aula de genetica

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Genética II
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
GENÉTICA QUANTITATIVA
HERANÇA POLIGÊNICA
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ALGUMAS CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS 'COMUNS‘, COMO:
ALTURA, PESO, COR DA PELE
ASPECTOS DO COMPORTAMENTO,
CÂNCER,
DIABETES
DOENÇAS CARDÍACAS
 APRESENTAM 
"AGREGAÇÃO FAMILIAL" 
SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO.
CARACTERÍSTICAS QUANTITATIVAS
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Herança Mendeliana ou Monogênica: caracteres qualitativos → não mensuráveis
Herança monogênica dominante:
Fenótipos: homozigoto (AA) e heterozigoto (Aa) → similares
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Peso do corpo no gado
Quantidade de leite
No. de ovos
Tamanho de grãos
Herança Quantitativa: caracteres quantitativos → distribuição gradativa contínua (mensurável)
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GENÉTICA QUANTITATIVA: parte da genética que estuda
 os caracteres quantitativos
HERANÇA POLIGÊNICA: herança dos caracteres quantitativos, regulado por vários genes
HERANÇA MULTIFATORIAL ou HERANÇA de CARACTERÍSTICAS COMPLEXAS: interação de fatôres genéticos e ambientais 
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Herança Quantitativa ou Poligênica
Conceito:
Características determinadas pelos efeitos aditivos de 2 ou mais pares de genes → POLIGENES → manifestação de um fenótipo em diferentes intensidades → estuda caracteres quantitativos
Cada alelo aditivo determina o aumento da intensidade da expressão do fenótipo → VARIAÇÃO CONTÍNUA
Os alelos não aditivos não acrescentam nada na expressão do fenótipo
Influenciadas por muitos fatores no ambiente
Exemplos: 
coloração da pele humana → 2 ou mais pares de genes (melanina)
HERANÇA
QUANTITATIVA
MULTIFATORIAL
GENÉTICO
AMBIENTE
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Efeito aditivo de cada gene
Loci de característica quantitativa (QTL): múltiplos genes que contribuem para um traço quantitativo 
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Variacão na côr de grãos de trigo: contribuição de 3 pares de genes diferentes com efeito aditivo→ 2 alelos cada (vermelho – branco)
P
F1
F2
autofecundação
F2: 8 tipos gametas c/ genótipos diferentes
No. classes fenotípicas em F2= 2n+1
n= no. de pares de genes
3 pares de genes + 1 = 7 classes de fenótipos
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Efeitos genéticos em características quantitativas
No. classes fenotípicas = 2n+1
n= no. de pares de genes
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Características da Herança Quantitativa
Variação gradual do fenótipo: 
Ex.1- cor da pele: entre os extremos branco x negro → diversos fenótipos intermediários
Ex.2- Altura: altura máxima x altura mínima → vários fenótipos intermediários
Distribuição dos fenótipos em curva normal ou de Gauss:
fenótipos extremos → qde. menores
Fenótipos intermediários → frequências maiores
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http://www1.folha.uol.com.br/folha/ciencia/ult306u15426.shtml
Irmãos gêmeos Kaydon (à esquerda) e Layton Richardson, nascidos no Reino Unido – Probabilidade: 1:1 milhão de nascimentos de gêmeos
É POSSÍVEL IRMÃOS COM CÔR DE PELE EXTREMAS???
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HERANÇA DA COLORAÇÃO DA PELE
3 pares de genes:
genes aditivos (A,B e C) → bolinhas pretas 
genes não aditivos (a, b e c)→ bolinhas brancas 
cada gameta: tem um gene de cada par.
3 pares de genes (6 alelos): 7 fenótipos diferentes. 
A probabilidade de nascer um negro ou um branco → fenótipos extremos 
Cruzamento de dois heterozigotos para 3 pares de genes: (1/4)n; 
substituindo n por 3, que é o número de pares de genes, temos: 1/4x1/4/x1/4= 1/64.
