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CAP1 – PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNES
A função do sistema imunológico é a defesa contra micro-organismos infecciosos e até mesmo, contra substancias estranhas não infecciosas que podem desencadear respostas imunológicas. 
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
Consiste em uma reação aos componentes de micro-organismos, bem como a macromoléculas e a pequenas substâncias químicas que são reconhecidas como elementos estranhos, independentemente das consequências fisiológicas ou patológicas dessa reação. Em algumas situações, até mesmo moléculas próprias podem desencadear respostas imunológicas (respostas “autoimunes”).
A defesa contra micro-organismos é mediada por reações iniciais da imunidade inata e por respostas tardias da imunidade adaptativa.
IMUNIDADE INATA/NATURAL/NATIVA
Proporciona a linha de defesa inicial contra micro-organismos. Consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos, que já existem até mesmo antes da infecção e que estão prontos para responder rapidamente a infecções. Principais componentes do sistema imunológico natural: barreiras físicas e químicas, como os epitélios e as substancias químicas antimicrobianas produzidas nas superfícies epiteliais; células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e células assassinas naturais (NK); proteínas do sangue, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação; e proteínas denominadas citocinas, que regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade natural.
IMUNIDADE ADAPTATIVA/ESPECÍFICA/ADQUIRIDA
Estimulada pela exposição a agentes infecciosos cuja magnitude e capacidade de defesa aumentam com cada exposição sucessiva a determinado micro-organismo. Característica: notável especificidade para moléculas distintas e sua capacidade de lembrar e responder com mais intensidade em exposições repetidas ao mesmo micro-organismo. Reconhece e age a um grande número de substâncias microbianas e não microbianas. Principais componentes: linfócitos e seus produtos secretados, os anticorpos. Os antígenos, substâncias estranhas, são reconhecidos pelos linfócitos ou anticorpos.
A imunidade inata não tem memória, a adaptativa tem. Alguns micro-organismos tornaram-se resistentes a imunidade natural, de modo que sua eliminação exige a atuação dos mecanismos da imunidade adquirida. As respostas imunes adaptativas atuam ao intensificar os mecanismos protetores da imunidade natural. 
Resposta imune adaptativa divide-se em: imunidade humoral: mediada por anticorpos produzidos pelos linfócitos B; imunidade celular: mediada por linfócitos T. Tem como função a destruição dos micro-organismos que residem nos macrófagos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção.
IMUNIDADE ATIVA
É a imunidade que é induzida pela exposição a um antígeno. Linfócitos virgens (naïve): não tiveram contato com o antígeno. Indivíduos imunes: já responderam a um antígeno microbiano e estão protegidos contra exposições subsequentes aquele micro-organismo específico.
IMUNIDADE PASSIVA
Pode ser obtida pela transferência de soro ou de linfócitos de um indivíduo especificamente imunizada, para outro. Ex.: transferência de anticorpos maternos para o feto.
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA
Especificidade: assegura que a resposta imunológica a determinado micro-organismo (ou antígeno não microbiano) seja dirigida contra esse micro-organismo (ou antígeno).
Diversidade: permite ao sistema imunológico responder a uma grande variedade de antígenos.
Memória: aumenta a capacidade de combater infecções repetidas pelo mesmo micro-organismo. A população de células de memória de vida longa é maior que a de células T virgens.
Expansão clonal: aumenta o número de linfócitos específicos para determinado antígenos para fazer frente à capacidade replicativa dos micro-organismos. 
OBS: resposta imunológica secundária: mais rápida e de maior intensidade. Resposta imunológica primária: primeira exposição.
Especialização: gera respostas que são ideais para a defesa contra diferentes tipos de micro-organismos.
Contração e homeostasia: permite ao sistema imunológico recuperar-se de uma resposta de modo que possa responder efetivamente a novos antígenos que encontre.
Não reatividade ao próprio: impede a lesão do hospedeiro durante as respostas a antígenos estranhos. OBS: tolerância – ausência de resposta imunológica.
As respostas imunológicas são reguladas por um sistema de retroalimentação positiva (número pequeno de linfócitos é capaz de eliminar micro-organismos por amplificarem a resposta) que amplificam a reação e, por mecanismos de controle (impedem a ativação excessiva dos linfócitos que poderiam causar lesões colaterais nos tecidos normais, e para evitar respostas contra antígenos próprios), que impedem reações inapropriadas ou patológicas.
COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO ADAPTATIVO
Principais: linfócitos, APCs e células efetoras.
Linfócitos: reconhecem e respondem aos antígenos estranhos na imunidade humoral e celular. Linfócitos B> únicos que produzem anticorpos; reconhecem antígenos extracelulares e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos. Linfócitos T: células da imunidade celular que reconhecem os antígenos de micro-organismos intracelulares e ajudam os fagócitos a destruí-los ou matam diretamente as células infectadas; não produzem anticorpos; reconhecem o MHC; reconhecem e respondem a antígenos associados à superfície celular, mas não a antígenos solúveis. Existem os linfócitos T auxiliares (helper) e os linfócitos T citotóxicos (CTL). As células T auxiliares secretam citocinas que estimulam a proliferação e a diferenciação das próprias células T e ativam outras células. 
Células T reguladoras: inibem as respostam imunológicas.
Células assassinas naturais (NK): envolvidas na imunidade natural contra organismos intracelulares (Ex.: vírus). 
Uma pequena população de linfócitos T que expressam uma proteína de superfície celular encontrada nas células NK é constituída pelas células NKT. As várias classes de linfócitos podem ser diferenciadas pela expressão de proteínas de superfície, que são denominadas moléculas CD.
APCs: os antígenos são capturados e apresentados aos linfócitos específicos. As APC com maior grau de especialização são as células dentríticas que capturam os antígenos provenientes do meio externo e os leva até os órgãos linfoides, apresentando-os aos linfócitos virgens, que iniciam a resposta imunológica. 
Células Efetoras: medeiam o efeito final da resposta imunológica. Ex.: linfócitos T ativados, fagócitos mononucleares e outros leucócitos. 
OBS: APC presente em órgãos linfoides e linfócitos presentes em órgãos linfoides e sangue (podem migrar).
Citocinas: mediadores solúveis do sistema imunológico. Ex.: TNF e Interferons.
IMUNIDADE INATA
Pode gerar reação de inflamação ou defesa antiviral.
Inflamação: processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acumulo nos tecidos e sua ativação para destruir os micro-organismos. Principais leucócitos: neutrófilos (curta duração nos tecidos) e monócito (precursor dos macrófagos teciduais).
Defesa antiviral: promove alterações celulares que impedem a replicação viral. Reação mediada por citocinas, em que as células adquirem resistência a infeção viral, e na destruição pelas células NK das células infetadas por vírus. 
Sistema complemento: ativada por superfícies microbianas. São gerados produtos de clivagem proteolítica que medeiam as respostas inflamatórias, revestem os micro-organismos para a fagocitose e lisam diretamente os micro-organismos.
IMUNIDADE ADAPTATIVA
Anticorpos: secretados, ligam-se aos micro-organismos extracelulares, bloqueiam a sua capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem a ingestão e destruição pelos fagócitos.
Células T auxiliares: aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que inferem os micro-organismos e os destroem.
Linfócitos T citotóxicos (CTL): destroem células infectadas por micro-organismosque são inacessíveis aos anticorpos e a destruição fagocítica. 
PRIMEIRA ETAPA: Captura e apresentação dos antígenos microbianos: as células dendríticas são as APC que apresentam os peptídeos microbianos aos linfócitos TCD$+ e CD8+ virgens, iniciando respostas imunológicas adquiridas aos antígenos proteicos. As células dendríticas estão nos epitélios e nos tecidos conjuntivos. Elas capturam os micro-organismos, digerem suas proteínas em peptídeos e expressam, em sua superfície, os peptídeos ligados a moléculas MHC. Os micro-organismos intactos são reconhecidos pelos linfócitos B. Existe também um tipo de macrófago capaz de reter em sua superfície determinados antígenos e apresenta-los na sua forma nativa aos linfócitos B. 
SEGUNDA ETAPA: reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos. Seleção clonas: clone de linfócitos específicos para certo antígeno desenvolvem-se antes e independentemente de sua exposição ao antígeno.
TERCEIRA ETAPA: Imunidade celular – ativação dos linfócitos T e eliminação dos micro-organismos intracelulares. Os linfócitos TCD4+ auxiliares secretam a citocina IL-2, que é um fator de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados por antígenos e que estimula a expansão clonal. Parte da progênie diferencia-se em células efetoras que podem migrar para o local de infecção e inflamação. Outras células T efetoras CD4+ secretam citocinas que estimulam a produção de uma classe especial de anticorpos, a IgE e ativam leucócitos, os eonisófilos, capazes de manter parasitas que podem ser demasiado grandes para serem fagocitados. Os linfócitos CD*+ ativado proliferam e diferenciam-se em CTL, que destroem as células que contêm micro-organismos no citoplasma (vírus ou bactéria).
QUARTA ETAPA: Imunidade humoral: ativação dos linfócitos B e eliminação dos micro-organismos extracelulares. A resposta das células B a antígenos proteicos exige sinais ativadores das células TCD4+. Parte da progênie dos clones expandidos de células B diferencia-se em plasmócitos secretores de anticorpos. Os antígenos de polissacarídeos e liídeos estimulam secreção de IgM, e os proteicos de IgM, IgG, IgA ou IgE. Os anticorpos ligam-se aos micro-organismos neutralizando-os e impedindo que entrem nas células.
IgG: recobrem os micro-organismos para a fagocitose (neutrófilos e macrófagos).
IgG e IgM: ativam o sistema complemento através da via clássiva.
QUINTA ETAPA: Memória Imunológica. A ativação inicial dos linfócitos gera células de memória de vida longa, que podem sobreviver durante anos após a infeção. São mais efetivas no combate contra micro-organismos que os linfócitos virgens, pois representam um reservatório expandido de linfócitos específicos para um determinado antígeno e respondem mais rapidamente e de modo mais efetivo.
