MECANISMOS DA LESAO CELULAR

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MECANISMOS DA LESÃO CELULAR 
Os mecanismos biológicos que ligam determinada lesão 
com as manifestações celulares e tissulares resultantes são 
complexos, interconectados e intimamente 
intercombinados com muitas vias metabólicas 
intracelulares. Contudo, vários princípios gerais são 
relevantes para a maioria das formas de lesão celular: 
• A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão,
sua duração e sua gravidade. Assim, pequenas doses de
toxina ou breves períodos de isquemia podem levar a
lesão celular reversível, enquanto altas doses de toxina
ou isquemia mais prolongada podem resultar em lesão
celular irreversível e morte celular. 
• As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo,
status, adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesada. A
mesma lesão gera diferentes resultados dependendo do
tipo celular; assim, o músculo estriado esquelético da
perna se acomoda à isquemia completa por 2-3 horas
sem lesão irreversível, ao passo que o músculo cardíaco
morre depois de apenas 20-30 minutos.
• A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais
em um ou mais dos vários componentes celulares essenciais.
Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos são: as
mitocôndrias e sua habilidade em gerar ATP e ERO em
condições patológicas; desequilíbrio na homeostasia do
cálcio; danos às membranas celulares (plasmática e
lisossômica) e danos ao DNA.
Principais mecanismos de lesão celular: 
Depleção de ATP 
O ATP, o estoque de energia da célula, é produzido principal-
mente por fosforilação oxidativa nas mitocôndrias. Além disso, a
via glicolítica pode gerar ATP, na ausência de oxigênio. As
principais causas de depleção de ATP são a redução do
suprimento de oxigênio e nutrientes, o dano mitocondrial e as
ações de algumas toxinas. O fosfato de alta energia, na forma de
ATP, é necessário para virtualmente todos os processos dentro da
célula, incluindo o transporte de membrana e a síntese de
proteínas.
A depleção significativa de ATP tem amplos efeitos em muitos
sistemas celulares críticos: 
• A atividade da bomba de sódio na membrana plasmática
dependente de ATP é reduzida, resultando em acúmulo
intracelular de sódio e efluxo de potássio. O ganho final
de soluto é acompanhado por um ganho iso-osmótico
de água, causando tumefação celular e dilatação do RE. 
• Ocorre aumento compensatório na glicólise anaeróbica, na
tentativa de manter as fontes de energia celular. Como
consequência, as reservas de glicogênio intracelular são
rapidamente exauridas e o ácido lático se acumula,
levando à diminuição do pH intracelular.
• A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxo de Ca2+, com
efeitos danosos em vários componentes celulares.
• A depleção prolongada ou crescente de ATP causa o 
rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, 
manifestado como desprendimento dos ribossomos do 
retículo endoplasmático granular (REG). Finalmente, 
ocorre dano irreversível às membranas mitocondriais e 
lisossômicas, e a célula sofre necrose. 
Danos e Disfunções Mitocondriais 
As mitocôndrias podem ser vistas como “minifábricas”
que produzem energia de sustentação da vida, na forma
de ATP, mas são também componentes críticos da lesão e
morte celular. As mitocôndrias são sensíveis a vários tipos
de estímulos nocivos, incluindo hipóxia, toxinas químicas
e radiação. Os danos mitocondriais resultam em graves
anormalidades bioquímicas: 
• Falha na fosforilação oxidativa levando a depleção
progressiva de ATP, culminando na necrose da célula,
como descrito anteriormente. 
• Fosforilação oxidativa anormal leva também à formação
de espécies reativas de oxigênio, com muitos efeitos
deletérios. 
• As mitocôndrias contêm também várias proteínas que,
quando liberadas para o citoplasma, informam à célula
que há uma lesão interna e ativam a via de apoptose.
Influxo de Cálcio 
A isquemia e certas toxinas causam aumento da 
concentração do cálcio citosólico, inicialmente por causa 
da liberação de Ca2+ armazenado intracelularmente e, mais
tarde, do cálcio que resulta do influxo aumentado através 
da membrana plasmática. O aumento do cálcio citosólico 
ativa várias enzimas, com efeitos celulares potencialmente 
prejudiciais. Essas enzimas incluem as fosfolipases (que 
causam danos à membrana), as proteases (que clivam as 
proteínas de membrana e do citoesqueleto), as 
endonucleases (que são responsáveis pela fragmentação 
da cromatina e do DNA) e as trifosfatases de adenosina 
(ATPases), acelerando a depleção de ATP. O aumento dos 
níveis de Ca2+ intracelular resultam, também, na indução 
da apoptose, através da ativação direta das caspases.
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do 
Oxigênio (Estresse Oxidativo) 
Quando gerados nas células, atacam avidamente os ácidos
nucleicos, assim como uma variedade de proteínas e 
lipídios celulares. 
As espécies reativas do oxigênio (ERO) são um tipo de radical
livre derivado do oxigênio, cujo papel na lesão celular está
bem estabelecido. Em muitas circunstâncias, a lesão
celular envolve danos causados pelos radicais livres; essas
situações incluem a lesão de isquemia-reperfusão, a lesão
química e por radiação, a toxicidade do oxigênio e outros
gases, o envelhecimento celular, a destruição dos
micróbios pelas células fagocíticas e a lesão tecidual
causada por células inflamatórias. 
• Normalmente as ERO são produzidas em pequenas
quantidades, em todas as células, durante as reações que
ocorrem durante a respiração e a geração de energia
mitocondrial. Entretanto, essa reação é imperfeita, e
pequenas quantidades de intermediários tóxicos
altamente reativos são geradas quando o oxigênio é
apenas parcialmente reduzido.
Robbins, patologia básica. Elsevier, 2013.