Herança Multifatorial e Doenças Comuns

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Herança Multifatorial e Doenças Comuns 
Participação de mais genes 
→ Herança oligogênica: poucos genes 
determinam o caráter, sendo que alguns 
alelos possuem mais influência do que outros 
→ Herança poligênica: a variação é 
causada por efeitos combinados (aditivos) 
de múltiplos genes; 
→ Herança multifatorial: vários genes e 
fatores ambientais que também podem 
causar variação nas características 
 
 
Classificação do fenótipo 
→ Herança monogênica 
 Características qualitativas 
(descontínuas) – classes fenotípicas 
muito bem definidas 
→ Herança multifatorial: 
 Características quantitativas (contínuas) 
 Características semicontínuas (quase 
contínuas) – nem sempre são de fácil 
distinção 
 
 
Características quantitativas 
→ Pequeno efeito aditivo dos poligenes; 
→ Fenótipo gradual; 
→ Distribuição contínua (normal) ao nível de 
população; 
→ Influenciada pelo ambiente → multifatorial 
 
A curva normal (curva de Gauss) 
• Os genes individuais seguem os princípios 
mendelianos de segregação e distribuição 
independente, mas agem em conjunto para 
influenciarem a característica 
 
→ Apenas um gene envolvido: três opções 
de genótipos (AA, Aa, aa). A partir do 
momento que se adiciona mais genes, há 
mais opções de classes fenotípicas de 
acordo com genótipos 
 
Altura 
→ Exemplo de características quantitativas – 
cada fator tem um pequeno efeito 
 Fatores genéticos: componente 
genético extremamente significativo 
(genes envolvidos em hormônio de 
crescimento, matriz extracelular, 
formação de ossos) → herdabilidade 
elevada 
 Fatores ambientais: nutrição, cuidados 
médicos, atividade física, etc. 
→ A altura vem sendo estudada desde 1850-
1900; 
→ 2008, Nature Genetics, microarray: 54 SNPs 
(mutações de base única) 
→ Efeito individual pequeno – 0,4 a 0,8cm 
(herdabilidade alta) 
→ Genes envolvidos na matriz extracelular 
(cartilagem e ossos), no desenvolvimento 
embrionário e no controle do ciclo celular 
→ Explicam menos de 10% da variação em 
humanos! 
→ Predição da altura à partir de dados 
genéticos e entender a contribuição de 
genes relacionados aos distúrbios de 
crescimento de causa genética. 
 
Características semicontínuas 
→ Vários tipos de interações entre genes 
→ Influência ambiental variável 
→ Distribuição descontínua ao nível de 
população devido ao limiar entre normal e 
afetado 
 
Herança monogênica x 
Herança multifatorial
 
 
Herança Multifatorial 
→ Doenças comuns e algumas 
malformações congênitas: não são 
causadas por genes únicos/anormalidades 
cromossômicas; 
→ Interação complexa de fatores genéticos 
e ambientais 
→ Variantes genéticas e exposições 
ambientais: desencadeiam, aceleram, 
exacerbam ou protegem contra a doença 
 
 
 
Doenças comuns/complexas 
→ Distúrbios comuns que apresentam 
agregação familiar, mas não são explicados 
pela herança mendeliana convencional. 
→ A maioria das doenças se manifestam ao 
nascimento ou início da infância 
→ Mas algumas aparecem apenas em idade 
avançada – fator ambiental 
→ O conhecimento dos fatores genéticos e 
dos fatores ambientais que influenciam uma 
doença multifatorial permitem: 
• Propor um risco de recorrência para novas 
gestações 
• Afastar os fatores ambientais que podem 
aumentar os riscos nas próximas gestações 
• Estabelecer métodos de diagnóstico pré-
natal 
• Prevenir as doenças multifatoriais em 
termos populacionais. 
→ Característica comum da herança 
multifatorial – doença em uma mesma 
família 
→ Compartilhamento de genes + mesmas 
exposições ambientais 
→ Desenvolvimento de doenças ao acaso 
ou apenas fatores ambientais 
compartilhados – nem sempre tem genética 
associada 
 