CAP 2 - CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE
Macrófagos (são fagócitos), neutrófilos (medeiam as fases iniciais da inflamação), monócitos (precursores dos macrófagos teciduais), órgão linfoides periféricos, APC, linfócitos virgens e linfócitos efetores e de memória.
Fagócitos (neutrófilos e macrófagos): são células cuja função primária é identificar, ingerir e destruir micro-organismos. Recrutamento > reconhecimento > ativação dos fagócitos > fagocitose > destruição dos micro-organismos.
OBS.: se os neutrófilos não forem para os sítios onde ocorre a inflamação, ele sofre apoptose e é fagocitado por outros macrófagos residentes do fígado ou do baço. 
Funções dos macrófagos: ingestão e morte dos micro-organismos (enzimas de espécies reativas de O e N e digestão proteolítica); ingestão de células mortas do hospedeiro após a infecção ou resolução da lesão tecidual; ingestão de células apoptóticas antes que elas possam causar inflamação; secretam citocinas; atuam como APC que apresentam antígenos e ativam linfócitos T; reparam os tecidos lesionados pelo estímulo ao crescimento de novos vasos sanguíneos e pela síntese de matriz extracelular rica em colágenos. Os macrófagos apresentam receptores semelhante a Toll. A ativação dos macrófagos também ocorre quando receptores na membrana plasmática se ligam a opsoninas na superfície do micro-organismo. Na imunidade adaptativa, os macrófagos são ativados por citocinas secretadas e proteínas de membrana de linfócitos T.
Fagócitos mononucleados: macrófagos, mastócitos, basófilos e eosinófilos. 
APC: capturam o antígenos microbiano e outros antígenos e o apresenta aos linfócitos, fornecem sinais que estimulam a proliferação e a diferenciação desses linfócitos. Células dendríticas: APC que ativam células T virgens (produzem citocinas). APC para linfócitos T efetores: macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares nos sítios de infecção, conduzindo a ativação dessas células e a produção de moléculas para posterior ativação dos macrófagos; as células B apresentam antígenos para as células T auxiliares nos gânglios linfáticos e no baço, o que é uma etapa chave na cooperação de células T auxiliares com células B na resposta imune humoral aos antígenos proteicos.
 Linfócitos T citotóxicos (CTL) são células TCD8+ efetoras que podem reconhecer antígenos em qualquer tipo de célula nucleada e tornar-se ativa para matar a célula.
Linfócitos: principais células da imunidade adquirida. São os únicos que expressam receptores de antígeno distribuídos clonalmente, cada qual com uma especificidade distinta para diferentes determinantes antigênicos. Linfócitos B: derivados na medula óssea e sofrem maturação nela. Linfótos T: derivados na medula óssea e sofrem maturação no timo. NK: apresentam funções efetoras semelhantes as da CTL.
DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS
Os linfócitos se originam na medula óssea. Os órgãos linfoides primários são locais onde ocorrem as principais etapas de desenvolvimento dos linfócitos (ex.: medula óssea e timo). As células B e T maduras são os linfócitos virgens. Na resposta imune adaptativa, os linfócitos virgens migram para os órgãos linfoides periféricos, onde são ativados pelos antígenos a proliferam e diferenciarem em células efetoras e de memorias, algumas das quais depois migram para os tecidos. Proliferação da célula virgem = expansão clonal.
As células B e T virgens constitutivamente expressam receptores para as citocinas que são essenciais para a sobrevivência dos linfócitos virgens. A mais importante é a IL-7.
Obs.: Proliferação homeostática – capacidade da população de linfócitos de preencher o espaço disponível.
As células virgens podem se diferenciar em linfócitos efetores que incluem as células T auxiliares, CTL e plasmócitos secretores de anticorpos.
Linfócitos de memória: os linfócitos B de memória expressam algumas Ig de membraa, como IgG, IgE ou IgA; enquanto que as células B virgens expressam somente IgM e IgD. 
Os órgãos linfoides: medula, células B e Timo células T.
Os linfócitos B amadurecem parcialmente na medula, entram na circulação e dirigem-se aos órgãos linfoides periféricos, incluindo baço e gânglios linfáticos, onde completam a maturação. Os linfócitos T amadurecem completamente no timo, entram na circulação e vão residir nos órgãos dos tecidos linfoides periféricos. 
Órgãos linfoides periféricos ou secundários: principal sitio onde ocorre apresentação dos antígenos. Eles segregam anatomicamente os linfócitos B e T, exceto em momentos específicos, quando é necessária a interação entre essas células. Ex.: gânglios linfáticos, sistema imune cutâneo e sistema imune de mucosas.
Eritrócitos, granulócitos, monócitos, células dendríticas, plaquetas (progenitor mielóide); linfócitos B e T e células NK (progenitor linfoide) originam-se da célula tronco hematopoiética da medula óssea. 
A proliferação e a diferenciação das células precursoras na medula óssea são estimuladas por citocinas (fatores estimuladores de colônia). A medula também apresenta plasmócitos secretores de anticorpos. Conforme as células T do timo (timócitos) vão amadurecendo, migram em direção a medula, de modo que a medula contém a maioria das células T maduras. Somente as células T maduras saem do timo e entramno sangue e nos tecidos linfoides periféricos. OBS.: na medula óssea encontrada nos ossos chato, ocorre a hematopoese. O fígado e o baço são locais de hematopoese extramedular.
SISTEMA LINFÁTICO
Vasos especializados que drenam líquidos dos tecidos para os gânglios linfáticos e desses para o sangue. (Essencial para a homeostase dos líquidos teciduais e das respostas imunológicas). Ele capta antígenos microbianos do sítio de entrada e transporta-os aos gânglios linfáticos, onde podem deflagrar a resposta imune adaptativa. As células dendríticas presentes nos tecidos, capturam o antígeno e entram nos vasos linfáticos. Alguns micro-organismos e antígenos solúveis são captados diretamente pelo sistema linfático, independentemente das células dendríticas. Os gânglios linfáticos, ao longo dos vasos linfáticos, tem acesso aos antígenos encontrados nos epitélios e provenientes do líquidos intersticial na maioria dos tecidos. As quimiocinas (citocinas quimioatrativas) determinam em que local as células B e T residirão no gânglio linfático. 
BAÇO
Órgão altamente vascularizadas cujas principais funções são retirar da circulação células sanguíneas lesionadas e senescentes e partículas (como imunocomplexos e micro-organismos opsonizados), além de iniciar as respostas imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue. Indivíduos sem baço são mais suscetíveis a infecções por bactérias capsuladas. Polpa vermelha: sinusóides. Polpa branca: linfócitos.
SISTEMAS IMUNOLÓGICOS REGIONAIS
Tecidos linfoides associados a mucosa (MALT) para antígenos ingeridos e inalados na mucosa gastrointestinal e brônquica.
Tanto a pele quanto o MALT contêm grande quantidade de células das imunidades inatas e adquiridas.
CAP 4 – IMUNIDADE INATA: PRIMEIRA LINHA DE DEFESA CONTRA INFECÇÕES
Reconhece apenas classes de micro-organismos ou apenas produtos de células danificadas, mas não espécies particulares ou tipos celulares como a imunidade adaptativa. Os receptores semelhantes a toll respondem na presença de patógenos. A principal via de transdução de sinal empregada pelos TLR na ativação de células envolve NF-KB. 
Obs.: a imunidade adaptativa melhora alguns dos mecanismos antimicrobianos da imunidade inata, tornando-os mais poderosos. Pode reconhecer muito mais antígenos e tem memória. 
Funções da imunidade inata
Previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos; Reparo tecidual, pois eliminam células infectadas (DAMP – Padrões moleculares associados a danos) ou mortas do hospedeiro; Estimula as respostas imunológicas adaptativas e podem influenciar a natureza das respostas específicas. 
Há dois tipos de imunidade inata: a inflamação e a defesa antiviral.
Componentes da imunidade inata
Barreira epitelial (sempre ativa, mesmo antes da infecção); Fagócitos; Sistema complemento (normalmente inativos antes da infecção). As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são os padrões moleculares associados aos patógenos (PAMP – carboidratos, proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos da parede celular). Os PAMPs não são encontrados em células próprias. O alvo do sistema imune inato é o produto essencial a vida dos micro-organismos. Ex.: RNA viral de fita dupla, que faz a replicação do vírus. 
Os fagócitos (principalmente macrófagos e neutrófilos), as células dendríticas, as células epiteliais e muitos outros tipos celulares de tecidos e órgãos, apresentam receptores de reconhecimento de padrões (PRR). São expressos na membrana plasmática ou na membrana endossômica de diversos tipos celulares e também no citoplasma. Isso permite que o sistema imune inato possa responder a micro-organismos presentes fora das células ou no interior de diferentes compartimentos celulares. Ao se ligarem com PAMP ou DAMP, ativam eventos de transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células em que são expressas.
Obs.: há moléculas solúveis no sangue e nos fluidos extracelulares que também reconhecem PAMP, o que facilita a eliminação de micro-organismos nesses locais. 
Receptores celulares de reconhecimento de padrões da imunidade inata
TLR (receptores semelhantes a toll): vai de 1 a 9 e estão presentes na membrana plasmática e membrana endossômica de células dendríticas, fagócitos e linfócitos B.
NLR (receptores semelhantes a NOD): Ex. NOD1 e NOD2. Presente no citoplasma de fagócitos e células epiteliais. 
RLR (receptores semelhantes a RIG): Ex.: RIG-1 E MDA-5. Presente no citoplasma de fagócitos. 
Receptores similares a lectina do tipo C. Ex.: receptor de manose, dectina. Receptores scavengers: Ex. CD36. Receptor N-formil meti-leu-phe: Ex. FPR e FPRL1. Esses três presentes na membrana plasmática de fagócitos. 
Exemplos de moléculas solúveis: pentraxinas, colectinas, ficolinas, complemento e anticorpos naturais. Presentes no plasma sanguíneo.
