aulas 5 6

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Aulas 5-6 – Enolatos de Lítio
Equivalentes Sintéticos de Enolatos
Reações Aldólicas utilizando Enolatos de Lítio
QUÍMICA ORGÂNICA III
Bibliografia:
Organic Chemistry – Clayden, Greeves, Warren, Wothers – Cap. 21, 26, 27.
Química Orgânica – Solomons & Fryhle – 8 ed. Cap. 17. v. 2 .
Química Orgânica – Vollhardt & Schore – 4 ed. Cap. 18.
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O LDA (diisopropil amideto de lítio) é uma base forte e volumosa, não nucleofílica, que é muito utilizada na
preparação de enolatos de lítio.
O uso dessa base forte promove a formação quantitativa do enolato a partir do composto carbonílico.
Isso evita o problema da auto-condensação de compostos carbonílicos (enolato reagindo com o composto não-
enolizado).
Preparação do LDA
1. Enolatos de lítio 
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A formação de enolatos de lítio a partir de cetonas e ésteres que possuam um hidrogênio em a-carbolina é
muito rápida, quantitativa e irreversível.
Os enolatos de lítio preparados são relativamente estáveis devido a formação de uma ligação forte O-Li.
1.1. Preparação de Enolatos de Lítio
A desprotonação 
ocorre através de um 
mecanismo cíclico
Outros reagentes mais modernos para a preparação de enolatos de lítio estão mostrados na figura abaixo. Esses
reagentes são mais impedidos e menos nucleofílicos do que o LDA.
LICA: isopropilcicloexilamina de lítio
LHMDS: hexametilidisilazida de lítio
LTMP: 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de lítio
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1.2. Alquilações utilizando Enolatos de Lítio
As condições experimentais para a formação de enolatos cinéticos de lítio envolvem a formação do enolato em baixa
temperatura (-78°C) em THF (para preservar a integridade desta espécie reativa e evitar a formação do produto de
auto-condensação). Depois da formação do enolato, o eletrófilo deve ser adicionado, permitindo–se o aquecimento
gradativo do meio reacional para promover a alquilação.
Mecanismo geral
Alquilação de cetonas
Condições experimentais gerais
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O mecanismo de alquilação envolve duas etapas:
(1) formação de um enolato, através da desprotonação por uma base;
(2) reação de substituição SN2 (ataque do enolato nucleofílico ao haleto de alquila eletrofílico).
1. Uma base forte, como o LDA, pode ser utilizada para desprotonar completamente o material de partida; há
conversão total do material de partida no enolato antes da adição de eletrófilo.
2. Alternativamente, uma base fraca pode ser utilizada na presença do eletrófilo. A base fraca não promoverá a
desprotonação total do composto carbonílico, apenas uma pequena porção do enolato será formada e reagirá
com o RX. O equilíbrio será deslocado para os produtos a partir do consumo do enolato pelo eletrófilo (RX).
1.2.1. Mecanismo da alquilação
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As reações de alquilação de enolatos são do tipo SN2 !
a) Essas reações são favorecidas por solventes polares e nucleófilos carregados (fortes).
b) Haletos primários, alílicos e benzílicos são os melhores agentes alquilantes.
c) Haletos impedidos podem sofrer reação de E2, uma vez que o enolato também é uma base forte.
1.3. Escolha do eletrófilo para a alquilação
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Sendo reagentes nucleofílicos, os enolatos participam de várias reações com diferentes eletrófilos, como na abertura
de epóxido exibida abaixo. A abertura do epóxido é assistida pela coordenação com o íon ítrio(III).
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Exercício. Mostre o produto obtido na seguinte reação abaixo. Descreva o mecanismo completo para essa
transformação.
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2. Equivalentes Sintéticos de Enolatos para alquilação de aldeídos e cetonas
Os aldeídos são compostos eletrofílicos muito reativos, e por isso, quando preparado o enolato de lítio
correspondente, este enolato reage rapidamente com o aldeído da mistura reacional fornecendo o produto de auto-
condensação, em vez do produto de alquilação.
Este problema pode ser contornado utilizando equivalentes sintéticos de aldeídos, estes reagentes são menos
reativos, e são utilizados para a alquilação de aldeídos e cetonas. Com esta estratégia o enolato do aldeído é
“mascarado” e em seguida utilizado na reação de alquilação. Os equivalentes sintéticos de enolatos que podem ser
utilizados para aldeídos (e também cetonas) são as enaminas e silil enol éteres.
Evite a estratégia de 
preparação de 
enolatos de lítio a 
partir de aldeídos !
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As enaminas são formadas quando aldeídos e cetonas reagem com aminas secundárias. As enaminas preparadas
são bases fracas e são bons nucleófilos.
2.1. Enaminas
A conversão da cetona em enamina deve ser realizada utilizando aminas secundárias como a pirrolidina, a
morfolina ou a piperidina e catalisador ácido. Após alquilação da enamina, a hidrólise da enamina restaura o
composto carbonílico monoalquilado no carbono-alfa.