→ Doenças/características que não seguem 
a distribuição em forma de sino – estão 
presentes ou ausentes 
 Não seguem o padrão esperado das 
doenças monogênicas; 
 Ex: Lábio leporino e/ou palato fendido 
isolados, DTN, pé torto e algumas formas 
de doenças do coração congênitas; 
→ Distribuição de susceptibilidade: indivíduos 
com poucas chances de desenvolverem a 
doença e indivíduos mais propensos. 
→ Limiar de susceptibilidade - precisa ser 
cruzado antes que a doença seja expressa: 
 Fatores genéticos + ambientais variam 
quantitativamente; 
 Quando os fatores atingem um certo 
nível, a característica aparece; 
 Alelos predispõem, mas só quando o 
limiar é ultrapassado (ambiente) é que a 
característica aparece. 
 
→ O limiar genotípico é variável 
→ Número variável de genes: 
 Poligenes de efeito aditivo 
 Poucos genes, mas de efeito importante 
→ Variável entre doenças distintas. 
 
→ O limiar de susceptibilidade pode variar 
entre os sexos 
→ Menor limiar = mais suscetível → limiar 
situado mais centralmente na curva → 
menos genes para expressar a doença 
→ Maior limiar = menos suscetível → limiar 
mais distante na curva → mais genes para 
expressar a doença 
 
 
• Manifesta-se logo após o nascimento 
• Estreitamento e obstrução do piloro → 
vômitos crônicos, constipação, perda de 
peso e desequilíbrio eletrolítico 
 
• Prevalência: mais comum em homens do 
que em mulheres → dois limiares de 
distribuição, dependente do sexo (limiar mais 
baixo para homens e limiar mais alto para 
mulheres) 
 
 
→ Risco genético é estimado em mais de 
97%, com herdabilidade de 81% 
→ Fatores de risco: 
 Variantes genéticas 
 Idade paterna 
 Uso de ácido valpróico 
 Idade materna, exposição materna a 
toxinas e poluentes, desnutrição e 
alimentação na infância, baixo peso ao 
nascimento → em estudo, embora já 
sejam considerados como fatores de 
risco 
→ Uso de vitaminas e vacinação, dentre 
outros, não tem impacto significativo. 
→ Diagnóstico clínico 
→ Modelo de copo: 
 Parte genética (variantes comuns): 
alelos comuns na nossa população – a 
bolinha é menor (pouco peso no copo) 
 Variantes raras: papel mais importante 
 Fatores ambientais 
→ Para desenvolver o autismo, deve cruzar o 
limiar (borda do copo) 
 
→ No autismo o tamanho do copo é 
diferente para meninos e para meninas, 
como é mais comum em meninos, o copo é 
menor 
 
 
 
Risco de recorrência 
→ O risco de recorrência é impreciso: 
 Número de genes que contribuem para 
a doença é geralmente desconhecido 
 A constituição alélica precisa dos pais 
não é conhecida 
 A extensão dos efeitos ambientais pode 
variar substancialmente 
→ Riscos empíricos: baseados em 
observação direta de dados: 
 Ex: Defeitos de tubo neural são 
observados em ~2-3% dos irmãos de 
probandos com esse defeito → risco de 
recorrência para genitores que já 
tiveram um filho com esse defeito é de 
2-3% - porém os estudos foram feitos em 
populações diferentes 
→ Riscos empíricos de recorrência são 
específicos para cada doença multifatorial! 
→ Fatores de risco variam entre as doenças 
→ O risco pode mudar substancialmente de 
uma população para outra → frequências 
gênicas e fatores ambientais podem diferir 
entre as populações 
→ Pode ser diferente para os dois sexos 
1. O risco de recorrência é maior se mais de 
um membro da família é afetado 
→ Ex: RR para irmão de probando com 
defeito no septo ventricular = 3%; para dois 
irmãos afetados, RR = 10%. 
→ O risco de recorrência para doenças 
monogênicas é o mesmo, a despeito do 
número de irmãos afetados. 
 
