Aula 3 Tecidos imunologicamente privilegiados

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Aula 3 – 01/03
Tecidos imunologicamente privilegiados 
São estes o: cérebro, olhos, testículos, placenta e feto
Uma resposta inflamatória pode acarretar em risco de disfunção orgânica letal ou falha reprodutiva
Os antígenos estranhos (que poderiam induzir uma resposta imune na maioria dos tecidos) são frequentemente TOLERADOS nesses locais imunologicamente privilegiados
Mecanismo de regulação: “supressão”, similar ao tecido cutâneo, tecido pulmonar e tecido intersticial
Mecanismo de autotolerância (periférica): anergia, apoptose, supressão
Particularidades gerais dos tecidos imunologicamente privilegiado:
A comunicação entre o sítio privilegiado e o corpo é atípica
- O líquido extracelular não passa através dos vasos linfáticos convencionais (o que impede que os antígenos cheguem nos órgãos linfoides secundários)
- Barreiras teciduais que excluem os linfócitos virgens
Possuem fatores solúveis (como citocinas) que afetam o curso de uma resposta inflamatória 
- Citocina TGF- anti-inflamatória (indutor de células do tipo Treg, ao em vez de pedir o auxilio de linfócitos T, ou seja, num geral, é uma citocina supressora)
- Ags reconhecidos juntamente com TGF- tendem a induzir respostas de Treg em vez de induzir respostas Th17
Expressão do FasL (fas ligante, que se liga no receptor fas, um dos receptores responsáveis pela apoptse por via extrínseca) por células de sítios imunologicamente privilegiados indução da apoptose de linfócitos efetores que expressem Fas e entrem nesses sítios
Ags expressos em sítios imunologicamente privilegiados não induzem tolerância nem ativação em circunstâncias normais 
Se linfócitos autorreativos (pré-existentes) forem ativados em outro lugar, esses autoantígenos podem tornar-se alvo para o ataque autoimune
Ex.: caso de oftalmia simpática (resposta autoimune contra os olhos – mesmo no que não foi lesionado e partir da lesão vai ser tratado como uma doença autoimune, que por consequência, não terá cura). Esclerose múltipla também pode servir de exemplo
Células T efetoras podem entrar em sítios imunologicamente privilegiados
Esses locais podem tornar-se infectados células efetoras são capazes de entrar nesses sítios durante a infecção 
O acúmulo de células é verificado somente quando o Ag é reconhecido no local disparando a produção de citocinas inflamatórias que alteram as barreiras teciduais (se permeabilizam e permitem a maior concentração de células T)
Portanto, o transplante de córnea não precisa de teste de compatibilidade, uma vez que o olho tem sua barreira natural que impede que o sistema imunológico aja. 
olho
Os mecanismos que minimizam a probabilidade das respostas imunes e da inflamação no olho foram inteiramente descritos a câmara anterior do olho, espaço esse preenchido por fluido entre a córnea transparente à frente e à íris e o cristalino atrás.
A inflamação na câmara anterior pode levar à opacidade da córnea e do cristalino perda da visão
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Quais mecanismos naturais do olho barram a ação do sistema imune? 
Barreira hemato-ocular (que formam a câmara anterior) – possui junções ocludentes barreira mecânica), não permitindo a troca de nenhuma substância externa
Resistência ao extravasamento de líquido dos vasos sanguíneos para os tecidos adjacentes à câmara anterior
Córneas avascularizadas 
Ausência de vasos linfáticos drenantes da câmara anterior, que limita o acesso do sistema imune adaptativo aos antígenos nos olhos
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Os ligantes Fas e PD-L1 estão sendo expressos nas células que revestem a câmara anterior (como íris, pupila e córnea) capazes de induzir a morte ou inativação de linfócitos T, respectivamente
Ag (antígenos) proteicos estranhos, encontrados na porção anterior do olho, ativamente INDUZEM TOLERÂNCIA sistêmica daquele antígeno estranho possivelmente encontrado no olho (por exemplo através das Trags)
Ag próprios no olho são isolados pelo sistema imune e NÃO HÁ INDUÇÃO DE TOLERÂNCIA a esses antígenos, isso é, não é reconhecido por células T, transportado por macrófagos ou células dendríticas até o baço, apresentado por células B a células T imaturas, induzindo a geração de células T regulatórias específicas para o antígeno
Ou seja, cuidado! A câmara do olho e o olho em si tem adaptações diferentes, enquanto a câmara apresenta antígenos estranhos e estes mesmos são induzidos a uma tolerância, o olho não apresenta antígenos uma vez que são isolados pelo sistema imune e a tolerância sistêmica não é induzida
Humor aquoso: presença de fatores solúveis com propriedades imunossupressoras/anti-inflamatórias
Portanto, ao olho sofrer um trauma por exemplo, antígenos oculares são possivelmente expostos ao sistema imune na periferia, podendo causar uma resposta imunológica do corpo contra os mesmos, isso é, uma doença auto-imune (oftalmia simpática) tanto ao olho lesionado quanto ao não lesionado:
cÉREBRO
A inflamação no cérebro pode levar à disfunção e morte de neurônios
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Quais mecanismos naturais do cérebro barram a ação do sistema imune?