TLR: respondem a micro-organismos, mas não a células saudáveis. Possuem motivos repetidos ricos em leucina, motivo de flanqueamento rico em cisteína e domino TIR (toll/receptor de IL-1). TLR-1,2,4,5 e 6 se encontram na membrana plasmática. TLR-3,7,8, e 9 são expressos no interior das células.
As vias de sinalização iniciadas pela interação entre o ligante e o TLR leva a ativação de fatores de transcrição. Os principais deles são: NF-KB (fator nuclear KB), AP-1 (proteína ativadora 1), IRF3 e IRF7 (fator de resposta ao interferon 3 ou 7). O NF-KB e AP-1 estimula a expressão de genes que codificam moléculas necessárias às respostas inflamatórias: citocinas (TNF e IL-1), quimiocinas (CXCL8) e moléculas de adesão endotelial (selectina). O IRF3 e IRF7 promovem a produção de interferons do tipo 1 (IFNalfa e IFNbeta), importantes para o desenvolvimento de respostas imunes inatas antivirais.
NOD: PROTEÍNA CONTENDO DOMÍNIO DE OLIGOMERIZAÇÃO NUCLEOTÍDICO
Apresentam proteínas que percebem PAMP e DAMP citoplasmáticos e recrutam outras proteínas formando complexos de sinalização que promovem a sinalização. NOD1 e NOD2 contêm domínio CARD. Eles estão presentes no citoplasma de diversas células, como células epiteliais mucosas e fagócitos, e respondem a peptídeoglicanas da parede celular de bactérias. A subfamília de NLR responde a PAMP e DAMP citoplasmáticos, através da formação de complexos de sinalização chamados inflamassomos, que geram formas ativas da citocina inflamatória IL-1. A inflamação induzida por IL-1 desempenha uma função protetora contra micro-organismos que iniciam a formação de inflamassomo. 
	Receptores (Leucócitos, célls teciduais) semelhantes à RIG (RLR): são sensores citosólicos de RNA viral que respondem a ácidos nucleicos de vírus através a indução da produção de interferons antivirais do tipo 1.
	Receptores de carboidratos: reconhecem carboidratos na superfície de micro-organismos e facilitam a fagocitose desses patógenos e estimulam o desenvolvimento das respostas imunológicas adaptativas subsequentes.
Receptor de manose (CD206): atua na fagocitose de micro-organismos;
Dectinas (1 e 2, presentes nas células dendriticas): a estimulação das células dendriticas por dectinas induz a produção de algumas citocinas que promovem a diferenciação de linfócitos T CD4+ virgens a um tipo de linfócito T efetor denominado Th17, que é eficaz na defesa contra infecções fungicas.
 Receptores Scavenger: proteínas da membrana celular de estrutura e funções diversas. Ex.: CD36 em macrófagos (medeia a fagocitose);
	Receptores N-formil-met-leu-phe: reconhecem peptídeos bacterianos e estimulam o movimento direcionado das células. 
	Componentes celulares do sistema imune inato:
	
Barreiras epiteliais: além das barreiras intactas são capazes, as células epiteliais, de produzis substâncias químicas antimicrobianas (defensinas e catelicinas, que tem efeito tóxico aos micro-organismos) que impedem a entrada de micro-organismos (pele, mucosas dos tratos gastrointestinal, respiratório e genitourinário). Além disso, as barreiras epiteliais contêm certos tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T intraepiteliais, que reconheceme respondem aos micro-organismos encontrados. 
Fagócitos: macrófagos e neutrófilos principalmente. São capazes de internalizar e matar os micro-organismos e produzem citocinas que promovem inflamação e aumentam a função antimicrobiana das células do hospedeiro no sítio de infecção. Os macrófagos também estão envolvidos no reparo de tecidos danificados.
	Células dendriticas: expressam mais tipos de TRL e receptores citoplasmáticos de reconhecimento de padrões do que qualquer outra população celular, tornando-as os mais versáteis sensores de PAMP e DAMP. Dependendo da natureza do micro-organismo que induz as resposta inata, a célula dendrítica direciona a diferenciação do linfócito T virgem (naive) em tipos distintos de células efetoras, como as células Th1 produtoras de IFN-y ou células Th17 produtoras de IL-17.
	Células assassinas naturais (NK [sangue, baço, fígado e útero gravídico] – Natural killer): linfócitos distintos de B e T atuam principalmente contra vírus e bactérias intracelulares. Realizam sua função de morte sem a necessidade de expansão clonal e diferenciação, assim como ocorre em linfócitos T citotóxicos (CTL). As NK diferenciam células infectadas e sob estresse de células saudáveis, e sua ativação é regulada pelo equilíbrio entre sinais gerados por receptores de ativação e de inibição. Muitas células NK expressam receptores inibidores que reconhecem moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe 1, que são proteínas de superfície celular normalmente expressas por quase todas as células saudáveis do corpo (célls tumorais = sem MHC classe 1).
	MHC classe 1: regulam a ativação das células NK e apresentam peptídeos derivados de proteínas citoplasmáticas, incluindo as microbianas, na superfície celular, para serem reconhecidos por linfócitos TCD8+.
	Ausência de MHC classe 1: indicação de infecção ou danos. As células NK não recebem sinais de inibição de células infectadas ou sob estresse. Elas secretam citocinas ara matar as células infectadas ou sob estresse.
	ITIM: é o “motivo de inibição à base de tirosina do imunorreceptor” presente nos receptores de inibidores das células NK que se liga a moléculas que bloqueiam as vias de sinalização dos receptores de ativação. A imunoglobulina é o maior grupo de receptores inibidores expressos nas NK.
	ITAM: É o “motivo de ativação a base de tirosina do imunorreceptor” presente nos receptores de ativação das células NK. Participa de eventos de sinalização que promovem a morte da célula-alvo e a secreção de citocinas. 
	Outro importante receptor de ativação das células NK é o CD 16, que é um receptor de baixa afinidade para anticorpos IgG. O CD16 se liga à região Fc de alguns tipos de anticorpos chamados IgG1 e IgG3. Durante a infecção, o sistema imune adaptativo, o sistema imune produz anticorpos IgG1 e IgG3, que se ligam aos micro-organismos e antígenos nas células infectadas, e o CD16 das células NK pode se ligar as regiões Fc dessas imunoglobulinas. Assim, o CD16 gera sinais de ativação, através de seus parceiros de sinalização, e as células NK podem matar as células infectadas que foram recobertas por moléculas de anticorpo. Esse processo é denominado citotoxidade mediada por células dependente de anticorpo. Esta é a função efetora da imunidade adaptativa. 
	As citocinas do sistema imune inato que estimulam a função das células NK são: IL 12, IL 15, IL 18 e interferons de tipo 1. Essas citocinas aumentam a atividade citotóxica das células NK e a quantidade de IFN-y SECRETADO PELAS CÉLULAS NK. 
	As células NK têm grânulos contendo proteínas que medeiam a morte da célula alvo. A ativação das células NK leva a liberação de seus grânulos contendo perforina e granzinas, que induzem a apoptose.
	O IFN-y derivado de células NK ativa macrófagos, como o IFN-Y produzido por linfócitos t, e aumenta a capacidade de morte das bactérias fagocitadas por estas células. O IFN-y produzido por células NK nos gânglios linfáticos pode também direcionar a diferenciação dos linfócitos T virgens em células Th1.As células NK matam as células infectadas por vírus antes da ativação completa de CTL antígeno-específicos, insto é, nos primeiros dias depois da infecção. 
	Menos células NK = mais suscetibilidade à infecções intracelulares por vírus e bactérias.
	Linfócitos T (NK, TyB, linfócitos T intraepiteliais com TCRalfabeta) e B (B1 e B da zona marginal): Maioria componente do sistema imune adaptativo.
	Mastócitos (proximidades de vasos sanguíneos): presentes na pele e no epitélio da mucosa. Secretam citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos com resposta a infecções e outros estímulos. Possuem grânulos com histamina (vasodilatação e aumento da permeabilidade capilar) e enzimas proteolíticas que podem matar bactérias ou inativar toxinas microbianas. Também secretam prostaglandinas e citocinas como o TNF. Os mastócitos expressão TLR, e os ligantes TLR podem induzir a desgranulação.
Moléculas solúveis de reconhecimento e moléculas efetoras da imunidade inata (encontradas no sangue e fluidos extracelulares)
	Opsoninas: aumentam a capacidade de fagocitose pelos macrófagos, neutrófilos e células dendriticas. 
	Os principais componentes do sistema imune inato humoral são os anticorpos naturais, o sistema complemento, as colectinas, as pentranxinas e as ficolinas.
Resposta inflamatória
	A principal forma pela qual o sistema imune inato lida com infecções e lesões teciduais são através da indução da inflamação aguda, que é o acumulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluidos derivados do sangue em um sitio de infecção ou lesão no tecido extracelular. 
A inflamação crônica ocorre após a inflamação aguda caso a infecção não seja eliminada ou em resposta a lesão tecidual prolongada. Este tipo de inflamação envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. 
	Os macrófagos e os mastócitos teciduais secretam citocinas pró-inflamatórias como o TNF. IL1 e IL 6.
	TNF (ou TNFalfa): provoca necrose de tumores, inflamação local e trombose de vasos sanguíneos. Sua produção é estimulada por PAM e DAMP. O TNF pode estimular fagócitos e outros tipos celulares a produzirem IL 1. 
IL1: não é produzida por macrófagos e sim por neutrófilos, cells epiteliais e endoteliais. Duas formas: IL1(alfa) e IL1(beta – forma ativa secretada)
IL6: apresenta efeitos locais e sistêmicos, inclui a indução da produção de outros mediadores inflamatórios pelos hepatócitos e a diferenciação de linfócitos T auxiliares (helper) produtores de IL17. Sintetizada por fagócitos e outras cells em resposta à PAMPS, IL1 E TNF.
