Anestésicos Locais

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17/09/18 – Anestésicos Locais
Existem vários meios de se produzir analgesia local de forma transitória ou permanente (o que é indesejável), com maiores ou menores intensidade e duração. Meio mecânico (Garrote, compressão sobre feixe nervoso), Meio físico (éter, gelo) ou Meio químico (beta bloqueadores e anestésicos locais)
	Anestésico local é toda substância que, aplicada em concentração adequada bloqueia de maneira reversível a condução nervosa. Possui um tempo de duração (o adequado é que seja prolongado), não há perda da consciência, bloqueia a despolarização e condução do impulso nervoso (bloqueiam canais de Sódio voltagem dependente), pode causar paralisia dependendo da dose (pode atingir fibras maiores).
	A origem se deu a partir da Cocaina (Erythoxylon coca), originando em 1892 a Procaina (primeiro sintético, não causa dependente, efeito mais suave, não provocando a vasoconstrição da cocaína). Depois, em 1932, surgiu a Tetracaina, que seria 10x mais potente que a procaína. Esses dois fármacos são do grupo dos Aminoésteres. Os ésteres, quando metabolizados, produz ácido aminolenzóico, que pode estar relacionado a reação alérgica.
	Em 1943, surgiu uma nova classe, os Aminoamidas, com a Lidocaína, que diminuiu os efeitos colaterais relacionados a alergia. A mais recente sintetizada é a Ropivacaína (1989).
	A estrutura desses fármacos é composta por: um anel aromático (grupo lipofílico), uma amida ou estér (cadeia intermediária que define a classificação da molécua) e uma amina terciária (grupo hidrofílico). 
 	A interação entre um anel aromático e a cadeia intermediaria promove características importantes do anestésico local. Os que possuem ésteres em sua composição são rapidamente hidrolisados por esterases do plasma e do fígado. O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na produção de ácido paraaminobenzóico (PABA) que pode ser associado a reações alérgicas. Já os que possuem o grupo amida, possui uma lenta biotransformação, resultando numa duração duradoura do fármaco (fármaco é mais hidrofóbico, sendo menos hidrolisado pelas esterases plasmáticas, aumentando a distribuição no local de ação, passando por mais camadas lipídicas, aumentando também a toxicidade).
	O anestésico local se comporta como uma base fraca. Então, em pH básico, não se ioniza, sendo mais lipofílico, passando pela camada lipídica da membrana celular. Agora, no interior da célula, o pH é mais ácido, sendo ionizado e ocorrendo o aprisionamento iônico, chegando até o local de ação (porção interna do canal de sódio voltagem dependente).
Estrutura geral dos anestésicos: todos os fármacos contém o anel aromático e a cadeia lateral (porção amina, porção ionizável). A diferença entre eles é a quantificação que atribui características melhores de eficiência. Essa relação estrutural tem a ver com a atividade do fármaco.
	A introdução de duas metilas na Lidocaína em relação a Procaína, por exemplo, conferiu uma resistência a ação enzimática. A troca de agrupamento (procaína é um éster e lidocaína uma amida), confere também uma maior resistência a hidrolise da lidocaína, elevando a meia vida plasmática (redução da velocidade de metabolização).
Potência de um fármaco: quantidade de fármaco para produzir o efeito desejado. Quanto menos precisar, mais potente. Quanto mais lipofílico, mais potente o medicamento, pois vai precisar de uma dose menor.
	Nesse caso da imagem, para ter o mesmo efeito da lidocaína, precisamos de um quarto da dose de bupivacaína.
Latência: tempo para o ínicio da ação do medicamento após administração. Quanto menor a quantidade de bases ionizadas, mais rápida a ação.
	Isso significa que temos que ter o fármaco livre do meio extracelular, para ser internalizado, se ionize e fique preso no meio intracelular. Quanto maior o PkA do fármaco (quanto mais básico) comparado com o pH do meio, mais ele é ionizável no meio extracelular, não conseguindo penetrar na célula. Se o pkA é menor, ele ioniza menos e penetra mais a célula, tendo um menor latência (age mais rápido).
	Como o pkA da lidocaína é menor do que o da bupivacaína, temos uma quantidade maior de fármaco ionizável de bupivacaína no meio extracelular, sendo mais lento o ínico da ação.
Duração de Ação: se o fármaco está ligado a proteínas plasmáticas, vai permanecer circulante por mais tempo, tendo efeito mais prolongado. A lidocaína possui uma menor ligação proteína, tendo uma duração menor. Já bupivacaína tem uma ligação proteica maior, durando mais tempo após infiltração.