Barreira hematoencefálica (dada pela presença das junções de oclusão entre as células endoteliais microvasculares cerebrais)
Ausência de drenagem linfática convencional
Escassez de células dendríticas impedem o reconhecimento das células de defesa e ataque
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Micróglia (macrófagos residentes do SNC) se tornam ativados em resposta a um dano tecidual ou infecções no cérebro porém tem um limiar de ativação muito maior do que os macrófagos de outros tecidos, isso devido a:
Sinalização inibitória (CD200) faz com que seja necessário um estimulo MUITO grande para ativar o macrófago do sistema nervoso nos impedindo de cefalopatias constantes 
Circulação de linfócitos T e monócitos para o cérebro sugerem mecanismos de IMUNOVIGILÂNCIA
A frequência de algumas infecções oportunistas no cérebro aumenta significativamente em paciente imunossuprimidos. Isso é:
Pacientes imunodeprimidos ou em tratamento imunossupressor tem chances aumentadas de desenvolver infecções oportunistas no cérebro
Ativação do vírus JC latente leucoencefalopatia multifocal progressiva (fatal)
Trafego de células T ou de monócitos para o cérebro é necessário para manter o vírus latente sob controle
O cérebro não é um local estritamente privilegiado imunologicamente
testículo
A inflamação no testículo pode afetar a fertilidade masculina
O privilégio imunológico no testículo serve também prevenir a autoimunidade
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QUAIS MECANISMOS NATURAIS DOS TESTículos BARRAM A AÇÃO do sistema imune?
Barreira hematotecidual (impedindo a entrada de linfócitos T virgens) barreira essa formada por células de Sertoli (revestem a camada mais externa dos túbulos seminíferos, nos quais a espermatogênese acontece)
Ags próprios expressos após a puberdade depois do desenvolvimento do sistema imunológico (tolerância própria)
Presença de hormônios andrógenos que naturalmente possuem uma ação anti-inflamatória
Produção constante de TGF- por células de Leydig e Sertoli contribui para a imunossupressão
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placenta e feto
O feto de mamíferos expressa genes herdados do pai que são alogênicos aos da mãe mas os fetos não são rejeitados pela mãe
São os trofoblastos, no período da blástula no embrião, os principais responsáveis por não permitir que tenha uma reação de defesa da mãe contra o feto, isso através da expressão de moléculas HLA-G (impede a ativação de NK contra o feto)
A falha para rejeitar o feto é focada na região decontato físico entre a mãe e o feto
A localização do embrião na mãe é um fator crítico na ausência de rejeição
Progesterona, estrógenos e hCG induz uma resposta Th2 predominante do organismo, que permite a não rejeição do feto diminuição do número de células NK na periferia
Th2 gera uma resposta “menos efetiva” para não expulsar o feto
Produção de TGF- indução de Treg aumento de Treg nas gestantes defeitos nas Treg geram abortos espontâneos
Trofoblastos vasculares (troca de nutrientes e ancoramento da placenta) (são as primeiras em contato com o sangue materno) falham em expressar MHC 
Qual o problema disso? Célula NK induziria a apoptose porém, em seres humanos há um tipo de MHC chamado HLA-G, expresso nos trofoblastos, reconhecida pelas NK, impedindo a indução de apoptose das células placentárias. 
Concentrações locais baixas de triptofano (importante para ativação e sobrevivência de linfócitos T) e de seus metabólitos na decídua (IDO) e expressão de FasL por células trofoblásticas fetais que promovem apoptose de linfócitos maternos ativados que expressam Fas inibição da resposta imunológica (múltiplos mecanismos) na decídua uterina
Problema quando a grávida é infectada pelo Zica ou adquire toxoplasmose DURANTE a gravidez: o IgM, que é o primeiro anticorpo a ser produzido contra uma infecção, não é capaz de passar a barreira placentária, e sim apenas IgG (produzido tempo após a exposição de um antígeno). Sendo assim, o feto não fica protegido contra o patógeno invasor
estudo dirigido RESPOSTAS NA PRóxima aula
Quais as particularidades gerais dos tecidos imunologicamente privilegiado para gerar tolerância e ativar resposta imune?
Os sítios imunologicamente privilegiados sofrem processos infeciosos ou alérgicos? Por quê? Cite exemplos
O que é a oftalmia simpática? Qual o mecanismo imunológico envolvido?
O cérebro pode ser considerado um local imunologicamente privilegiado? 
Comente o mecanismo de vigilância imunológica no cérebro e explique a condição da leucoencefalopatia multifocal progressiva
Cite os mecanismos placentários que impedem a rejeição do feto na gestante
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