Imunidade contra o Câncer

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Imunidade contra neoplasias
O câncer é um importante problema de saúde em todo o mundo e uma das causas mais relevantes de morbidade e mortalidade.
Os cânceres surgem da proliferação e disseminação descontroladas de clones de células geneticamente transformadas. O crescimento de neoplasias malignas é determinado, em grande parte, pela capacidade de proliferação das células tumorais e pela capacidade destas células invadirem os tecidos do hospedeiro e metastatizar para locais distantes.
O conceito de vigilância imunológica afirma que uma função fisiológica do sistema imune é de reconhecer e destruir clones de células transformadas antes que elas se transformem em tumores, e destruir tumores já depois de formados.
Um dos fatores de crescimento de tumores malignos é a capacidade destes cânceres de evadir ou superar os mecanismos de defesa do hospedeiro.
Aspectos gerais da imunidade tumoral
Tumores expressam antígenos que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imune do hospedeiro portador do tumor, e a resposta contra eles é mediada principalmente por linfócitos T.
As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores. Isto ocorre por que:
Células tumorais, por derivarem das células do hospedeiro, são parecidas com células normais em muitos aspectos – As neoplasias expressam apenas alguns antígenos reconhecidos como não-próprios, e, portanto, são pouco imunogênicos; Na verdade, as neoplasias mais imunogênicas são aquelas resultadas de infecções por vírus oncogênicos, nos quais as proteínas virais também agem como antígenos não-próprios; e aquelas induzidas por carcinógenos potentes, que causam intensa mutação em genes celulares normais.
Muitos tumores espontâneos provocam imunidade fraca, por vezes indetectável (o que gera ceticismo diante da vigilância imunológica).
O rápido crescimento e disseminação do tumor podem superar a capacidade do sistema imunológico de erradicar as células tumorais, e o controle de um tumor exige que todas as células malignas sejam eliminadas.
Muitas neoplasias têm mecanismos especializados para evadir respostas imunológicas do hospedeiro.
Por outro lado, o sistema imunológico pode ser estimulado por estímulos externos para destruir células tumorais e erradicar neoplasias.
Antígenos tumorais
Uma diversidade de antígenos tumorais podem provocar respostas imunológicas adquiridas e são alvos destas respostas. A importância de identificar antígenos tumorais humanos reside no fato de que vacinas antitumorais podem ser desenvolvidas, com produção de anticorpos e linfócitos T específicos para estes antígenos.
Antígenos específicos de tumores
Expressos em células neoplásicas, mas não em células normais. Alguns são exclusivos de um tipo de neoplasia; outros são compartilhados por várias lesões neoplásicas.
Antígenos associados aos tumores
São expressos em células neoplásicas e em células normais. Normalmente são constituintes celulares normais, que se encontram-se com a expressão alterada nas neoplasias.
Produtos de genes mutados
Muitas neoplasias expressam genes cujos produtos são necessários para a transformação maligna ou para a manutenção do fenótipo maligno. Os produtos de protooncogenes ou genes supressores de tumor alterados são sintetizados no citoplasma das células tumorais, e podem entrar na via de processamento do MHC I, a citosólica. Também, APCs que tenham fagocitado células neoplásicas mortas podem ser processadas pela via do MHC II, a endolítica. 
Estes genes, alterados, não são presentes em células normais, e os peptídeos derivados deles não podem causar auto-imunidade e não são capazes de gerar auto-tolerância – gerando, portanto, uma resposta eficaz e desejada de Linfócitos T.
Estes antígenos tumorais produtos de genes mutados podem não estar relacionados a alteração de fenótipo.
Proteínas celulares anormalmente expressadas
Antígenos tumorais também podem ser proteínas celulares normais que são expressas anormalmente em células cancerosas, provocando resposta imunológica.
Parece que estes antígenos, normalmente, são expressos em quantidades mínimas, não sendo alcançados pelo sistema imunológico, não podendo gerar auto-tolerância. No caso de um câncer, há hiperexpressão de referido peptídeo, que pode ser reconhecido pelo sistema imunológico, que, sem auto-tolerância para aquele antígeno, inicia uma resposta imune contra ele.
Antígenos de vírus oncogênicos
Produtos de vírus oncogênicos funcionam como antígenos tumorais e provocam respostas específicas de linfócitos T que podem ajudar a erradicar o câncer. Destaca-se o envolvimento de vírus de DNA na geração de diversos cânceres humanos. (ex: Epstein-Barr vírus, Papilomavirus Humano, etc.).
