios das vias neuronais, ao invés de interferir na recaptação destes, por ex., mirtazapina e mianserina. Agem exclusivamente por este mecanismo. Também bloqueiam o autoreceptor α2 pré-sináptico, que bloqueado, desinibe vias noradrenérgicas que estimulam outras vias serotoninérgicas, promovendo assim, os efeitos serotoninérgicos.
Nefazodona e trazodona utilizam esse mecanismo de antagonismo de receptor e também a inibição de recaptação de 5HT. Estes 4 agentes, apesar de antagonizarem o receptor 5HT2, promovem paradoxalmente uma sub-regulagem deste receptor (mecanismo ainda desconhecido). 
A nefazodona bloqueia os receptores 5HT2 causando ação ansiolítica, sedativa sem provocar disfunção sexual, além de também potencializar a ação antidepressiva aumentando a transmissão mediada pelo receptor 5HT1. A afinidade pelos receptores M1, H1, α1-adrenérgicos é inferior aos ADTs, mas superior aos ISRS, à venlafaxina e mirtazapina. Não possui ação sobre os canais rápidos de Na+. Indicada nos casos depressivos-ansiosos e com distúrbio de sono. Inibe fracamente o CYP4502D6, mas possui acentuada inibição do CYP4503A4.
A trazodona é um AD quimicamente distinto dos demais. É uma droga serotoninérgica por inibir a recaptação de 5HT, possui atividade ansiolítica por ser antagonista 5HT2, e é muito sedativa, tanto pelo efeito antagonismo 5HT2 como pelo bloqueio dos receptores H1. Apresenta afinidade moderada pelos receptores α1-adrenérgicos e baixa pelos receptores α2-adrenérgicos. Indicada para as depressões associadas a distúrbio do sono e como sedativo-hipnótico. Está associada a arritmias cardíacas e priapismo (ereção prolongada e dolorosa na ausência de estímulo sexual), a qual pode ser contornada pela injeção peniana de agonista alfa-adrenérgico. 
5- ACELERADOR OU ESTIMULANTE DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA
Paradoxalmente a Tianeptina (Stablon®) estimula a recaptação da 5HT, um mecanismo oposto aos demais ADs que inibem a recaptação das monoaminas.
Algumas hipóteses têm sido levantadas para explicar a atividade antidepressiva deste agente. Entre elas a de que há depressões que cursam com excesso de 5HT enquanto outras com diminuição da mesma. Outra possibilidade é de que a depressão poderia ser o resultado de uma instabilidade serotoninérgica e não um excesso ou déficit de 5HT. De qualquer maneira, o mecanismo de ação da tianeptina faz pensar se as hipóteses bioquímicas etiológicas da depressão até então aceitas não está sendo
necessário ser repensadas.
A tianeptina possui boa absorção, rápida eliminação, uma T1/2 curta, não sofre a primeira passagem e não interage com o álcool, tornando-a segura em pacientes em hemodiálise, hepatopatas e alcoolismo crônico. Possui propriedades ansiolíticas sem sedação e é bem tolerada. Seus efeitos adversos são xerostomia, náusea, distúrbios gastro-intestinais, tontura, constipação, cefaléia e insônia.
Diante do exposto conclui-se que um agente Antidepressivo pode alterar a neurotransmissão das sinapses neuronais, aumentar a disponibilidade dos neurotransmissores que corrigem o desequilíbrio bioquímico, eliminando assim, os sintomas depressivos. Essa alteração da neurotransmissão ocorre de maneiras distintas, dentre elas:
Bloqueio da recaptação do NT pela membrana pré-sináptica
Inativação de enzimas que destroem os NTs
Agonismo de receptores pré e pós-sinápticos
Antagonismo de receptores pré e pós-sinápticos
CONSIDERAÇÕES ATUAIS SOBRE AS HIPÓTESES PARA A DEPRESSÃO
Quando os ADTs bloqueiam o transportador de NA, DA ou de 5HT aumentam suas disponibilidades na sinapse, já que a bomba se recaptação do tipo “aspirador de pó” não pode mais remover estas monoaminas da sinapse e também aumentam a disponibilidade sináptica desses NTs. Quando os IMAO interrompem a degradação de NA, DA e 5HT, aumentam os seus níveis também.