Exercício. Proponha os mecanismos para a formação e hidrólise de enaminas utilizando a piperidina
como amina secundária.
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Anexo: Mecanismo de formação das enaminas
Leitura indicada: reveja os 
mecanismos de formação e 
hidrólise de enaminas
(Solomons & Fryhle, 8 ed.; 
Cap. 16. V. 2)
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Os silil enol éteres são mais estáveis do que os enolatos de lítio, pois o átomo de silício é menos eletropositivo do
que o lítio. Estes reagentes podem ser preparados pela reação dos respectivos enolatos/enóis com reagentes
eletrofílicos de silício (haleto de trialquilsilano).
O método mais comum para preparação de silil enol éteres envolve o tratamento da cetona com cloreto de
trimetilsilano e trieltilamina como base. Esta reação acontece devido ao caráter eletrofílico do átomo de silício e
da grande força da ligação silício-oxigênio.
Tratamento de um enolato de lítio (obtido utilizando LDA como base, por exemplo) com 
cloreto de trimetisilano. 
2.2. Silil enol éteres
Preparação de silil
enol éteres
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Silil enol éteres podem ser hidrolisados em meio ácido:
Os silil enol éteres são menos reativos que as enaminas e exigem a presença de um ácido de Lewis forte no meio
reacional para iniciar a reação. O ácido de Lewis retira o grupo de partida do carbono saturado formando um
carbocátion in situ. O carbocátion é atacado pelo silil enol éter fornecendo o composto carbonílico alquilado.
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Os melhores reagentes alquilantes para estas reações são haletos de alquila terciários, pois eles formam 
carbocátions estáveis na presença de TiCl4 ou SnCl4.
Exemplo:
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O-alquilação vs C-alquilação
Os enolatos têm 2 sítios nucleofílicos:
• O átomo de carbono carregado negativamente é um nucleófilo mole.
• O átomo de oxigênio tem maior densidade de carga negativa e é portanto um nucleófilo duro.
• Eletrófilos duros (mesilatos, sulfatos, sulfonatos de alquila) preferem reagir com o oxigênio (p. ex. formação de enol éteres, silil enol
éteres), levando a produtos de O-alquilação.
• Eletrófilos moles, tais como os haletos de alquila (RX, I > Br > Cl) reagem preferencialmente com o átomo de carbono (produto de C-
alquilação).
• Solventes polares (HMPA, DMF) promovem O-alquilação, pois promovem separação de carga e aumentam a densidade de carga
negativa do átomo de oxigênio). Solventes etéreos (Et2O, THF) promovem reação de alquilação no carbono (C-alquilação).
• Metais alcalinos maiores (Cs > K > Na > Li) promovem maior separação dos pares iônicos (ligação mais polar,) o que torna o enolato mais
duro, facilitando a reação de O-alquilação.
HMPA = hexamethylphosphoramide
O átomo de oxigênio básico coordena-se fortemente com o átomo de lítio
do enolato, tornando-o um nucleófilo mais duro (solvatação do cátion). É um
solvente cancerígeno!
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Exercício. A alquilação do enolato de lítio preparado a partir da cetona A fornece o produto dialquilado, como
ilustrado abaixo. Mostre como você prepararia o produto monoalquilado B utilizando uma enamina.
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Exercício. Forneça o produtoda transformação abaixo. Descreva o mecanismo completo para essa transformação.
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Uma cetona assimétrica pode formar 2 enolatos, o enolato cinético e o enolato termodinânico, dependendo da base e
das condições reacionais usadas.
A formação do enolato termodinâmico é favorecida utilizando-se condições que favoreçam o equilíbrio entre os
enolatos. Nesse caso somente o enolato mais estável é formado.
Já o enolato cinético é formado utilizando bases volumosas que retirem o hidrogênio menos impedido
estericamente.
3. Regiosseletividade na Formação de Enolatos
Uma base forte e
estericamente impedida como
o LDA pode abstrair o próton
mais disponível e levar a
formação do enolato cinético
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3.1. Formação regiosseletiva do enolato termodinâmico
A formação do enolato mais estável é dirigida pelo padrão de substituição da dupla ligação. Quanto mais substituída
for a dupla ligação, mais estável será o enol/enolato.
Para favorecer a formação do enolato termodinâmico (mais estável) é necessário utilizar condições que permitam a
formação de equilíbrio entre o enolato cinético e o termodinâmico, como por exemplo utilizar excesso da cetona.
A conjugação garante a formação
do enolato mais estável, que é o
mais substituído e com a dupla
ligação conjugada com o anel
aromático.
Enolatos de lítio mais substituídos podem ser formados utilizando silil enol éteres, como mostrado abaixo.
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Uma proposta mecanística para a formação regiosseletiva do enolato termodinâmico envolve a formação
predominante do enol mais substituído.
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3.2. Formação regiosseletiva do enolato cinético
O LDA é uma base muito impedida para atacar C=O, e por isso, ele retira o hidrogênio mais livre da ligação C-H.