Mulato médio
Cruzamento entre dois mulatos médios
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Estudada em nível de população
Estudada em nível de indivíduos e interpretação com base na contagem de proporções definidas pelos resultados observados nas descendências
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Frequências de distribuição para altura em homens:
a) Histograma de frequência: altura de estudantes → variação de 155 e 190cm (classes de 5cm)
b) Número maior de indivíduos: subclasses de 1cm
c) Aumentando no. de indívíduos: histograma terá aspecto contínuo → curva normal ou Curva de Gauss
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Média e variância de uma distribuição
Média (X): centro da distribuicão, valor típico, medida mais comum: soma de todas as medidas (Xi) dividida pelo número de medidas na amostra (n)
Variança (s2): medida da dispersão dos dados ao redor da média: quadrado da distância média das observações a partir da média dessas observações
Desvio padrão (s): é a raiz quadrada da variança
Duas populações podem ter a mesma média mas apresentarem variabilidades diferentes
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Média
A média é uma medida de localização do centro da amostra, e obtém-se a partir da seguinte expressão: 
 
onde x1, x2, ..., xn representam os elementos da amostra e n a sua dimensão
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Cálculo da Média e variância de um caráter fenotípico
s = √s2
s2 = ∑ (Xi – )2 
 (n-1)
= ∑ Xi
 n
n = no. de observações
Distribution of height in 5000 British women:
�
In this graph, the column designated "62" includes all individuals with heights between 61 and 63 inches, "64" includes all individuals with heights between 63 and 65 inches, and so on.
_979550967.doc
��������������������������������
Mean = 63.1 inches
Height (inches)
 
 56 58 60 62 64 66 68 70 72
1500
1250
1000
750
500
250
0
Number of Women
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Comprimento de 10 cães
Média= 102
Variância = 25,3
Desvio padrão = 5,03
Por que os indivíduos são diferentes?
Porque apresentam diferentes composições genéticas (variações hereditárias) + desvio de ambiente
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Considere dois rebanhos de ovinos lanados
Rebanho A: Pouca variação fenotípica – os animais são mantidos em um ambiente constante. (confinamento)
Rebanho B: Grande variação fenotípica – animais mantidos em condições ambientais bastante variáveis. (campo)
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Distribuição da característica
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Características de herança complexa ou quantitativa: efeitos genéticos e não genéticos
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Pergunta:
Se duas populações têm médias fenotípicas diferentes, a causa tem natureza genética ou ambiental?
Nature vs. Nurture (Natureza ou criação?)
Como saber?
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A variação é genética ou ambiental?
	Cultive indivíduos de populações com diferentes médias fenotípicas em um mesmo ambiente.
Diferenças fenotípicas fatores genéticos
Cultive indivíduos com o mesmo genótipo em diferentes condições.
Diferenças fenotípicas fatores ambientais
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Tipos de variança
Variança fenotípica: é a variança total da população. Inclui efeitos genéticos e não genéticos.
Variança genética: é a variança que é devida às diferenças genéticas existente entre os indivíduos da população. Exclui a variação causada por fatores ambientais.
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Variança	 	Variança		 Variança
 fenotípica 		genética 		 ambiental
 VP = VG + VE
Variância fenotípica
Média = 1,72 m
Var = 61 cm2
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Até que ponto a variacão observada em uma
 populacão é devida a diferenças genéticas entre os 
indivíduos, e até que ponto é devida a 
diferenças ambientais?
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quanto maior Vg maior a contribuição
do componente genético
H2 = 1, traço totalmente 
genético
 H2 = 0, traço totalmente 
ambiental
		 HERDABILIDADE
PROPORCÃO DA VARIÂNCIA FENOTÍPICA DE UMA POPULACÃO
QUE É ATRIBUÍVEL A DIFERANÇAS GENÉTICAS
REFLETE AS CONTRIBUICÕES RELATIVAS DAS 
DIFERENÇAS GENÉTICAS E AMBIENTAIS PARA A VARIÂNCIA
OBSERVADA EM UMA CARACTERÍSTICA
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Em geral, a herdabilidade de uma característica é diferente em cada população e em cada conjunto de ambientes. 