O pkA das amidas é mais baixo do que os pkA dos ésteres, tendo uma latência menor (demora menos para início dos efeitos). Já em questão da potência, a etidocaína tem um coeficiente de solubilidade maior, conseguindo pela bicamada lipídica com mais eficiência e precisando de uma dose menor para o efeito desejado. Já a procaína, como tem o menor coeficiente de solubilidade, tem uma maior dificuldade de passar pela bicamada lipídica, precisando de maiores doses para alcanças efeito desejado.
A clorprocaína não se liga a proteínas plasmáticas, tendo efeito imediato. Isso porque passa direto pela bicamada lipídica. Com isso, não vai sendo gradativamente liberado como os outros fármacos que ligam-se nessas proteínas, que ficam mais tempo circulantes e mais tempo em contato com as esterases, estando mais susceptíveis a degradação. Com isso, a toxicidade desse medicamento é bem maior.
	Em um processo inflamatório, o pH cai. Se o fármaco é uma base fraca e o meio está acido, a molécula será ionizada no meio extracelular e entrará menos na célula, não atingindo a membrana do axônio e não bloqueando os canais de sódio voltagem dependente. Mas isso não tem nenhuma relação com o fato da molécula ser lipofílica ou não, pois esse fator tem a ver com o coeficiente de solubilidade.
Duração da Ação
	Os medicamentos podem ser de curta duração, média duração ou longa duração. Pode ser associado um fármaco de início rápido com o de longa duração para manter o efeito anestésico prolongado.
	Utilizar somente um fármaco de longa duração não é tão interessante pois ele fica muito ligado as proteínas plasmáticas, demorando muito para iniciar o seu efeito.
Curta duração: Procaína
Média Duração: Lidocaína, Prilocaína.
Longa Duração: Etidocaína, Tetracaína, Bupivacaína.
Mecanismo de Ação
	Os canais de sódio podem estar abertos, fechados ou inativos. Com a chegada do potencial do ação após estímulo alcançar o limiar de excitabilidade, o canal de sódio voltagem dependente abre e é permitida a entrada de sódio. O estado inativo é o que permite o período refratário absoluto (não importa o estímulo, não há a despolarização). Quando retorna ao período de repouso, temos o período refratário relativo, onde o limiar para uma nova despolarização é maior do que o anterior. 
Quando abrem esses canais de sódio voltagem dependente, os canais de Potássio voltagem dependentes também abrirão. Porém, os canais de sódio abrem mais rapidamente. Isso porque os de sódio permitem a despolarização da membrana, onde a membrana fica em +40mV. No pico, teremos a inativação dos canais de sódio, mas os canais de potássio continuam aberto, entrando numa fase descendente e acontecendo uma hiperpolarização por conta desses canais ainda abertos. 
No final do potencial, teremos o fechamento de canais e a bomba de sódio potássio tentando reequilibrar a diferença iônica da célula.
		Então, o canal de sódio inicia fechado, abre para entrada de sódio e depois inativado, precisando ficar fechado para receber outro potencial de ação. No período refratário, precisamos que 56o limiar seja mais rápido para desencadear um novo potencial de ação.
	O fármaco irá bloquear a atuação interna do canal de sódio voltagem dependente, precisando passar pela bicamada lipídica (lipossolubilidade é essencial). Ele pode ter ação quando chega no meio intracelular ou quando está entrando, através da membrana (bloqueando canais de sódio). Os anestésico locais impedem a geração e a condução de impulsosnervosos na membrana nervosa.
Á medida que o efeito anestésico progride em um nervo o limiar para a sua excitabilidade elétrica se eleva gradualmente, o potencial de ação declina e a condução do impulso nervoso se torna mais lento. Isso porque esses anestésicos locais possuem uma grande afinidade pelo canal aberto ou inativo, precisando de um potencial de ação inicial para que o fármaco se ligue com maior afinidade.
Um exemplo disso é que, durante um procedimento cirúrgico, ao fazer uma incisão/corte, estamos estimulando a despolarização da membrana, ou seja, a entrada de sódio. O canal que estava fechado, se torna aberto ou inativo e a molécula se liga com eficiência ao canal de sódio, bloqueando a propagação do impulso nervoso.
	Temos duas vias: Via hidrofóbica (Sem dependência de uso, depende da lipossolubilidade. Ou seja, não interessa se o canal tá inativo ou aberto, o fármaco só precisa ser capaz de penetrar na bicamada lipidica) e Via hidrofílica (dependente de uso, ou seja, conforme usa-se o canal de sódio, maior a afinidade do fármaco e maior o efeito anestésico).