Desde que foi reconhecido, na década de 1960, que todos os ADs clássicos aumentam as catecolaminas e a 5HT de uma forma ou de outra, a idéia original era de que uma ou outra monoamina, poderia estar deficiente na depressão. Assim nasceu a “hipótese monoaminérgica”. Muito esforço foi despendido, principalmente nas décadas de 1960 e 1970, para identificar as deficiências teoricamente previstas dos NTs monoaminérgicos. Esse esforço, até a presente data, infelizmente tem trazido resultados inconclusivos e, algumas vezes, confusos.
Alguns estudos sugerem que os metabólitos da NA estão deficientes em alguns pacientes com depressão, mas isso não tem sido observado de modo uniforme. 
Outros estudos sugerem que o metabólito da 5HT, ácido 5-hidroxiindolacético (5HIAA), está diminuído no líquor de pacientes deprimidos. Mediante exame detalhado, contudo, descobriu-se que apenas alguns pacientes deprimidos possuem baixa concentração de 5HIAA no líquor e estes tendem a ser os pacientes com comportamento impulsivo, como tentativas de suicídio de natureza violenta.
Subsequentemente foi relatado que o 5HIAA no líquor está diminuído em outras populações de indivíduos com crises violentas de descontrole dos impulsos, mas sem depressão, principalmente incendiários com transtorno de personalidade anti-social e aqueles com transtorno de personalidade borderline e comportamento auto-destrutivo. Assim, o 5HIAA diminuído no líquor pode estar mais associado a problemas do controle dos impulsos do que à depressão.
Outro problema com a hipótese monoaminérgica é o fato de que o tempo para os efeitos antidepressivos sobre os NTs é muito diferente do tempo para os efeitos dos antidepressivos sobre o humor. Isto é, os ADs aumentam as monoaminas imediatamente, mas, conforme mencionado anteriormente há significativo retardo para o início de suas ações terapêuticas, o que, de fato, ocorre muitos dias ou semanas depois de já haverem aumentado as monoaminas. 
Devido a essas e outras dificuldades, o foco da hipótese para a etiologia da depressão começa a se deslocar dos próprios NTs monoaminérgicos para seus receptores. Conforme veremos adiante, as teorias contemporâneas passaram pelos receptores, chegando aos eventos moleculares que regulam a expressão gênica.
HIPÓTESE DOS RECEPTORES DE NEUROTRANSMISSORES
 A teoria dos receptores postula que algo está errado com os receptores dos principais NTs monoaminérgicos. De acordo com essa teoria, a normalidade desses receptores leva à depressão. O distúrbio dos receptores pode, por si só, ser causado pela depleção dos NTs monoaminérgicos.
A hipótese envolvendo receptores na depressão leva esse tema um passo adiante, indicando que a depleção do NT causa up regulation compensatória dos receptores pós-sinápticos.
Em geral, há poucas evidências diretas dessa hipótese, mas estudos post-mortem revelam consistentemente números elevados de receptores de 5HT no córtex frontal de pacientes que cometeram suicídio.
Estudos indiretos sobre o funcionamento dos receptores em pacientes com transtorno depressivo maior sugerem anormalidades em vários receptores por meio de testes neuroendócrinos ou em tecidos periféricos como plaquetas ou linfócitos. Técnicas moleculares modernas estão sendo utilizadas na pesquisa de anormalidades da expressão gênica de receptores e enzimas em famílias com depressão. Entretanto, ainda não houve sucesso na identificação de lesões moleculares.
HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA DA EXPRESSÃO GÊNICA
Até aqui, não há evidências claras e convincentes de que a deficiência de monoaminas seja responsável pela depressão; isto é, não há “verdadeiro” déficit de monoaminas. Da mesma forma, não há evidências claras e convincentes de que excessos ou deficiências de receptores de monoaminas sejam responsáveis pela depressão; ou seja, a deficiência pseudomonoaminérgica não é devida à ausência de monoaminas nem à presença de receptores monoaminérgicos.
Estas observações levaram ao conceito de que a depressão pode ser uma deficiência pseudomonoaminérgica devido à deficiência da transdução do sinal a partir do NT monoaminérgico até o neurônio pós-sináptico, na presença de quantidades normais de NTs e receptores.