Ela não pode ser extrapolada de uma população e de um conjunto de ambiente para outro
Exemplos de Herdabilidade
Esquizofrenia			0,85
Estatura				0,81
QI (Binet)				0,68
Asma					0,80
Fenda labial/palatina		0,76
Estenose pilórica			0,75
Pé torto				0,68
Defeito fechamento	 tubo		
Neural (anencefalia)		0,60
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MÉTODOS PARA ESTABELECER A HERDABILIDADE
Semelhança
fenotípica entre parentes:
	A- Estudos de gêmeos
	B- Estudos de adoção
Segregação de genes marcadores: 
	A- Estudos de ligação: se os genes marcadores (sem relação com a característica em estudo) são vistos variando em relação à característica → supostamente estão ligados a genes que influenciam a característica e sua variação (polimorfismos – RFLP e VNTR)
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HERANÇA MULTIFATORIAL – DOENÇAS COMPLEXAS
Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais
o caráter é determinado pela interação de vários genes em locos diferentes, cada um com efeito pequeno mais aditivo (poligenes)
Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial
risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população
são doenças comuns na população: 1/1000
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Distinção entre hereditariedade e influência do ambiente familial
Estudos de gêmeos
Estudos de adoção
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Gêmeos idênticos MZ x DZ
Gêmeos: 1:100 nascimentos
clones geneticamente idênticos e 	concordantes
são do mesmo sexo 
permite a comparação entre parentes com 
 genótipos idênticos que podem ou não ser 
 criados juntos (mesmo ambiente)
compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ:
	em média 50% de seus genes, como qualquer par 	de irmãos
DZ criados juntos: avaliar concordância entre parentes em ambientes similares mas que não compartilham todos os genes
Concordância > em MZ x DZ: forte evidência de componente genético (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal)
Discordância: fatores não genéticos (ambiental), mutações somáticas, diferenças na inativação do X de gêmeas e efeito epigenético
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DOENÇAS					MONOZ.(%)	DIZ.	
LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO	30	2
DOENÇA BIPOLAR				62	8
ALCOOLISMO					60	30
DIABETES - TIPO I					40	4,8
ESQUIZOFRENIA					46	1,5
ESPINHA BÍFIDA					72	33	
Taxa de concordância em gêmeos
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Gêmeos MZ criados separadamente
Observar concordância em indivíduos com genótipos idênticos criados em ambientes diferentes (influências ambientais)
número pequeno de casos
separação parcial
viés de averiguação
	semelhanças são mais averiguadas que diferenças
	ambiente intra-uterino x causas genéticas
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ESTUDOS DE ADOÇÃO
Encontrar pessoas adotadas que sofrem de determinada doença com agregação familial e investigar se ela ocorre na família biológica ou adotiva
Começar com indivíduos afetados cujos filhos foram adotados longe da família e investigar se os filhos apresentam ou não a doença
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Estudos de adoção
Dados sobre a família biológica e adotiva
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Determinação multifatorial de uma doença ou malformação
Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo com limiar
a- Malformações Congênitas
b- Doenças da Vida Adulta
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MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS
Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de alta suscetibilidade → excede o limiar → manifesta a característica 
Defeito de fechamento de tubo neural:
	anencefalia, encefalocele, espinha bífida
Palato fendido e lábio leporino: 
	
Estenose pilórica: M>F (5x) = 3:1000
Malformações cardíacas
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Lábio e palato fendido unilateral
Lábio e palato fendido bilateral
M>F = 1:1000
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DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN
Falha no fechamento do tubo neural: 25-28 dias
incidência varia de acordo com a população: (1/700 RN)
mais freqüente no sexo feminino
mais freqüente após casos mais graves
influência ambiental ( risco) :
hipertermia gestacional
uso de drogas na gestação (ácido valpróico)
Diabetes materna
deficiência de ácido fólico
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DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN
Tipos de DFTN:
Craniorraquisquise: abertura completa do TN
Anencefalia: ausência do cérebro
Encefalocele:crânio-bífido
Diferentes níveis da espinha: 
Meningocele
Mielomeningocele
Espinha bífida oculta
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CRANIORRASQUIQUISE
Falha no fechamento do comprimento total do tubo neural
letal
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html
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DEFEITOS DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL
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Níveis sorológicos de ac. Fólico materno durante a gravidez < 200ug/L
Prevenção: 4mg folato um mês antes da concepção até dois meses após (redução de 75% da incidência de DTN)
Risco de recorrência: ~3% 
Os riscos de recorrência podem mudar substancialmente de uma população para outra
Diagnóstico Pré-Natal:
	-dosagem de alfa-fetoproteína do soro materno
	- dosagem de alfa-fetoproteína do líquido amniótico
	-ultrassom ~ 19 semanas
Deficiência de Ácido Fólico Materno
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 EFEITO LIMIAR
Exemplos: defeitos de fechamento de tubo neural, lábio e palato fendidos, estenose pilórica
Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar
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MODELO LIMIAR
Risco diferente conforme o sexo
	Ex.: palato e lábio fendidos: mais comum no sexo masculino
	-um casal com uma filha afetada tem risco de recorrência maior que um casal com filho afetado
	-a recorrência deve ser mais provável ocorrer em filho do sexo masculino
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Exemplo de Limiar maior para mulher
homens
mulheres
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Critérios para Herança Multifatorial
1. O risco de recorrência é muito maior para parentes em 1º. Grau do que parentes mais distantes 
Nos monogênicos 50% a cada grau de parentesco. 50% irmãos, 25% para tio-sobrinho, 12,5% primos em primeiro grau
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2. O risco aumenta se mais de um membro da família for afetado
	Exemplo: risco de recorrência de um irmão para lábio leporino
4% se tiver um irmão afetado
10% se tiver dois irmãos afetados. 