Recrutamento dos linfócitos para o sítio da infecção:
As citocinas TNF, IL1 E IL6, as quimiocinas que são secretadas em sítios locais de infecção ou em locais de lesão tecidual, tem múltiplos efeitos sobre as cells endoteliais, os leucócitos e a medula óssea, que juntos aumentam a concentração local de cells que podem combater os patógenos e recuperar os tecidos. Os leucócitos acumulados dos tecidos compõem o infiltrado inflamatório.
Diminuição de TNF – falha no controle das infecções
O TNF e a IL1 estimulam a secreção de citocinas por diferentes cells, que se ligam a monócitos e neutrófilos estimulando o movimento direcionado de leucócitos.
Fagocitose:
A fagocitose dependente de antígenos ilustra a ponte entre imunidade inata e adaptativa – os anticorpos são produtos no sistema imune adaptativo (linf. B) que recrutam cells efetoras do sistema imune inato (fagócitos) para o desempenho de suas funções protetoras. 
Fagossomo: vesícula com o corpo estranho (antígeno)
Os peptídeos microbianos da destruição do antígeno são apresentados aos linfócitos T, que por sua vez, inicia as respostas imunológicas adaptativas.
Os neutrófilos e macrófagos ativados matam os microorganismos ativados por meio da ação de moléculas microbicidas nos fagolisossomos (Fagossomo + lisossomo)
Mecanismos microbicidas (3 tipos):
- Especies reativas de oxigênio (ROS): destroem micro-organismos
- Óx. Nítrico: prod pelos macrófagos
- Enz. Proteolíticas:prod por neutrófilos e macrófagos
Esses produtos podem gerar lesões em meio extracell, pois não diferenciam o próprio do não-próprio. Os macrófagos ativados também produzem fatores de crescimento que auxiliam no remodelamento do tecido após lesões e infecções.
Outras citocinas produzidas na resp imune inata:
IL12: estimula a prod de IFN (gama) por NK e linfocitos T, promove a diferenciação de cells Th1, aumenta a citotoxidade mediada por NK e CTL.
IL18: aumenta as funções das cells NK
IL15: estimulador do crescimento e da sobrevivência das cells NK e linfócitos T.
Consequências sistêmicas e patológicas das respostas inflamatórias agudas:
- TNF, IL1 e IL6 : agem no hipotálamo, levando a um aumento da temperatura (febre)
- Aumento de TNF (casos de infecções graves): inibição da contratibilidade do miocárdio e do tônus da musculatura lisa vascular, redução da PA ou choque ; trombose intravascular, caquexia.
- CHOQUE SEPTICO: colapso vascular, coagulação vascular disseminada e alterações metabólicas. Essa síndrome se deve a sinalização por TLR induzidos por LPS ou Ac. Liteicoico, que leva a produção de TNF e outras citocinas (IL12, IFN(gama) e IL1).
Como na inflamação induzida pelas infecções, TNF, IL1, IL6 e IL12 são os principais indutores da inflamação em doenças autoimunes.
Resposta viral:
A principal forma utilizada pelo sist imune inato no combate às infecções virais é a indução da expressão de IFN(do tipo 1), cuja ação é a inibição da replicação viral. O IFN(do tipo 1) interagem com seu receptor, ativando a transcrição de diversos genes que conferem ás cells resistência à infecção viral, chamado estado antiviral. Os IFN(do tipo 1) sequestram os linfócitos T dos gânglios linfáticos , maximizando a oportunidade de encontro com os antígenos microbianos. Os IFN(do tipo 1) aumentam a citotoxidade de cells NK e CLT CD8+ e promovem a diferenciação de linfócitos T virgens em linfócitos T auxiliares (Th1). O IFN(do tipo 1) regula positivamente a expressão de mol de MHC de classe 1 e portanto aumentam a probabilidade de que as cels infectadas por vírus sejam reconhecidas e mortas por CTL CD8+. A proteção contra vírus é devida, em parte, à ativação de vias intrínsecas de morte por apoptose em cels infectadas e ao aumento da sensibilidade a indutores extrínsecos da apoptose. 
Estimulação da imunidade apadtativa:
A resposta imune inata fornece sinais que induzem juntamente com o antígeno, a proliferação de linfócitos T e B antígeno-dependentes. A função da resp imune inata é iniciar a resp imune adaptativa, além de fornecer a 1ª linha de defesa contra micro-organismos.
Hipótese dos dois sinais de ativação de linfócitos:
1º sinal: apresentação do antígeno
2º sinal: mediada por mol que são sintetizadas durante resp imune inatas contra micro-organismos ou dirigidas contra cels danificadas. 
Os agentes infecciosos que interagem com TLR e outros receptores de reconhecimento de padrões tendem a estimular respostas imunes mediadas por linfócitos T. Isso ocorre porque a sinalização destes receptores aumenta a capacidade de induzir a diferenciação de linf T CD4+ virgens em cels efetoras chamadas Th1 e e Th17. As cels Th1 produzem a citocina IFN(gama), que pode ativar macrófagos e matar micro-organismos que sobreviveriam no interior de vesículas fagocíticas. As cels Th17 produzem IL17 que podem induzir proc inflamatório rico em neutrófilos.
Citocinas:
- IL6: promove a produção de anticorpos através de linfócitos B ativados.
- IL1, IL6 e IL23: estimulam a diferenciação de linfócitos T CD4+ virgens em cels efetoras do tipo Th17.
-IL12: diferenciação de linfócitos T CD4+ virgens em cels efetoras do tipo Th1.
-IL15: promove a sobrevivência de linfócitos T CD8+ de memória.
Mecanismo de retroalimentação que regulam a imunidade inata:
Respostas inflamatórias: protegem, porem podem levar a lesões teciduais e doenças.
- A IL10 inibe a produção de citocinas inflamatórias por macrófagos ativados e cels dendriticas, incluindo IL1, TNF e IL12. É UM REGULADOR NEGATIVO (alça de retroalimentação negativa).
- Antagonista do receptor de IL1 (IL-1RA): citocina inibitória de IL1.
- A secreção de citocinas inflamatórias por diversos tipos celulares parece ser regulada pelos produtos de genes autofágicos (Atg).
- Há numerosas vias de sinalização de regulação negativa que bloqueiam os sinais de ativação gerados por receptores de reconhecimento de padrões e citocinas inflamatórias. ( Ex.: SOCS inibem a via de sinalização JAK-STAT. Existem outros exemplos de cinases e fosfatases que inibem sinalizando por TLR, NLR e RLR.)
CAP.5= ANTICORPOS E ANTÍGENOS
Anticorpos são proteínas circulantes produzidas em resposta a exposição a estruturas não próprias, conhecidas como antígenos. Eles são os mediadores primários da imunidade humoral, sua função principal é neutralizar os antígenos. Antígenos são substâncias que geram ou são reconhecidas pelos anticorpos.
Anticorpos, as moléculas de MHC e os receptores de antígeno dos linfócitos T são as 3 classes usadas pelo sistema imune adaptativo para se ligar a antígenos. Dentre eles, os anticorpos são os que possuem a maior capacidade de discriminação de diferentes antígenos e se ligam a eles com maior afinidade.
Eles podem existir ligados nas membranas dos linfócitos B, atuando como receptores de antígenos (após reconhecer o antígeno ativam os linf.B iniciando a resposta imune humoral), ou na forma de anticorpos secretados (por linfócitosB) residindo na circulação, nos tecidos e nas mucosas, onde vão neutralizar toxinas, impedir a entrada e a disseminação de patógenos e eliminam microrganismos.
Funções efetoras mediadas por anticorpos: neutralização dos microorganismos ou produtos microbianos tóxicos, ativação do sistema complemento, opsonização de patógenos, a citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos e a ativação de mastócitos.
Após exposição a um antígeno, as células B se diferenciam em plasmócitos e secretam anticorpos, que se acumulam no plasma, no liquido intersticial ou nas secreções das mucosas.
Estrutura do Anticorpo:
Imunoglobulina e anticorpo são usados como sinônimos. Todas as moléculas de anticorpo tem a mesma estrutura básica, variando apenas a região de ligação aos antígenos. Eles são compostos por uma estrutura central simétrica com duas cadeiras leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas.
As cadeias leves e pesadas são compostas por regiões aminoterminais variáveis (V) que participam do reconhecimento de antígenos, e regiões carboxiterminais constantes (C), que medeiam as funções efetoras desses anticorpos (apenas da cadeia pesada, as da cadeia leve não atuam).
As regiões variáveis contem áreas de variabilidade na sequencia de aminoácidos, que diferem os anticorpos sintetizados por um clone de linfócito B daqueles produzidos por outros clones.
As regiões V da cadeia leve e da cadeia pesada, juntas formam o sítio de ligação ao antígeno, ou seja, cada imunoglobulina possui no mínimo dois sítios de ligação ao antígeno.
Existem nas regiões variáveis dos anticorpos alguns segmentos conhecidos como hipervariáveis ou ainda regiões determinantes de complementariedade (CDR). As diferenças sequenciais entre os CDR de diferentes moléculas de anticorpos contribuem para a formação de superfícies de interação distintas e, portanto, para a geração das especificidades de cada anticorpo.
Entretanto, é importante saber que a ligação com o antígeno não é apenas uma função de CDR mas também dos resíduos estruturais.
As diferenças nas regiões constantes, ou seja, na região C da cadeia pesada é que permite que as moléculas de anticorpos sejam dividas em classe, ou isótipos, e subclasses distintas (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM). 
Diferentes isótipos e subtipos de anticorpos realizam diferentes funções efetoras, uma vez que depende da ligação da região C dos anticorpos com as diferentes células.
A molécula de anticorpo possui uma flexibilidade característica, graças as regiões de dobradiça, que permite sua ligação a diferentes formas de antígenos.Logo, os dois sítios de ligação ao antígeno podem simultaneamente se ligar a dois determinantes separados por distâncias variáveis.
Anticorpos secretados possuem diferentes sequencias de aminoácidos na porção carboxiterminal da região C da cadeia pesada , do que aqueles que são associados a membrana.