Talvez exista uma situação semelhante na depressão devida a um problema situado hipoteticamente dentro dos eventos moleculares distais ao receptor. Assim, os sistemas de segundo - mensageiros, levando à formação de fatores de transcrição intracelulares que controlam a regulação gênica, poderiam ser o local de funcionamento deficiente de sistemas monoaminérgicos. Este é o tema de muitas pesquisas atuais enfocando a base molecular potencial dos transtornos afetivos.
Esta hipótese sugere alguma forma de deficiência molecularmente mediada das monoaminas que é distal às próprias monoaminas e seus receptores, apesar dos níveis aparentemente normais das monoaminas e dos números de receptores.
Um possível mecanismo que foi proposto como local de possível falha na transdução do sinal dos receptores monoaminérgicos é o gene alvo do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Normalmente, o BDNF sustenta a viabilidade dos neurônios cerebrais, mas, sob estresse, este gene é reprimido, levando a atrofia e possível apoptose de neurônios vulneráveis no hipocampo, quando o BDNF não é produzido. Isto, por sua vez, leva à depressão e às conseqüências de episódios depressivos repetidos, isto é, maior freqüência de episódios e resposta cada vez menor ao tratamento. Esta possibilidade de os neurônios do hipocampo terem diminuição do tamanho e prejuízo do funcionamento durante a depressão é corroborada por estudos recentes de imagem revelando volume cerebral diminuído das estruturas relacionadas. Isto proporciona uma hipótese molecular e celular da depressão, consistente com o mecanismo distal ao receptor e envolvendo a anormalidade da expressão gênica. Assim, a vulnerabilidade induzida por estresse diminui a expressão dos genes que formam fatores neurotróficos como o BDNF, essenciais à sobrevivência e à função de neurônios importantes. Um cororário dessa hipótese é que os ADs atuam revertendo esse processo por meio da ativação dos genes dos fatores neurotróficos.
HIPÓTESE DAS NEUROCININAS NA DISFUNÇÃO EMOCIONAL
Outra hipótese para a fisiologia da depressão e outros estados de disfunção emocional se relaciona às ações de uma classe de NTs denominados neuropeptídeos (também conhecida como taquicininas). 
Essa hipótese foi formulada por algumas observações casuais de que um agonista a uma das neurocininas, a substância P, pode ter ações antidepressivas. A substância P e neurocininas correlatas estão presentes
em estruturas cerebrais como a amígdala, e são consideradas fundamentais na regulação da emoção. Também estão presentes nas regiões cerebrais ricas em monoaminas, o que sugere papel regulador potencial das neurocininas sobre os NTs monoaminérgicos.
A substância P parece estar envolvida na dor porque é liberada perifericamente pelos neurônios causando a inflamação e dor neurogênica. Além disso, está presente nas vias medulares álgicas, sugerindo participação na dor mediada pelo SNC. Porém, os antagonistas de receptores da substância P até agora não foram capazes de reduzir eficazmente a inflamação neurogênica perifericamente e sim o humor, de pacientes com enxaqueca em estudos controlados.
Embora os estudos ainda estejam em fase inicial e nem todos confirmem os efeitos antidepressivos dos antagonistas da substância P, a possibilidade de que tais drogas possam ser eficazes na diminuição do sofrimento emocional deu início à busca de antagonistas para todas as neurocininas conhecidas, a fim de verificar se poderiam ter ações terapêuticas em ampla variedade de transtornos psiquiátricos. 
Assim, os antagonistas dessas importantes neurocininas estão sendo estudadas em várias disfunções emocionais, incluindo depressão, ansiedade e esquizofrenia. Nos próximos anos, deve ficar evidente se essa estratégia pode ser explorada para gerar drogas psicotrópicas verdadeiramente novas, atuando em um sistema neurotransmissor totalmente novo, as neurocininas.
A primeira neurocinina foi descoberta em 930 em extratos de cérebro ou intestino. Como foi preparada sob a forma de “pó” (powder), foi denominada substância P.