2. Se a expressão da doença no probando 
for mais severa, risco de recorrência é maior 
→ Expressão mais severa = porção extrema 
da distribuição de susceptibilidade. Os seus 
parentes, então, têm um risco maior de 
herdarem os genes da doença 
→ Para crianças com fissura de lábio 
unilateral, o risco de recorrência para prole é 
2,5%, para crianças que nascem com a 
fissura bilateral o risco é maior, 5,6% 
 
 
3. O risco de recorrência é maior se o 
probando for do sexo menos comumente 
afetado 
→ Indivíduo afetado do sexo menos 
susceptível está geralmente na posição mais 
extrema da distribuição desusceptibilidade 
 
4. O risco de recorrência para a doença 
geralmente diminui rapidamente em 
parentes mais distantes 
→ Reflete o fato de que vários genes e 
fatores ambientais precisam se combinar 
para produzirem a característica 
→ Quanto mais distante for o parentesco, 
além de diluir a genética, dilui também o 
ambiente 
→ Risco de recorrência para doenças 
monogênicas diminui em 50% a cada grau 
de parentesco 
 
5. Se a prevalência da doença na 
população é f, o risco da prole e de irmãos 
do probando é de aproximadamente √f 
→ Características monogênicas – os RR são 
independentes da prevalência na 
população 
 
6. A incidência de características 
multifatoriais é maior na prole de casamentos 
entre parentes do que no casamento entre 
pessoas não aparentadas 
→ Consequente aumento de probabilidade 
 
 
Efeitos dos genes e do 
ambiente 
→ Família: compartilhamento de genes e 
ambientes 
 Características semelhantes refletem os 
fatores genéticos e ambientais comuns; 
→ Determinação da influência relativa do 
fatores genéticos e ambientais: 
 Melhor entendimento da etiologia da 
doença 
 Auxiliar no planejamento das estratégias 
de saúde pública 
 
→ Monozigóticos são geneticamente iguais, 
já os dizigóticos não, aconteceu uma dupla 
fecundação, como se fossem apenas irmãos 
mas na mesma gestação 
 
→ Gêmeos MZ: geneticamente idênticos = 
qualquer diferença entre eles é decorrente 
de efeitos ambientais 
 Esses gêmeos devem se assemelhar 
muito em características fortemente 
influenciadas por genes 
→ Gêmeos DZ: diferenças ambientais devem 
ser semelhantes aquelas dos gêmeos MZ, 
mas suas diferenças genéticas são tão 
grandes quanto aquelas entre irmãos 
→ Estudos de comparações entre gêmeos 
MZ e DZ: 
 Taxa de concordância: quando ambos 
os membros de um par compartilham 
uma característica 
- Concordantes/discordantes 
 Coeficiente de correlação intraclasse: 
características quantitativas 
- Valor estatístico entre -1,0 e 1,0 que 
mede o grau de homogeneidade de 
uma característica de uma amostra de 
indivíduos. 
 
→ Condição exclusivamente genética: taxa 
de concordância geralmente de 100% em 
gêmeos MZ e muito menor nos DZ; 
→ Condição multifatorial: taxa de 
concordância é maior em MZ, mas 
raramente tão alta quanto 100% (improvável 
que os gêmeos compartilhem um ambiente 
idêntico); 
→ Condição exclusivamente ambiental: taxa 
de concordância em MZ e DZ 
aproximadamente iguais (genética não 
importa) 
 Taxas de concordância para doenças 
contagiosas são bastante semelhantes 
em gêmeos MZ e DZ 
 