Espécies diferentes possuem anticorpos com regiões C e partes da região V diferentes, logo, quando é introduzida uma imunoglobulina de um animal em um homem, por exemplo, o aceptor monta uma resposta imune e sintetiza anticorpos direcionados, em grande parte, para as regiões C da imunoglobulina administrada (doença do soro). Isso limita o tratamento de indivíduos com anticorpos produzidos em outra espécie. 
Existem diferenças sequenciais nas regiões C da cadeias leves e pesadas em anticorpos da mesma espécie, provenientes de indivíduos diferentes. Quando essa variante polimórfica pode ser reconhecida por um anticorpo, é denominada alótipo e o anticorpo que a reconhece é um antialotípico. Os idiótipos dos anticorpos são diferenças observadas entre as regiões V, relacionadas aos CDR, eles são da mesma classe, mas foram produzidos por linfócitos B diferentes.
Funções biológicas dos isótipos humanos: 
IgG- opsonização, ativação do sistema complemento, imunidade fetal e neonatal, feedback de imunoglobulina e estão envolvidas na citotoxidade mediada por antígenos (NK e macrófagos). É a única passada da mãe para o filho na gravidez, é predominante no plasma e no liquido intersticial.
IgM-Ativação (ótima) da via clássica do sistema complemento, receptor de antígenos nos linfócitos B virgens. Predomina na circulação.
IgA- imunidade de mucosa, imunidade ao neonato (aleitamento materno). Predomina no plasma e na mucosa.
IgD- receptor de antígenos nos linfócitos B virgens. Na mucosa respiratória é secretada em resposta a bactérias e vírus. Indivíduos alérgicos expressam mais IgD do que IgM na membrana dos linfócitos. 
IgE- citotoxidade mediada por eosinófilos, degranulação dos mastócitos. É baixa no plasma, predomina na região de pele e mucosa.
Anticorpos Monoclonais
Um tumor de plasmócitos é monoclonal, logo, produz anticorpos de uma única especificidade. Em geral, essa especificidade é desconhecida, entretanto, a descoberta de anticorpos monoclonais produzidos por estes tumores originou a ideia da possibilidade de síntese de anticorpos monoclonais similares, de qualquer especificidade, através de células imortalizadas produtoras de anticorpos pertencentes a um animal imunizado com um antígeno conhecido.
Anticorpos monoclonais, são os produtos dos clones de hibridomas , que por sua vez surgem a partir da fusão de linfócitos B de um animal imunizado com uma linhagem celular de mieloma. Cada hibridoma produz apenas uma Ig. 
(Ou seja, resumindo: eles procuram o linfócito B que produza anticorpos contra determinado epítopo que querem aglutinar, quando encontram, fundem esse linfócito B com uma célula tumoral, para que ele se torne imortal e se desenvolva mais rápido. Assim, o linfócito desenvolve mais anticorpo contra aquele epítopo e isso é usado para obtenção de remédio e soro, SÓ acontece em laboratório)
Aplicações: Usados para identificar marcadores fenotípicos únicos de determinados tipos celulares; para imunodiagnóstico (detecção da presença de determinados antígenos ou anticorpos através da utilização dos anticorpos monoclonais); para detectar neoplasias através de técnicas de diagnostico por imagem e coloração de tecidos com imunoglobulinas marcadas. Através desses anticorpos foram identificadas células e moléculas envolvidas na patogênese de muitas doenças, atualmente os anticorpos monoclonais, graças a sua grande especificidade, podem ser direcionados a tais células e moléculas. 
Por exemplo, anticorpos contra o TNF, são usados no tratamento de artrite reumatoide e outras doenças inflamatórias, entre outros.
Síntese, montagem e expressão das moléculas de Ig
São sintetizadas por ribossomos ligados a membrana celular em RER, sua montagem é regulada pelas chaperoninas, proteínas residentes no reticulo endoplasmático. Após a montagem, elas são liberadas pelas chaperoninas e transportadas até o complexo de Golgi, onde os carboidratos são modificados e então enviadas a membrana na forma de vesículas. Os anticorpos então podem ficar ancorados a bicamadas e serem expressos na membrana, ou podem ser transportados para fora da célula (forma secretada).
Os linfócitos B maduros coexpressam na sua superfície IgM e IgD. Essas imunoglobulinas atuam como receptores de superfície celular, reconhecendo antígenos e iniciando o processo de ativação do linfócito B.
Quando os linfócitos B maduros são ativados por antígenos e outros estímulos, se diferenciam em células secretoras de anticorpos. Também ocorrem 2 mudanças no padrão de produção de Ig, a primeira é que passa a ter maior produção da forma secretada e a segunda e a expressão de outros isótipos de cadeia pesada além de IgM e IgD.
Meia-vida dos anticorpos
A maioria dos anticorpos tem a meia vida de 2 a 4 dias, entretanto, a IgG possui uma meia-vida de 21 a 28 dias. Isso deve-se ao fato de que elas possuem a capacidade de se ligar com receptores de Fc específicos, os chamados receptores neonatais de Fc (FcRn). O FcRn não direciona a IgG para os lisossomos, ao invés disso, ele a sequestra por um tempo e então a devolve para a circulação. Esse sequestro impede que a degradação dela ocorra tão rápida quanto a das demais.
A combinação de proteínas com a porção Fc da IgG confere uma vantagem terapêutica que é usada atualmente por vários medicamentos, entre eles alguns no tratamento de artrite reumatoide, que pode ainda ser empregado como imunossupressor.
Ligação entre anticorpos e antígenos
Todas as funções dos anticorpos dependem da sua capacidade de ligação específica a antígenos. Anticorpos podem reconhecer quase todos os tipos de moléculas biológicas como antígenos. Os linfócitos T, por sua vez, reconhecem principalmente peptídeos.
Apesar de muitos serem reconhecidos, nem todos ativam os linfócitos, aqueles que estimulam respostas imunológicas são chamados de imunógenos. Apenas macromoléculas são capazes de estimular linfócitos B, iniciando respostas imunes humorais, já que a ativação deles requer uma ligação cruzada de vários receptores de antígeno com seus respectivos antígenos proteicos, para que haja estimulo de linfócitos T auxiliares.
Pequenas substancias que não são capazes de ativar os linfócitos B, são chamadas de hapteno, podem ser ligadas a uma proteína ou um polissacarídeo, que é chamada do carreador, formando um complexo hapteno-carreador, que por sua vez poderá atuar como imunógeno.
A porção da macromolécula que se liga ao anticorpo é chamada determinante ou epítopo. As macromoléculas geralmente possuem vários determinantes, sendo que alguns podem ser repetidos, e por definição, cada determinante pode se ligar a um anticorpo. 
A presença de vários determinantes idênticos no mesmo antígeno é chamada polivalência ou multivalência. Antígenos polivalentes podem induzir a agregação de receptores de linfócitos B, iniciando assim o processo de ativação dessas células.
Quando a ligação de 2 anticorpos ou mais é possível, sem que haja influencia de uma sobre a outra, os determinantes são chamados não sobre postos. Se houver influencia, eles são chamados sobrepostos. Se ainda, a ligação do anticorpo influenciar de maneira positiva ou negativa a ligação de um segundo anticorpo, é dito que possuem efeitos alostéricos.
 A força da ligação entre um único sítio de combinação de um anticorpo e um epítopo do antígeno, é chamada de afinidade do anticorpo. Apesar dessa afinidade ser a mesma em cada epítopo do antígeno polivalente, a força de ligação do anticorpo ao antígeno deve considerar a interação de todos os sítios a todos os epítopos disponíveis, é a chamada avidez. Logo, uma molécula de IgM de baixa afinidade, é capaz de se ligar intensamente ao antígeno polivalente pois as várias interações de afinidade podem gerar uma interação dealta avidez. 
Relação entre a estrutura e a função dos anticorpos
Características relacionadas ao reconhecimento do antígeno
Especificidade- anticorpos podem distinguir dois determinantes lineares que diferem apenas em uma única substituição aminoácida que pouco interfere na estrutura secundária. Esse alto grau de especificidade é necessário para que os anticorpos gerados em resposta aos antígenos de um microorganismo não reajam com moléculas próprias de estrutura similar ou com antígenos de outros microorganismos. Quando eles se ligam a um antígeno diferente daquele para o qual foi produzido, mas que tem uma estrutura semelhante, é denominada reatividade cruzada. (Pode ser a base de certas doenças autoimunes)
Diversidade- anticorpos podem se ligar de forma específica a um grande número de antígenos. Essa diversidade é gerada pela recombinação aleatória de um conjunto de sequencias de DNA, formando genes que codificam as regiões V das cadeias pesadas e leves, ou ainda através da adição de sequencias nucleotídeas durante o processo de recombinação.
Maturação da afinidade- é o aumento da afinidade de ligação média dos anticorpos aos antígenos durante a evolução da resposta humoral, baseado em mecanismos de mutação somática. 
Características relacionadas as funções efetoras
Muitas das funções efetoras são mediadas pelas porções Fc das imunoglobulinas, logo, isótipos que diferem quanto a tais regiões desempenham funções distintas. Isso deve-se ao fato de que são essas regiões que se ligam as outras células e proteínas plasmáticas.Por exemplo, a via clássica do sistema complemento é iniciada pela ligação de C1q com as porções Fc de IgG ou IgM complexadas ao antígeno.
As funções efetoras dos anticorpos são iniciadas apenas por moléculas que já se ligaram a antígenos e não por Ig livres. Ou seja, é necessário que haja a ligação de 2 ou mais regiões Fc de anticorpos adjacentes para desencadear diversos sistemas efetores. 
Essa necessidade de moléculas antigênicas ligadas a anticorpos, assegura que as funções efetoras sejam especificamente direcionadas para eliminação de antígenos que são reconhecidos por imunoglobulinas, uma vez que anticorpos livres circulantes desencadeiam respostas efetoras ineficientes e inadequadas.
Depois de ser estimulado por um antígeno, um clone de linfócito B pode produzir anticorpos de diferentes isótipos, porém com domínios V idênticos, contendo assim especificidade idêntica ao antígeno. 