Nos cânceres induzidos por vírus de DNA, seus antígenos podem ser encontrados no núcleo, no citoplasma, ou até na membrana plasmática da célula tumoral – podem, portanto, ser processados pela via citosólica para o MHC I e amostrados na superfície da célula tumoral.
Já que peptídeos virais são, via de regra, reconhecidos como não-próprios pelo sistema imunológico do ser humano, os cânceres induzidos por vírus de DNA são dos mais imunogênicos conhecidos.
Neste sentido, a vigilância imunológica faz sentido, e esta afirmação reside no fato de que o sistema imunológico é capaz de eliminar células infectadas por vírus, incluindo aqueles vírus oncogênicos.
Alguns vírus de RNA são oncogênicos em animais, e o HTLV-1 é oncogênico em humanos.
Antígenos oncofetais
Tratam-se de proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas e em fetos de desenvolvimento normal, mas não em tecidos adultos. Acredita-se que os genes codificadores destas proteínas são silenciados durante o desenvolvimento fetal, sendo reativados em alterações malignas. Sua expressão, apesar do nome, não se limita ao câncer, sendo expressos também em condições inflamatórias, e em mínimas quantidades até em tecidos normais. 
Antígenos glicolipídicos e glicoproteicos alterados
A maioria dos cânceres expressa níveis mais altos que o normal ou formas anormais de glicolipidios e glicoproteinas de superfície. Estes podem ser marcadores de diagnóstico ou alvos terapêuticos. Alguns aspectos do fenótipo maligno do câncer, como a invasão tecidual e a metástase, podem refletir propriedades de superfícies alteradas, resultantes da síntese de glicolipidios e glicoproteínas anormais.
Antígenos de diferenciação tecido-específicos
Cânceres expressam moléculas que estão normalmente presentes em células de origem – são chamados de antígenos de diferenciação por que são específicos para linhagens e/ou estágios particulares de diferenciação de diversos tipos de células. São importantes como alvos para imunoterapia e identificação do tecido de origem da neoplasia.
Estes antígenos são moléculas próprias normais e, portanto, não costumam induzir respostas imunológicas fortes em hospedeiros portadores de tumor.
Respostas imunológicas inatas às neoplasias
Células NK
As células NK destroem vários tipos de células neoplásicas, especialmente aquelas que têm expressão de MHC I reduzida ou ausente mas expressam ligantes para receptores ativadores de células NK. Isto ocorre por que o receptor inibitório de célula NK reconhece o MHC próprio, e, quando ligado, inibe a ação da célula NK. Progressivamente, a tendência é que a neoplasia apresente cada vez menos MHC I, já que os Linfócitos T citotóxicos eliminam aquelas que expressam MHC I. Desta forma, pode-se dizer que as neoplasias se tornam, progressivamente, melhores alvos de células NK. Além de reconhecer diretamente peptídeos apresentados pelo MHC I, células NK podem mediar citotoxidade mediada por anticorpos IgG, que estão opsonizando a neoplasia.
Os efeitos antineoplásicos são estimulados por interferons, IL-2 e IL-12 – a ativação de uma célula NK “gera” uma célula killer ativada por linfocina (LAK), e pode ser usada como imunoterapia.
Macrófagos
Sabe-se que macrófagos tem capacidade melhor de destruir células neoplásicas que células normais.Possíveis mecanismos incluem reconhecimento direto de antígenos de superfície do câncer ou ativação do macrófago por IFN-ϒ produzido por linfócitos T específicos para o tumor.
Os mecanismos efetores usados pelos macrófagos para destruir células cancerosas são os mesmos usados de costume por estes leucócitos.
Destaca-se a importância do Fator de Necrose Tumoral (TNF), que induz trombose no leito sanguíneo tumoral, levando à necrose da lesão neoplásica.
Respostas imunológicas adquiridas às neoplasias
Linfócitos T
O principal mecanismo efetor da imunidade contra o câncer é a destruição de células cancerosas por Linfócitos T citotóxicos. Os CTLs podem desempenhar função de vigilância ao reconhecer e destruir células potencialmente malignas que expressam peptídeos derivados de proteínas celulares mutantes ou proteínas virais oncogênicas, apresentados associados ao MHC I.
As respostas de CTLs específicos contra antígenos tumorais podem exigir apresentação cruzada dos antígenos tumorais por APCs profissionais. Isto ocorre por que a maioria das neoplasias não deriva de APCs e, portanto, não expressa moléculas co-estimulatórias necessárias para dar início às respostas dos linfócitos T aos antígenos tumorais, nem MHC II para estimular especificamente Linfócitos T CD4+, que viriam a induzir diferenciação em linfócitos T CD8+. Acredita-se que células cancerosas e seus antígenos possam ser ingeridos por APCs, que processarão os antígenos e apresentarão os peptídeos derivados destes antígenos através de MHC I para Linfócitos CD8+ e MHC II para linfócitos CD4+. Além disso, as APCs expressam co-estimuladores que tornam possível a ativação dos linfócitos T.