 
→ Herdabilidade: porcentagem da variação 
populacional de uma característica que é 
devida aos genes 
→ Características amplamente determinadas 
por genes vão resultar em uma estimativa de 
herdabilidade que se aproxima de 1,0 (100%) 
→ Os valores são específicos para a 
população na qual ela foi estimada 
 Correlação entre populações para a 
amplitude geral da estimativa da 
herdabilidade na maioria das 
características 
Doenças de etiologia complexa 
→ Em geral são doenças ditas comuns 
porque ocorrem com uma frequência 
mínima de 1/1000 indivíduos na população; 
→ Resultam da interação de fatores 
genéticos, fatores epigenéticos e fatores não 
genéticos (ambientais) 
 
• Coágulo formado no sistema venoso do 
cérebro e causa uma oclusão nas veias 
cerebrais 
• Afeta adultos jovens 
• Rara <1:100.000, com alta taxa de 
mortalidade (5-30%) 
• Três fatores aumentam o risco: interação 
gene-gene + influência ambiental 
• Teste genético indicado para mulheres 
com história familiar de trombose 
• Alelo mutante do Fator V de Leiden: 
substituição de arginina por glutamina na 
posição 506 
 Frequência 2,5% em caucasoides; 
 Heterozigotos: 5% da população; 
• Altera o sítio de clivagem para 
degradação → mais estável, exercer a 
função mais longamente (efeito pró-
coagulante) 
 
• Mutação no gene da protrombina: 
mudança de G para A na posição 20210 na 
região 3 ́UTR (faz com que o RNAm não seja 
degradado) 
 Heterozigotos: 2,4% população 
caucasiana 
• Maior nível de RNAm no citoplasma = 
elevados níveis da proteína → maior efeito 
pró-coagulante → o risco de formar o 
coagulo 
 
• Ambiente: uso de contraceptivos orais, 
contendo estrogênio sintético 
 Aumenta os níveis de muitos fatores de 
coagulação no sangue; 
 Risco de 14-22x maior para trombose. 
• Heterozigoto Fator V + contraceptivo: 
maior risco 
• Homozigoto protrombina + contraceptivo: 
30-150x mais risco 
• Outras associações: 
 Trombose arterial placentária → possuir 
uma das mutações e/ou mutação do 
gene MTHFR aumenta o risco em 5x 
 Trombose venosa profunda das 
extremidades inferiores: 1:1000, 
mortalidade principalmente devido ao 
embolismo pulmonar (até 10%) 
- Fatores ambientais: trauma, cirurgias 
(principalmente ortopédicas), doenças 
malignas, períodos prolongados de 
imobilidade, uso de contraceptivos orais 
e idade avançada 
 
• Infância ou adolescência - infiltração de 
células T no pâncreas e destruição 
autoimune das células β pancreáticas que 
produzem insulina 
• 10% dos casos de diabetes 
• Agregação familiar 
• Risco aumentado: pais afetados ou irmãos 
de indivíduos afetados 
 Risco em irmão de probando: aprox. 7% 
(0,3 na população geral); 
• Concordância: gêmeos monozigóticos: 
40%, dizigóticos: 5% 
• Evidências genéticas: 20-50 genes que 
podem aumentar a susceptibilidade. 
• Associação com HLA (antígenos 
leucocitários humanos): 
 HLA-DR3 e/ou DR4: 95% dos pacientes 
(50% na população geral) 
 HLA-DQ: substituição do ácido 
aspártico, pos. 57 em homozigose. 
Altera a capacidade de ligação e 
apresentação de peptídeos as células T 
→ risco 100x 
• Gene da insulina 
 Mutação diminui a expressão do gene 
no timo fetal, reduzindo a tolerância 
imunológica à insulina e células 
 Produtoras de insulina no pâncreas 
• Evidências ambientais: Concordância de 
menos de 50% em monozigóticos, Variação 
sazonal na incidência, Incidência 
aumentada em crianças com rubéola 
congênita. 
• Fatores ambientais: Infecções virais 
específicas e Exposições prematuras a 
albumina bovina 
 