Podem ocorrer mudanças de isótipos, de modo que linfócitos B que expressavam originalmente IgM e IgD passam a sintetizar isótipos e subtipos mais adequados para eliminação daquele antígeno específico, por exemplo, se for resposta a helmintos passam a sintetizar IgE. Isso é uma maneira de direcionar o mecanismo para a resposta que o corpo precisa naquele momento.
RESUMO CAP6: MHC E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO AO LT
Funçoes dos linf. T: 
- erradicar infecções por microorganismos intracell
- ativar linf. B e macrófagos
As células apresentadoras de antígeno (APC) capturam e apresentam o antígeno para os linf T nos órgãos linfoides periféricos. Ativam as células T virgens! As APCs processam o antígeno de modo diferente, dependendo da localização da infecção (intra ou extracell), assim podem ser ativadas duas classes de linf. T diferentes:
- cells T CD4+ auxiliares: prod de anticorpos (antígeno intracell)
- cells T CD8+ citotóxico: destruição de cells infectadas (antígenos teciduais)
Os linfócitos T reconhecem proteínas que se localizam na superfície das células (APCs) do hospedeiro (infectadas) – denominadas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Apenas pequenos peptídeos se ligam ao MHC.
Captura do antígeno e funções das APCs:
Células dendríticas atuam principalmente nas células T virgens. Macrófagos e linf B atuam principalmente na ativação de linf T CD4+. As cells dendríticas e macrófagos expressam toll like receptors – sensores de produtos microbianos. E uma vez ativados aumentam a expressão das moléculas do MHC, o que intensifica a ação das APCs. Além disso, as cells dendríticas expressam receptores de quimiocinas que estimulam a sua migração até os locais onde estão as cells T (perdem a aderência ao epitélio quando ativadas). 
As cells dendríticas(medula óssea) são encontradas:
- órgãos linfoides
- epitélio da pele, TGI e respiratório
- espaço intersticial de órgãos parenquimatosos
São dividas em: CD convencionais (mais abundante) e CD plasmocitoides (assemelham-se com plasmócitos, são encontradas no sangue e no interior de alguns órgãos linfoides -baço e g. linf. Sua principal fnção é a secreção de interferon tipo I em resposta a infecções virais).
As CD são ativadas pela ligação de prod. microbianos aos receptores toll like e por citocinas (TNF). As CD capturam os antígenos através de receptores de lectina na sua superfície. Uma vez endocitados os antígenos são processado em peptídeos capazes de se ligar a moléculas de MHC. As CD através da ação de quimiocinas migram para os gânglios linfáticos e lá entram em contato com cells T. Além disso, as CD podem ingerir células infectadas e apresentar os antígenos dessas cells aos linf. T CD8+
Os antígenos também podem ser transportados aos órgãos linfoides na forma solúvel. Eles são capturados por CD dendriticas residentes no baço (sangue) e nos gl. Linf (linfa).
Outras APCs:
- Macrófagos: apresentam os antígenos dos micro-organismos fagocitados a cells T (CD 4+) , que respondem ativando os macrófagos a matar.
- Linf. B: internalizam antígenos proteicos e apresentam peptídeos derivados dessas proteínas às cells T auxiliares.
- Cells nucleadas (mutações e infecções virais) apresentam peptídeos proteicos citosólicos aos linf. T CD8+
- Cells endoteliais: expressam moléculas do MHC de classe II. Recrutamento e ativação de cells T efetoras.
O complexo principal de histocompatibilidade (MHC):
As moléculas do MHC de classe I apresentam peptídeos e são reconhecidas pelas cells T CD8+, já MHC de classe II para cells T CD4+. *os genes do MHC são os genes mais polimórficos presentes no genoma. 
As moléculas do MHC de classe I : expressas em praticamente todas as células nucleadas. Função é eliminar as cels infectadas por micro-organismos intracell (vírus) e antígenos tumorais.
As moléculas do MHC de classe II: apenas em CD, linf. B, macrófagos, outras cells (por exemplo cells endoteliais). Cuja função consiste em ajudar os linf. T CD4+ a reconhecer derivados de peptídeos e prot. Extracell de micro-organismos. 
A expressão das mol. De MHC é aumentada pelas citocinas (princ. Interferons) produzidas durante as respostas imunes (inata (NK) e/ou adaptativa).
Características das interações peptídeo-MHC:
- mol de MHC com ampla especificidade para a ligação de peptídeos (em contraste com a ALTA especificidade dos receptores dos linf T)
- as mol de MHC possuem uma unida fenda de ligação de pept. (1 de cada vez)
- os peptídeos de ligação compartilham características que permitem essa interação. Dentre elas o tamanho: classe I (8 a 11 resíduos) e classe II (10 a 30 resíduos).
- estabilidade do complexo de peptídeo-MHC
- um numero reduzido de complexos peptídeo-MHC é capaz de ativar linf T específicos.
- as mol de MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídeos estranhos e próprios.
A ligação de peptídeos as moléculas do MHC é uma interação não covalente mediada por resíduos tanto nos peptídeos quanto nas fendas das mol de MHC. Como muitos dos resíduos dentro e ao redor da fenda de ligação de peptídeos das mol do MHC são polimórficos (diferem entre vários alelos), favorece a ligação de diferentes peptídeos.
Processamento dos antígenos proteicos:
- Conversão dos antígenos proteicos presentes no citosol. Essas proteínas podem ter se originado de antígenos (virais ou tumorais) que foram internalizados em fagossomos e que escaparam para o citosol. Geram peptídeos associados à MHC de classe I. As prot citosólicas sofrem degradação (nos proteassomas – complexo multienzimático, que destrói moléculasubiquitinizadas ou em proteases citosólicas – antígenos não ubiquitinizados), são transferidas para o RE ( TAP – transportador associado ao processamento de antígeno) e ligados a mol de classe I recém-sintetizadas. O complexo peptídeo-MHC é então expresso na superfície celular, onde pode ser reconhecido pelo linfócito T CD8+.
- antígenos internalizados (chamados antigenos vesiculares - classe II) do meio extracell em peptídeos que são transportados até as mol de MHC para apresentação aos linf T. 
Primeiramente ocorre a ligação do antígeno a uma APC e a sua consequente internalização. Isso só ocorre pela presença dos receptores na superfície celular (macrófagos possuem receptores para Fc – anticorpos, C3b – sist complemento). Os antígenos ficam dentro dos endossomos, onde sofrem degradação enzimática nos endossomos tardios e lisossomos, geram peptídeos que Tb são capazes de ligar-se às fendas de lig de peptídeos das mol de MHC de classe II. As moléculas de MHC de classe II são sintetizadas no RE e transportadas até os endossomos com uma proteína que ocupa a fenda de ligação aos peptídeos. No interior das vesículas endossômicas a cadeia invariante Ii (nome da prot que ocupa a fenda da mol de MHC de classe II), dissocia-se e os peptídeos antigênicos são então ligados. As mol de MHC são estabilizadas pela ligação com o peptídeo e o complexo é transportado até a supercifie da APC, onde são apresentados para seu reconhecimento por cells T CD4+
Algumas Cd tem a capacidade de capturar e de ingerir cels infectadas por vírus ou cells tumorais e apresentar os antígenos virais ou tumorais a linfócitos T CD8+ virgens. Esse processo é chamado de apresentação cruzada, CD pode apresentar antígenos de outra cell e ativar as cells T especificas para esses antígenos.
Alguns tipos de cells T são capazes de reconhecer antígenos não proteicos sem a participação de mol de MHC. Dentre elas estão as cells NKT (lipídeos e glicolipideos).
RESUMO IMUNO CAP. 8:DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS E REARRANJO DOS GENES DOS RECEPTORES ANTIGENOS
Introdução:
Durante o desenvolvimento de linfócitos B e T maduros de células precursoras ocorre a expressão de uma grande diversidade de receptores de antígenos. Desenvolvimento/maturação dos linfócitos é o processo pelo qual progenitores de linfócitos dos órgãos linfoides se diferenciam em linfócitos maduros. O repertório imune é constituído pelo conjunto de receptores de antígenos expressos pelos linfócitos B e T. A maturação inicia com sinais de receptores da superfície da célula que promovem a proliferação dos progenitores e também induzem a expressão de fatores de transcrição que atuam em conjunto para iniciar o rearranjo dos genes dos receptores de antígenos específicos e comprometer as células em desenvolvimento em uma célula B ou T.
Visão geral do desenvolvimento dos linfócitos.
Processos que ocorrem nos órgãos linfoides durante a maturação dos linfócitos B e T: 1. Comprometimento das células progenitoras com as B e T; 2. Aumento de células comprometidas imaturas em estágios específicos de desenvolvimento e progenitores, capazes de gerar linfócitos úteis; 3. Rearranjo dos genes receptores de antígenos e expressão de proteínas receptoras de antígenos; 4.Seleção das células que expressam antígenos corretos e eliminação das que agem contra antígenos próprios; 5. Separação das células B e T em subpopulações funcionais e fonotipicamente distintas, o que vai definir a especialização do sistema imune adaptativo
Comprometimento com as linhagens de Células B e T e Proliferação dos Progenitores
As células-tronco hematopoiéticas (CTH) amadurecem e dão origem a linfócitos B, T, células NK e algumas células dendríticas. A maturação das células B ocorre na medula óssea e antes do nascimento acontece no fígado fetal. As CTH do fígado fetal dão origem as células B do tipo B-1, e as CTH da medula óssea dão origem as células B circulantes (foliculares). Os precursores de linfócitos T deixam o fígado fetal antes do nascimento e a medula óssea durante a vida, e se maturam no timo. A maioria das células T são T yo.
O comprometimento com a linhagem B ou T depende de sinais de receptores de superfície celular que induzem reguladores da transcrição que estimulam um progenitor linfoide a assumir o destino de se tornar uma célula B ou T. Os receptores de superfície celular e os fatores de transcrição induzem o comprometimento através da ativação de proteínas envolvidas no rearranjo dos genes receptores de antígenos e tornar os loci desses genes acessíveis a essas proteínas. Nas células B em desenvolvimento o locus das cadeias pesadas de Ig é aberto de modo a ficar mais acessíveis a estas proteínas rearranjadoras.