Uma vez ativados, CTLs efetores são capazes de reconhecer e destruir células cancerosas sem co-estimulação.
A importância de linfócitos T Helpers reside nas suas citocinas, que estimulam a função dos CTLs e aumentam a expressão de MHC I pelas células tumorais (especialmente IFN-ϒ e TNF), tornando estas mais susceptíveis aos CTLs.
Anticorpos
O organismo é capaz de produzir diversos anticorpos contra antígenos tumorais. Os anticorpos podem destruir células cancerosas através de:
Via clássica do complemento
Citotoxicidade dependente de anticorpos mediada por células (macrófagos e células NK)
Anticorpos também são capazes de	evitar a infecção por vírus oncogênicos, prevenindo tumores induzidos por vírus.
Evasão das respostas imunológicas pelos cânceres
Muitos cânceres possuem mecanismos que permitem que evadam ou resistam às respostas imunológicas do hospedeiro. Entretanto, respostas imunes às células cancerosas conferem pressões seletivas que resultam na sobrevivência e propagação de células cancerosas variantes com baixa imunogenicidade – processo chamado “Edição de Tumor”.
Antígenos tumorais podem induzir tolerância imunológica específica – a tolerância pode ocorrer pois vários antígenos tumorais são antígenos próprios encontrados pelo sistema imunológico em desenvolvimento; ou por que as células tumorais apresentam antígenos de uma forma tolerogênica (ou seja, sem moléculas co-estimuladoras) para os linfócitos T maduros. Esta tolerância permite que haja crescimento excessivo de cânceres que expressam esse tipo de antígenos.
Linfócitos T reguladores podem suprimir a resposta dos CTLs aos cânceres.
Cânceres podem perder a expressão de antígenos que provocam as respostas imunológicas – fenômeno típico de neoplasias de crescimento rápido, já que há alta taxa de mitose, com instabilidade genética (muitas mutações), gerando muitas alterações de genes codificadores de antígenos tumorais. 
Se estes antígenos tumorais alterados não forem necessários para o crescimento da neoplasia ou manutenção de sua malignidade, aquelas neoplasias que não possuem o antígeno possuem vantagem no combate contra o sistema imunológico do hospedeiro.
Algumas neoplasias possuem mutações na maquinaria do processamento e apresentação antigênica, de modo que não há plena expressão de MHC I e o reconhecimento da célula cancerosa por CTLs é deficiente.
Cânceres podem induzir anergia em CTLs (pois a maioria não expressa co-estimuladores); e não ativar linfócitos T CD4+ (pois a maioria não deriva de APCs e não expressa MHC II). Além disso, a não-ativação de linfócitos T CD4+ reduz a atividade de CTLs, já que estas células são estimuladas pelas citocinas dos Linfócitos T Helpers.
Produtos de células cancerosas podem suprimir respostas imunológicas antitumorais (ex: TGF-β, FasL [que se liga aos receptores de apoptose Faz dos leucócitos que atacam o tumor], etc.)
Antígenos de superfície celular em neoplasias podem estar “escondidos” do sistema imunológico por moléculas do glicocálice, por um processo chamado “Mascaramento Antigênico”. Isto pode ocorrer por que células cancerosas expressam mais moléculas formadoras do glicocálice que células normais.
O papel do sistema imunológico na promoção do crescimento tumoral
Além da proteção contra o câncer, o sistema imunológico pode contribuir para o desenvolvimento de alguns tumores. De fato, a inflamação crônica há muito tempo tem sido considerada fator de risco para o desenvolvimento de neoplasias em diversos tecidos – alguns cânceres associados a infecções resultam do efeito carcinogênico indireto causado pelos estados inflamatórios (ex: câncer gástrico causado por H. pylori).
As células do sistema imune inato são as maiores contribuintes para o crescimento canceroso – a ativação crônica destas células (principalmente macrófagos) é caracterizada por angiogênese e remodelação tecidual (ambas favorecendo a formação de neoplasia). Também, podem contribuir para a transformação maligna de células normais, pois geram radicais livres que causam lesões no DNA, levando a mutações nos genes supressores de tumor e oncogenes. Por fim, acredita-se que estas células podem secretar fatores solúveis que promovem a progressão no ciclo celular e a sobrevivência de células cancerosas.
O sistema imune adquirido, por estimular o inato, pode contribuir para o crescimento tumoral.