O risco para doenças monogênicas não muda
Critérios para Herança Multifatorial
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3. Se a expressão no probando é mais grave, o risco de recorrência é maior
Indica que a pessoa afetada está em um extremo da distribuição de suscetibilidade
Exemplo – ocorrência bilateral de fenda labial/palatina:
Unilateral: 2,5%
Bilateral: 5,6%
Critérios para Herança Multifatorial
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4. O risco de recorrência é maior se o probando é do sexo menos comumente afetado
Porque uma pessoa afetada do sexo menos suscetível está em geral numa posição mais extrema na distribuição de suscetibilidade.
Critérios para Herança Multifatorial
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DOENÇAS DA VIDA ADULTA
Artrite reumatóide
Esclerose múltipla
Epilepsia
Esquizofrenia
Distúrbio afetivo
Autismo
Doenças cardíacas coronárias  receptor de LDL e apolipoproteínas
Diabetes mellitus
Obesidade (H2 = 60-80%) hormônio leptina e seu receptor
Alcoolismo: Tipo II (H2=88%)  receptor D2 de dopamina
Doença de Alzheimer
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DOENÇA DE ALZHEIMER
INCIDÊNCIA: 
	10% das pessoas com > 65 anos		 
 40% das pessoas com > 85 anos 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: 
		-Perda progressiva da memória e demência
		-Distúrbios do comportamento emocional
		-Deteriorização cognitiva geral
-Perda de neurônios do cérebro e formação de placas contendo amilóides (exame post mortem) e emaranhados neurofibrilares no cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte dentro de 7-10 anos após os sintomas
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DOENÇA DE ALZHEIMER
FORMAS:
Início precoce: as vezes mendeliana (AD):
 10-15% dos casos 
três genes: deposição da proteína B-amilóide (APP)
 APP (21q21): mutações no gene da proteína precursora amilóide → depósito de amilóide
Presenilina-1 (14q24): clivagem da proteína precursora → amilóide quando não clivada se acumula no cérebro (forma longa)
Presenilina-2 (1q42): função correlata a PS1
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DOENÇA DE ALZHEIMER
Início tardio (>60 anos): não mendeliana e pouca agregação familial 
 evidências de ligação com o cromossomo 19
 19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) → componente das placas amilóides → liga-se ao peptídeo amilóide
Alelo E4: suscetibilidade (risco)
Alelo E2: resistência (protetor)
Indivíduos: E3/E4: risco de 3-5 x maior que 			E3/E3 
Indivíduos E4/E4: risco de 5-10 x maior que 			E3/E3 (início da doença antecipado)
ApoE: parece contribuir
com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio 
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 OBESIDADE
70% da variância do índice de massa corpórea
Fatores genéticos
Leptin mutante	 Normal
Leptina e seu receptor
-7 genes conhecidos como causadores de obesidade: neuropeptídeo Y, receptor de melanocortina 4 (MC4R), etc
 -vários mecanismos levam a obesidade
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ALCOOLISMO
Incidência nos EUA: 10% homens
					3 – 5% mulheres
Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado
Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60%
				 gêmeos DZ=30%
-Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2 de dopamina (11q): via de bem estar cerebral
Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e modulador da fome): forma variante → amostra americana dependente de álcool
Receptores GABA (ácido gama-aminobutírico): álcool aumenta liberação do GABA → efeito calmante
Metabolismo do álcool:
ADH (álcool desidrogenase): etanol → acetaldeído
ALDH (aldeído desidrogenase): acetaldeído → acetato
Alelo ALDH2*2 : acúmulo excessivo de acetaldeído (alelo protetor)
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