A família Notch de proteínas são moléculas proteoliticamente clivadas. As porções intracelulares clivadas migram até o núcleo e modulam a expressão de genes alvos-específicos. O notch-1 é ativado e colabora com um fator de transcrição, o GATA-3, que compromete linfócitos com a linhagem T.
Processo de Seleção que Moldam os Repertórios de Linfócitos B e T
Os pontos de controle são as etapas intrísicas do desenvolvimento dos linfócitos, onde as células passam por um “teste” pra só assim continuarem amadurecendo. Um dos pontos de controle são baseados na produção da proteína receptora de antígeno e na montagem do receptor completo.
Primeiro ponto: Expressão do pré-receptor de antígeno.
As células B depois que sofrem rearranjo do gene H, expressam proteína Ig H e montam um pré-receptor de antígeno (pré-BCR). As células T depois que sofrem rearranjo dos genes da cadeia beta do TCR sintetizam proteína beta e montam um pré-receptor (pré-TCR). Se as células sofrerem rearranjo inadequado não ocorre expressão dos pré-receptores, consequentemente ocorre morte celular programada, pois os pré-receptores e os receptores de antígenos liberam sinais necessários para a sobrevida, proliferação e maturação continuada das células que passaram no “teste”.
Os linfócitos que ultrapassam o primeiro ponto de controle continuam o seu desenvolvimento até a maturação. Na fase que ainda estão imaturos pode ocorrer a eliminação/mudança de células prejudiciais (reconhecem estruturas próprias) por deleção clonal e preservação de receptores de antígenos úteis, através da seleção negativa, e da seleção positiva, respectivamente. A seleção negativa é um importante mecanismo da tolerância, ou tolerância central, aos antígenos próprios. 
Geração dos Subgrupos de Linfócitos
A seleção positiva é responsável pela geração de subgrupos de células B e T. O s precursores deque expressam CD4 e CD8 diferenciam-se em células T CD4 restritas ao MHC da classe II ou células T CD8 restritas ao MHC da classe I. As células T CD4 virgens (naive) podem se diferenciar em células T auxiliares (helper). As células CD8 podem diferenciar-se em linfócitos T citotóxicoa. As células B em desenvolvimento podem diferenciar-se em células B foliculares ou podem diferenciar-se em células B da zona marginal.
REARRANJO DOS GENES DOS REEPTORES DE ANTÍGENOS DOS LINFÓCITOS B E T
O processo de rearranjo de genes é denominado recombinação V(D)J. Esse processo consiste na geração de um éxon rearranjado para cada receptor, através da fusão de uma dos segmentos gênicos da região V(variável) com um segmento da região D(de diversidade), desses com o segmento da região J(de junção).
ORGANIZAÇÃO DOS GENES DE Ig E DO TCR NAS LINHAGENS GERMINATIVAS
A organização dos loci genéticos caracteriza-se pela segregação espacial de múltiplas sequencias que codificam domínios de proteínas variáveis.
Loci nas Ig (FIG 8-5): 
Três loci codificam todas as cadeias pesadas e as cadeias k e ômega das Ig. Na extremidade 5’ de cada um dos loci das Ig contém um segmento gênico chamado V, em cada locus os segmentos V estão espaçados por intervalos longos de DNA. Na extremidade 5’ de cada segmento V, existe um éxon líder que codifica de 20 a 30 resíduos N-terminais na proteína traduzida. São encontradas sequências de sinais em todas as proteínas secretadas recém-sintetizadasenvolvidas na orientação dos polopieptídios nascentes traduzidos nos ribossomos ligados à membrana do retículo endoplasmático. Próximo ao éxon líder tem um promotor do gene V, onde a transcrição pode ser iniciada.
Em 3’, encontram-se os segmentos J, ligados aos éxons que codificam a região constante. Entre os segmentos V e J, existem os segmentos D. Cada locus de Ig possui o arranjo distinto e número variados de genes que codificam a região C.
A proteína das cadeias leves de Ig (k ou omega) o domínio V é codificada por V e J; e a proteína das cadeias pesadas de Ig, o domínio V é codificada pelas segmentos V, D e J. A junção dos segmentos formam uma região hipervariável, também conhecida como região determinante da complementariedade 3 ou CDR3.
Loci dos TCR (FIG 8-7): O resumo ta na figura 
Recombinação V(D)J – Fig 8-9 e Fig. 8-10
A organização dos loci das Ig e dos TCR na linhagem germinativa é encontrada em todos os tipos de células do corpo, essa organização impede que estes possam ser transcritos em mRNA, não podendo codificar proteínas receptoras funcionais de antígenos.
O processo de recombinação V(D)J em qualquer lócus de Ig ou TCR envolve a seleção de um gene V, um gene J e um gene D (quando presente) em cada linfócito, o rearranjo desses segmentos gênicos forma um éxon V(D)J que vai codificar a região variável de uma proteína do receptor de antígenos. Nas cadeias leves de Ig e nas cadeias alfa e gama de TCR um único rearranjo une V e J, e nas IgH e cadeias beta e ômega de TCR um evento de rearranjo uma V e J, e outro evento une DJ ao V. Os eventos de rearranjo envolvem várias etapas: abertura da cromatina em regiões do cromossomos do receptor de antígenos, aproximação de dois segmentos gênicos, introdução de quebras na dupla fita de DNA e adição de nucleotídeos, e por fim, as extremidades processadas são ligadas formando genes funcionais capazes de codificar receptores de antígenos únicos. Devido a esses mecanismos, diferentes receptores são gerados contra diversos antígenos. O éxon formado é transcrito e forma RNA primário que subsequentemente forma mRNA que é traduzido gerando receptores de antígenos. As combinação diferentes de V, J e D e a adição e remoção de nucleotídeos contribui para a diversidade dos receptores.
Fatores críticos dos linfócitos reconhecem sequências de DNA, denominadas sinais de recombinação (RSS), localizadas em 3’ dos segmentos V, e 5’ dos segmentos J e ambos os lados do segmento D.
O Mecanismo de Recombinação V(D)J. Fig. 8-12
O rearranjo dos genes das Ig e dos TCR é um tipo de recombinação não homóloga do DNA, mediado pelas atividades coordenadas de várias enzimas. O processo de recombinação V(D)J pode ser dividido em 4 eventos: 1. Sinapse, onde dois segmentos codificadores selecionados e suas RSS adjacentes são aproximados; 2. Clivagem, onde a proteína Rag-1(gene ativador da recombinação I) associada a proteína Rag-2 (gene ativador da recombinação 2), cliva o DNA na junção entre o hepâmero e o segmento codificador, formando uma estrura semelhante a um grampo; 3. Abertura do grampo e processamento das extremidade, onde os grampos são abertos por uma endonuclease denominada Artemis, e bases podem ser adicionadas ou retiradas das extremidades; 4. Junção, ligação dos grampos por um processo denominado junção não homóloga, para isso acontecer é necessária a intervenção do complexo Ku70/Ku80/DNA-PK XRCC4/DNA Ligase IV.
Geração de Diversidade nas Células B e T.
Diversos mecanismos contribuem para essa diversidade. A diversidade combinatória é definida pela produção de receptores distintos através da combinação aleatória de segmentos gênicos reunidos no rearranjo V(D)J. A diversidade juncional é a diversidade definida por remoção ou adição de nucleotídeos nas junções dos segmentos V e D, D e J ou V e J, isso acorre por meio de endonucleases.
Devido à diversidade juncional, as moléculas de anticorpos e de TCR exibem a maior variabilidade nas junções das regiões V e C, que formam a terceira região hipervariável, ou CDR3.
Uma aplicação prática do conhecimento sobre a diversidade juncional consiste na determinação da clonalidade dos tumores que se originam de células B ou T.Como cada clone de linfoide expressa uma região CDR3, ao medir o comprimento das regiões juncionais em diferentes células B e T é possível indetificar se a célula tem sequência originada de um único clone (indica tumor), ou de vários clones (proliferação não neoplásica de linfócitos).
DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS B
Os linfócitos B, inicialmente são negativos para as Ig, desenvolvem-se em células imaturas que expressam moléculas de IgM e depois vão da medula óssea para o baço amadurecer. No baço, as células que se desenvolvem em células B foliculares expressam IgM e IgD. Essas células B foliculares vão para os folículos linfoides, onde são capazes de reconhecer antígenos estranhos e responder a eles.
ESTÁGIOS DE DESENVOLVIMENTOS DOS LINFÓCITOS B – Fig 8-15A
1. Estágio pró-B e pré-B de desenvolvimento das células B: As células pró-B são as primeiras células da medula óssea comprometidas com a linhagem de células B, elas não produzem Ig, mas expressam CD19 e CD10, moléculas restritas à linhagem B. As Ig ocorrem nas cadeias pesada, onde são recombinadas, promovendo a aproximação do segmento gênico D e J (passo 1-DNA de linhagem germinativa). Após a ocorrência da recombinação D-J, um dos genes V se une a unidade DJ, dando origem ao éxon V(D)J (passo 2-Rearranjo do DNA). A recombinação de V-para-DJ constitui um evento crítico para a expressão de Ig. Os éxons da região C das cadeias pesadas permanecem separados do complexo VDJ, e os genes de cadeias pesadas de Ig rearranjado é transcrito para produzir um complexo VDJ + éxons C (passo 3-Produto de Transcrição primária do RNA). Depois ocorre o processamento do RNA, dando origem ao mRNA (passo 4-RNA mensageiro). Se o RNA mensageiro for derivado de um lócus de Ig, em que o arranjo foi produtivo, a tradução do mRNA da cadeia pesada leva a síntese de proteína M(passo 5-Polipeptídeo nascente). E agora a célula passa a se chamar pré-B, que são as células de linhagem B que expressam a proteína M.