• 2% dos recém-nascidos, risco de 
recorrência: 1-5% 
• Isoladas (multifatoriais) ou associadas a 
outras doenças; 
• Fatores ambientais: 
 Talidomida → focomelia (encurtamento 
dos membros) 
 Ácido retinóico → coração, ouvidos, SNC 
 Rubéola → coração 
• Cardiopatias congênitas: ~4-8:1000 
nascimentos – Recorrência em famílias: 
crianças afetadas não necessariamente 
apresentam o mesmo defeito anatômico, 
mas lesões que são semelhantes quanto aos 
mecanismos de desenvolvimento 
 
 
Defeitos do tubo neural 
• Apresentações clínicas: anencefalia, 
encefalocele occipital e espinha bífida 
• Maioria: defeitos isolados de causa 
desconhecida 
• Pequena proporção com causas 
específicas conhecidas: bridas amnióticas, 
alguns defeitos monogênicos com expressão 
pleiotrópica, distúrbios cromossômicos e 
alguns teratógenos 
• Agregação familiar 
• Riscos: parentes de primeiro grau 4%, 
segundo grau 1%, herdabilidade ~0,6 
• Deficiência de ácido fólico: risco é 
inversamente relacionado com níveis 
sorológicos durante a gestação 
 Percentual mínimo de 200μg/L; 
• Variante genética: 
 Mutação na enzima 5,10-
metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR 
– C677T e A1298C) → forma menos 
estável 
 Reciclagem do tetraidrofolato e 
interfere na metilação da homocisteína 
para metionina; 
 Alelo mutante comum: 5-15% de 
homozigotos, risco de 2-4x 
• Estudos atuais não encontraram evidências 
científicas suficientes para indicar o teste 
genético MTHFR 
 Variante não tem “força” suficiente 
(condição multifatorial) para alterar a 
conduta médica. Tanto para a relação 
com trombose, quanto pra relação 
ácido fólico/defeito de tubo neural 
• Suplementação de ácido fólico de rotina 
aumentará adequadamenteas 
concentrações de eritrócitos e folato sérico, 
independentemente de a mulher ter ou não 
um polimorfismo. 
• Causa mais comum de demência senil e 
pré-senil 
• Perda progressiva de memória, 
perturbação emocional e perda de 
habilidades intelectuais 
• Emaranhados neurofibrilares neurotóxicos e 
placas senis de fibras amiloides; 
• Risco para parentes de 1º grau: 3-4x, taxas 
de concordância de 30-80% MZ, 10-40% DZ, 
herdabilidade: 0,4-0,8 
 
Esporádico 
 97% dos casos 
 Multifatorial 
 Idade: após os 60 anos 
 Fatores de risco: 
- Estilo de vida 
- Genes APOE e TREM2 
 
Hereditário 
 3-10% dos casos 
 Idade: 30-60 anos 
 Herança autossômica dominante 
 50% chance de herdar 
 Genes APP (cromossomo 21), PSEN1 e 
PSEN2 
 
→ Doença multifatorial: forma mais comum, 
com início após 60-65 anos de idade 
→ Polimorfismo no gene APOE: 
 Apolipoproteína E – constituinte das 
placas amiloides; 
 Alelos comuns: E2, E3 e E4 – 
substituições de arginina por resíduos 
diferentes de cisteína na proteína. 
 Frequência do E4: significativamente 
aumentada em pacientes com 
Alzheimer 
 Homozigotos E4E4: risco 12x, com 
início mais precoce. 
 Homens: 35% chance de desenvolver 
a doença, mulheres: 50% 
 
• Outros fatores genéticos, polimorfismos no 
DNA mitocondrial e fatores ambientais; 
• Associação entre E4 e doença 
neurodegenerativa após trauma 
cranioencefálico: o trauma cerebral (fator 
ambiental) pode interagir com o alelo na 
patogênese da doença.