ANTIDEPRESSIVOS NO CONTROLE DA DOR
Os ADs apresentam efeito analgésico tanto no controle da dor neuropática quanto nociceptiva (Cesaro P, Ollat H. Pain and its treatments, 1997). Este efeito é independente de seu efeito antidepressivo. A ação a analgésica manifesta-se anteriormente ao efeito AD e em níveis plasmáticos inferiores.
Atribui-se a ação analgésica de alguns dos ADs à sua otimização da neurotransmissão em vias nervosas serotoninérgicas e noradrenérgicas descendentes inibitórias da dor (Sistema Antinociceptivo Endógeno também conhecido como Sistema Supressor Endógeno) que fazem sinapse no corno posterior da medula espinal. Os ADs talvez também possuam efeitos antiinflamatórios (Bianchi M, Panerai AE. Antidepressant drugs and experimental inflammation, 1996). 
Alguns ADs possuem eficácia analgésica adjuvante em qualquer tipo de dor crônica, mas são drogas de 1ª linha no tratamento de dor neuropática crônica caracterizada por disestesias contínuas (queimor, dormência dolorosa). De forma geral, alguns dos antidepressivos tricíclicos parecem mais eficazes do que os ISRS no tratamento da dor crônica (McQuaY HJ, Tramer M Nye BA et al. A systematic review of antidepressants in neuropatic pain, 1998). 
Além disso, têm sido descritos casos de bruxismo, na literatura médica pertinente, com o uso de ISRS. O quadro pode se manifestar por cefaléia, odontalgias, dor ou tensão nos músculos da mastigação e na ATM, desgaste e/ou fratura da estrutura dentária, discinesia ou distonia da musculatura facial (Cordioli, 2005). 
Amitriptina → Tem-se obtido eficácia nos transtornos álgicos. Parece que é devido ser também antagonista parcial do ácido glutâmico em receptores N-meti-D-aspartato (NMDA), cujo estado de hiperexcitação associa-se à dor persistente. A imipramina também, possivelmente, tenha ação em receptores NMDA (Karlsten R, Gordh T. How do grugs relieve neurogenic pain? Drugs Ageng, 1997).
A estratégia que tem demonstrado mais frutífera é a escolha do AD em função também da presença de comorbidade psiquiátrica ou considerando-se a existência de traços e manifestações de transtornos psiquiátricos no paciente portador de dor persistente.
Não nos cabe discorrer aqui sobre a avaliação psiquiátrica do paciente com dor persistente, mas observa-se que esta situação pode não só contribuir para o aparecimento de queixas na esfera psiquiátrica, mas também ocultá-las em seu discurso restrito à dor. Devem-se buscar ativamente estas alterações psicopatológicas inaparentes, de maneira bem conduzida por meio de uma entrevista semi-estruturada no doente com dor crônica.
		Resumo: AD X DOR
		Ação analgésica manifesta-se anteriormente à ação AD
		Ação analgésica devida otimização do Sistema Antinociceptivo Descendente
		Amitriptilina: antagonista parcial de Glu em receptores NMDA e possivelmente Imipramina
		Talvez possuam ação antiinflamatória
		Droga de 1ª linha: neuropatias dolorosas
		ADT mais eficazes do que ISRS
Bibliografia Recomendada
Teixeira, Manuel Jacobsen. DOR - Tratamento Farmacológico da Dor. 1ª ed. Ed. Maio,1999. 101p.
Cordioli, AristidesVolpato; et al. PSICOFÁRMACOS – consulta rápida. 3ª ed. Ed. Artmed, 2005. 695p.
Costa D.; Vilela J. E. M. DESFAZENDO OS MITOS SOBRE AS DOENÇAS MENTAIS. Ed. Foglio. 2001.
Stahl, Stephen M. PSICOFARMACOLOGIA – Base Neurocientífica e Aplicações Práticas. 2ªed. Ed. Medsi. 2002. 617p.
Teixeira, Manuel Jacobsen. DOR - Tratamento Farmacológico da Dor. 1ª ed. Ed. Maio,1999. 101p.
VIVER MENTE & CÉREBRO (Scientific American) – Revista de Psicologia, Psicanálise, Neurociências e Conhecimento
Ms. Rosimary Almeida Ferreira	Página 3