2. Estágio Pré-B: Os sinais do receptor pré-B (pré-BCR) impulsionam a transcrição de pró-B em pré-B. A expressão de pré-BCR constitui o primeiro ponto de controle da maturação de células B. A cinase Btk é necessária para transmitir sinais desse receptor (mutações no gene Btk causam agamaglobulinemia ligada ao X). O pré-BCR regula o rearranjo adicional dos genes das Ig, por exclusão alélica, assegurando que cada célula B irá expressar um único receptor, mantendo assim a especificidade clonal, e por regulação da produção do receptor de antígenos pela estimulação do rearranjo do gene da cadeia leva K.
CÉLULAS B IMATURAS – Fig. 8-15B
Após o estágio pré-B, cada célula B em desenvolvimento rearranja inicialmente um gene da cadeia leve K, e, se o rearranjo for produtivo, irá gerar uma proteína da cadeia leve k, que se associa à cadeia M para produzir uma IgM completa. A célula B imatura é quem expressa IgM. A recombinação do DNA no lócus de cadeia leve acontece igual ao de cadeia pesada, só que sem o segmeto D. No final é sintetizada as proteínas k OU ômega, NUNCA AS DUAS, esse fenômeno é denominada exclusão do isótopo de cadeia leve.
A união do produto do rearranjo de cadeias pesada e do produto do rearranjo de cadeia leve forma a molécula IgM que vão ser receptores específicos de antígenos.
SUBGRUPOS DE CÉLULAS B MADURAS
As CTH derivadas do fígado fetal são os precursores das células B-1. As CTH derivadas da medula óssea dão origem à maior parte das células B, algumas vezes denominadas células B-2. Essas células passam rapidamente por dois estágios de transição e podem se comprometer com o desenvolvimento de células B da zona marginal, ou células B foliculares. Essa decisão quanto ao destino das células representa um evento de seleção positiva nos linfócitos B, ligado ao comprometimento da linhagem.
As células B pertencem em maior parte ao subgrupo de célulasB foliculares e expressam IgD além de IgM. (COEXPRESSÃO DA IGM E DA IGD – FIG. 8-18).
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
A maturação das células T exibe algumas características que refletem na especificidade da maioria dos linfócitos T por antígenos peptídicos próprios associados ao MHC.
O timo constitui o principal local de maturação das células T. A ausência congênita do timo, como a que ocorre na síndrome de DiGeorge, caracteriza-se por baixos números de células T maduras na circulação e nos tecidos linfoides periféricos e por grave deficiência na imunidade mediada por células T. 
Os linfócitos T tem sua origem de precursores multipotente no fígado fetal e na medula óssea adulta, depois migram para o timo onde, quando em desenvolvimento, são chamadas de timócitos. No timo ocorre proliferação e maturação das células T. As moléculas do MHC das classes I e II e as células do estroma do timo (através da secreção de citocinas e quiocinas) são as responsáveis pela maturação das células T
Os estágios da maturação das células T são em sequencia: 1. Timócitos Duplo-Negativos (FIG- 8-21); 2. Pré-receptores de células T; 3. Timócito Duplo-positivos (FIG. 8-20)
LT= LINFOCITO T; CELL=CELULA; CT= CELULA T
CAP 9 – ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T:
A partir da ativação dos linfócitos T virgens (naive), os quais apresentam receptores pre-determinados para qqr antígeno são geradas células efetoras e de memória, altamente específicas. Elas apresentam receptores para fragnmentos peptídicos ligados ao complexo MHC.
REVISAO DA ATIVAÇÃO DOS LT:
Ativação dos naive ocorre na zona de célula T dos órgãos linfoides secundários (eles recirculam nesses órgãos, haja vista que cells T amadurecem no Timo), onde encontram antígenos apresentados por cells dentriticas. Estas capturam os antígenos proteicos na circulação e os leva até os glanglios linfáticos. Essa ativação ocorre qndo naive reconhece os complexos de peptídeos MHC e recebe sinais coestimuladores das cells dendriticas. A partir dai esse reconhecimeto: induz a proliferação(expansão clonal) de linfócitos específicos e diferenciação em efetores e de memoria. As cell T efetoras vao reconhecer os antígenos nos órgão linfoides e nos tecidos não linfoides periféricos para então eliminá-los (são induzidas pela inlfamação e pelo dano ao tecido): CD4 –secreta citocinas que: ativa os macrófagos a matar os microorganismos fagocitados, recruta leucócitos; ajudam as cells B a se diferenciarem em cell secretadoras de anticorpos/ CD8-destroem cells infectadas e cell tumorarais q expressam antígenos associados a MHC1. Depois disso são geradas as cells de memoria e as respostas das cells T diminuem para q o corpo volte para homeostasia.
SINAIS DE ATIVAÇÃO DOS LT:
Proliferação e diferenciação LT= reconhecimento do antígeno + coestimulaçao + citocinas produzidas pelas próprias cells T, pelas APCs e pelas cells no local desse reconhecimento.
Reconhecimento: Cells dendriticas internalizam antígenos proteico em vesículas, onde são processados e apresentados pelas moléculas MHC 2 para TCD4 virgens. Peptídeos derivados das proteínas citosolicas exibidas pelas moléculas de classe 1 para as cells TCD8.
Coestimulação: moléculas tb expressas pelas APCs (“segundo sinal”), que funcionam junto com o primeio sinal que é o estimulo dado pelo antígeno. Anergia: ausência de coestimulação leva as cells T não responderem aos antígenos.
Ex:Família de coestimuladores b7:cd28 Receptor de superfície das CT(CD28) + moléculas coestimuladoras( B7-1 B7-2) expressas nas superfícies de APCs ativadas. A sinalização mediada pelo CD28 é essencial para o início das respostas das naive. A necessidade de coestimulação assegura que os naive sejam totalmente ativados pelos antígenos microbianos.
Após a ativação ocorrem alterações na expressão de moléculas de superfície, como o aumentos da expressão de moléculas envolvidas na migração para locais periféricos de infecção e lesão tecidial, como as integrinas LFA-1 e VLA-4.
RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFOCITOS T:
O reconhecimento dos antígenos e dos coestimuladores pelas CT desencadeia respostas que culminam na expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno e na diferenciação das CT em efetoras e memoria. Essas CT secretam citocinas sobre elas mesmas e sobre outras cells envolvidas na defesa. A primeira a ser produzida pelas CT é a IL2, que vai estimular proliferação(expansão clonal) e diferenciação das CT ativadas pelo antígeno(tb chamada de“fator de crescimento de CT) além de garantir sobrevivência e funcionamento das CTreguladoras. Depois da expansão clonal as cells efetoras tem vida curta e os números de cells especificas ao antígeno declinam rapidamente à medida que o antígeno é eliminado e as de memoria são formadas
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS CD4 EM CÉLULAS EFETORAS TH1, TH2 E TH17:
As cell CD4 virgens produzem IL-2, as cell CD4 efetoras tem capacidade de expressar moléculas de superfície e secretar citocinas que ativam outra cell (linfócitos B, macrófagos e cell dendríticas). 
As cell CD4 Th1, Th2 e Th17 atuam contra diferentes antígenos em diferentes locais. Existem outros tipos de cell CD4: auxiliares, reguladoras, e um grupo que não é classificável por apresentar padrões mistos ou limitados.
Propriedades dos Subtipos Th1, Th2 e Th17:
Em muitas doenças autoimunes crônicas, o dano tecidual é causado por neutrófilos, macrófagos e cell T, enquanto nas alergias a lesão contém eusinófilos abundantes e outros leucócitos.todas essas reações imunológicas diferentes são dependentes das cell T CD4, que consistem em vários subtipos com diferentes atuações por produzirem diferentes citocinas, fatores de transcrição. Th1: IFN-y / Th2: IL-4, IL-5 e IL-3. / Th17: IL-17 e IL-22.
Desenvolvimento dos subtipos Th1, Th2 e Th17:
O desenvolvimento ocorre em resposta às citocinas presentes no inicio da resposta imune. O processo de diferenciação (ou polarização) depende da citocina estimuladora, do agente infeccioso, e da genética do hospedeiro. Esse processo é dividido em: indução, comprometimento estável, e amplificação. 
A indução ocorre por citocinas pruduzidas por APCs (cell dendríticas e macrófagos) e outras (NK, basófilos e mastócitos) que estão no local da resposta imune, e induzem a transcrição de genes características para cada subtipo de cell T. A medida que a ativação vai prosseguindo, por alterações epigenéticas, os genes característicos para aquele subtipo vão ficando mais acessíveis e os outro inacessíveis, promovendo assim o comprometimento com uma via específica, e as citocinas produzidas por esse tipo ativam mais essa via (retroalimentalção positiva) e inibem as outras, amplificando a si mesmas.
Por essas razões que uma vez que a resposta imune se desenvolve ao longo de uma via efetora ela se torna cada vez mais polarizada nessa direção, sendo a polarização mais extensa vista nas estimulações imunes prolongadas, nas infecções crônicas, e exposições crônicas a antígenos ambientais. 
A diferenciação de cada tipo é induzida pelo patógeno que melhor combate. A Th1 é estimulada por antígenos intracelulares, sendo as melhores combatentes a esse tipo. Assim como a Th2 é induzida por helmintos e produz citocinas críticas para combate-los. E Th17 é induzida por alguns fungos e bactérias.
Essa diferenciação ilustra muito bem o conceito da especialização da imunidade adaptativa – capacidade do sistema imune em responder aos diferentes micro-organismos de maneira adequada para conseguir combatê-los.
Diferenciação de Th1:
É induzido principalmente pelas citocinas IL-2 e IFN-Y, e ocorrem em resposta aos micro-organismos que ativam (infectam) as cell dendríticas, macrófagos e cell NK, como muitas bactérias intracelulares, vírus, e outro antígenos proteicos. Essas infecções estão associadas a produção de citocinas IL-12, IL-18 e interferons do tipo I – que são associadas ao fenótipo Th1.
Outros micro-organismos estimulam as cell NK a produzir IFN-y que é uma forte citocina indutora para Th1, e age sobre as cell dendríticas e macrófagos para prduzirem