Para formação do enolato menos substituído (enolato cinético) deve-se evitar a formação de equilíbrio entre os
enolatos. As condições reacionais ideais que favorecem a formação do enolato cinético são:
Temperaturas baixas (-78°C), tempos reacionais curtos, e excesso da base (para garantir que toda cetona seja
desprotonada)
O enolato obtido é o que é
formado mais rapidamente
(enolato cinético) e não
necessariamente é o
enolato mais estável.
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23
Exercício. Mostre como poderia ser preparado o enolato na posição especificada abaixo. Mostre a equação
envolvida na transformação.
Me
Me
Me
O
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O uso de enolatos de lítio em reações aldólicas é um método eficiente para promover uma reação aldólica cruzada.
Exemplo de reação aldólica cruzada utilizando enolato de lítio
4. Reações Aldólicas utilizando Enolatos de Lítio
Primeiro o enolato é 
formado, depois o 
eletrófilo é adicionado
A fomação do enolato inicia-se com a coordenação do lítio ao oxigênio carbonílico, antes da remoção do
hidrogênio alfa-carbonílico. A reação de enolização é muito rápida e o enolato formado não tem tempo para
reagir com uma molécula não enolizada .
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Quando o composto carbonílico que sofrerá o ataque nucleofílico é adicionado ao meio reacional, ele complexa-se
com o átomo de lítio permitindo que a reação aldólica aconteça através de um mecanismo cíclico.
4.1. Mecanismo da reação aldólica utilizando enolato de lítio
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O tratamento de metilcetonas com LDA normalmente fornece o enolato de lítio no lado da metila, pois é o lado
menos impedido. Nesse caso há formação do enolato cinético, como no exemplo abaixo.
Exemplo de reação aldólica cruzada utilizando enolato cinético
A formação do enolato cinético da 2-pentanona é possível pelo tratamento desta cetona com LDA em THF a
baixas temperaturas. Na etapa seguinte, o aldeído eletrofílico (propanal) foi adicionado ao meio reacional
fornecendo o produto de aldol (6-hidróxi-4-nonanona), o qual foi desidratado por tratamento com ácido para-
toluenossulfônico (mecanismo E1). Obs.: Relembre esse mecanismo de eliminação !
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Exercício. A reação dos compostos carbonílicos do exemplo anterior com solução aquosa de hidróxido de sódio
fornece uma mistura de dois compostos carbonílicos a,b-insaturados como produtos reacionais. Explique.
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Exercício. Proponha como o composto abaixo poderia ser preparado utilizando aldeídos e cetonas como materiais
de partida. Utilize enolatos de lítio.
Me
O
Me
OH
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O silil enol éter pode ser preparado a partir da reação do enol correspondente com uma amina terciária (NEt3) e com
cloreto de trimetilsilila (Me3SiCl). Esses compostos são estáveis o suficiente para serem isolados.
5. Reações Aldólicas utilizando Silil enol éteres
A reação do silil enol éter com um composto carbonílico na presença de um ácido de Lewis como catalisador
fornece o produto de reação aldólica, após hidrólise do éter de silício do produto de aldol obtido como
intermediário reacional. O ácido de lewis mais utilizados nessas reações é o TiCl4.
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O mecanismo proposto é controverso: o átomo de titânio pode coordenar-se a ambos os oxigênios durante a reação e
as etapas representadas separadamente acima provavelmente podem ocorrer de maneira simultânea. Entretanto,
alguns pontos importantes devem ser mencionados:
1. Um ácido de Lewis é necessário para promover a reação do silil enol éter com o composto carbonílico. A
complexação do átomo de titânio com o oxigênio da carbonila do aldeído aumenta o caráter eletrofílico do
carbono carbonílico, facilitando o ataque nucleofílico do silil enol éter.
2. A etapa chave é um ataque do enolato ao carbono carbonílico (adição aldólica), com o ácido de Lewis
complexado com o eletrófilo (carbonila).
Mecanismo para a 
reação aldólica
utilizando silil enol 
éteres
6. Reação de Mannich
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Pode ser utilizada para a formação de enonas, em casos onde se deseja empregar formaldeído como reagente, o
qual é muito reativo e frequentemente leva ao produto de poli-adição. Trata-se a cetona com formaldeído e uma
amina secundária na presença de quantidades catalíticas de um ácido.
O mecanismo envolve a formação inicial de um sal de imínio.
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O sal de imínio eletrofílico reage com o enol do composto carbonílico para fornecer uma b-aminocetona,
denominada de base de Mannich.
Bom grupo de partida: Me3N
A base de Mannich pode ser alquilada com iodometano (reação do tipo SN2). O tratamento do sal de amônio
obtido com uma base leva a formação de uma enona via mecanismo de eliminação do tipo E1cB (similar a
desidratação do produto de aldol em meio básico)
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Exercício. Mostre como você poderia preparar a enona abaixo utilizando a Reação de Mannich e pirrolidina como
amina secundária.