	Os anestésico locais interagem com os canais de sódio na parte interna da membrana, sob a forma iônica, bloqueando entes canais.
	No segundo caso, temos a predominância do fármaco não ionizado no meio extracelular, podendo ter alcance do local de ação. Isso porque bases fracas em meio alcalino há baixa ionização, enquanto em meio ácido a ionização é predominante.
Onde os fármacos vão agir? 
	Agem sobre os nervos e sobre outras membranas excitáveis. 
1- Ações sobre os nervos: 
• Fibras menores (aferentes da dor) são bloqueadas rapidamente (primeiras a serem bloqueadas)
• Fibras maiores (tato e função motora) são bloqueados com após as fibras menores (temos alguns efeitos colaterais)
• Fibras mielinizadas são sensíveis aos anestésicos locais 
2- Ação sobre outras membranas excitáveis: 
• Junções neuro/efetoras (músculo estriado) são sensíveis as ações bloqueadoras
• Ação sobre as fibras cardíacas (leva a efeito colateral que seria a redução da frequência cardíaca).
Fatores que interferem na ação 
1-Tamanho molecular: moléculas menores desprendem mais facilmente dos receptores.
2- Solubilidade lipídica: atravessam a bainha de mielina.
3- Tipo de fibra bloqueada: fibra finas e de condução lenta: Efeito mais rápido. Fibras grossas e de condução rápida: efeito mais lento.
4-Ph do meio: Hidrossolubilidade vs lipossolubilidade.
5- Concentração do anestésico.
6- Associação com vasoconstrictores: prolongamento do efeito anestésico. Associação com vasopressores como, por exemplo, a epinefrina, diminui a absorção sistêmica do fármaco. Com isso, a uma restrição da difusividade desse medicamento, diminuindo também sua toxicidade e aumentando a duração no local de ação. Porém, essa associação é contraindicada em administrações nas extremidades.
	É preciso ser avaliado se realmente existe uma relação de eficiência nessa associação com o vasopressor. A Ropivacaína, por exemplo, não apresenta uma redução dos níveis sanguíneos, não aumentando a duração. Já na Mepivacaína e na Lidacaína, temos uma redução dos níveis sanguíneos e um aumento da duração significante, sendo viável a associação. No bupivacaína há redução dos níveis sanguíneos e um aumento relativo da duração do fármaco.
Efeitos colaterais e tóxicos
Ações cardiovasculares (Redução da frequência cardíaca)
Ações centrais (ansiedade, tremores, euforia, agitação, convulsões, depressão respiratória em doses elevadas)
Reações alérgicas (naqueles que possuem éster em sua composição, pois quando degradados produzem ácido paraaminobenzóico/PABA).
OBS: A neurotoxicidade (convulsões) ocorre pois acaba ocorrendo um bloqueio de fibras inibitórias do córtex cerebral, ocorrendo um aumento do estímulo daqueles neurônios, levando ao estado convulsivo. Já se ocorrer um bloqueio de fibras inibitórias e excitatórias, há uma depressão generalizada do sistema nervoso central.
Principais técnicas anestésicas locais: Anestesia superficial ou tópica (gel, pomada, spray ou até mesmo injeção em tecidos superficiais da pele); Por infiltração; Intravenosa; Perineural ou Espinal.
Principais anestésicos locais empregados
Tetracaína: geralmente empregada em cirurgias oculares ou de mucosa.
Lindocaína: primeiro fármaco dos amino-amidas. Encontrado em preparos de gel, condutório (liquido usado para gargarejo) e soluções.
Prilocaína: quando comparada com a anterior, tem potência semelhante, tendo a dose máxima semelhante, mas uma menor toxicidade.
Bupivacaína e Ropivacaína: ambos são utilizados no bloqueio nervoso regional e na anestesia epidural. Ambos atravessam a placenta, porém a Bupivacaína possui uma cardiotoxicidade no feto. Com o uso da Ropivacaína, essa cardiotoxicidade é reduzida.
Características ideais de um anestésico local: (não necessariamente o medicamento irá ter)
- Preço razoável 
- Não ser irritante nem tóxico 
- Fornecer tempo hábil anestésico (cirúrgico) conhecido 
- Ter ação reversível e sem sequelas 
- Resistir a esterilização 
- Ser estável e solúvel em água (plasma é praticamente só água)
- Ser compatível com vasopressores (caso seja necessário o uso simultâneo)
- Não interferir com outras drogas, quando usadas simultaneamente