Imunidade da mucosa gastrintestinal

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Imunidade da mucosa gastrintestinal
Os sistemas imunes regionais incluem o sistema imune mucoso, que protege as barreiras mucosas gastrintestinais, broncopulmonares e genitourinárias, e o sistema imune cutâneo.
O sistema imune gastrintestinal é o maior e mais complexo: isto devido ao numero de linfócitos e de anticorpos presentes no sistema. Isso é consequência da enorme área de superfície da mucosa intestinal, desenvolvida para maximizar a função absortiva – que, por outro lado, deve resistir à infecção por inúmeras bactérias.
A barreira epitelial possui camada única, com tecido conjuntivo subjacente que é rico em linfócitos, células dendríticas, macrófagos e mastócitos, que medeiam as respostas imunes inatas e adaptativas.
Na conjuntiva também há tecido linfoide organizado (ainda que não-encapsulado), com linfócitos B, linfócitos T, células dendríticas e macrófagos. Estes são chamados tecidos linfoides associados à mucosa (MALT) e são os locais onde as respostas imunes adaptativas especializadas à mucosa são iniciadas.
As respostas imunes também podem ser iniciadas nos linfonodos mesentéricos, situados externamente aos tecidos de barreira.
Linfócitos efetores gerados nos linfonodos drenantes ou no MALT chegarão à circulação e retornarão, preferencialmente, para os tecido conjuntivo do órgão que foi infectado.
Possui funções reguladoras importantes que impedem respostas indesejadas a micro-organismos não patogênicos e a substâncias estranhas presentes na luz.
A luz gastrintestinal é rica em micro-organismos comensais. Estes são importantes na degradação de componentes da nossa dieta que nossas células são incapazes de digerir, e outros. Entretanto, eles só nos são úteis quando situados externamente à barreira epitelial – ao penetrarem a barreira, são potencialmente patogênicos e podem atingir a circulação. Também, organismos patogênicos não-comensais podem começar a colonizar o trato gastrintestinal a qualquer momento, e o sistema imune dessa mucosa deve reconhecer e eliminar estes esparsos patógenos.
Imunidade inata no TGI
Células epiteliais intestinais que revestem os intestinos são parte integral do sistema imune inato gastrintestinal, envolvidos nas respostas a patógenos, na tolerância e na amostragem de antígenos para serem apresentados ao sistema imune adaptativo.
Há vários tipos de células epiteliais.
Células caliciformes: situadas nos ápices das vilosidades, secretam muco;
Células M: situadas nas cúpulas das placas de peyer, transportam antígenos da luz para as placas;
Células de Paneth: situadas nas criptas intestinais, secretam peptídeos antibacterianos (ex: defensinas)
A imunidade inata do TGI é mediada por barreiras físicas e químicas não específicas, proporcionadas pelas células epiteliais e suas secreções.
As células são mantidas unidas por junções de oclusão (tight junctions), que bloqueiam o movimento de bactérias e PAMPs por entre o epitélio.
Também, as células epiteliais, dendríticas e macrófagos são capazes de montar respostas anti-inflamatórias e antivirais – a maior parte destas induzidas por receptores de reconhecimento de PAMPs (ainda que em outros lugares, desencadeiem respostas pro-inflamatórias).
Dentre as barreiras químicas, destacam-se as:
Mucinas
Secretadas(MUC2, MUC5 e MUC6): formam um gel que impede o contato de micro-organismos com células epiteliais e também serve como matriz para exposição dos micro-organismos às substâncias antimicrobianas secretadas. 
Não-secretadas (ligadas à membrana): juntas a glicopeptídeos, formam glicocálices. O glicocálice age como barreira física para prevenir contato microbiano.
Essa barreira mucosa possui rápida renovação e responde a vários sinais imunológicos e ambientais, o que permite rápidos aumentos na eficácia da função da barreira mucosa. Sua produção é induzida por citocinas, TNF, IFN tipo I, produtos de neutrófilos e proteínas de adesão microbianas. Também, as alterações da quantidade e da glicosilação das mucinas aumentam sua função de barreira.
Defensinas
Possuem efeitos tóxicos letais a micro-organismos ao formarem poros na suas membranas. São produzidas pelas Células de Paneth na sua forma inativa, sendo ativadas por tripsinas (também produzidas pelas células de paneth).
A maior parte das bactérias da luz do TGI são não patogênicas (se permanecerem na luz, não invadindo a barreira epitelial) mas expressam PAMPs (semelhantes a bactérias patogênicas, como LPS, peptideoglicano, flagelina, etc). Como as respostas inflamatórias, na mucosa, podem prejudicar a função de barreira e acentuar infecções, são necessários mecanismos que regulem a inflamação na mucosa. As células epiteliais expressam uma variedade de TLRs. Alguns TLRs resultam na fosforilação e reorganização das zonas oclusivas, aumentando as junções epiteliais; também podem aumentar a motilidade e a proliferação das células epiteliais do TGI. Note que estas respostas não induzem inflamação, focando na função de barreira física. Os TLRs pro-inflamatórios estão voltados para a membrana basolateral, onde irão desencadear respostas inflamatórias a micro-organismos que invadiram a barreira epitelial.
As células dendríticas e macrófagos da lamina própria intestinal inibem a inflamação e servem para manter a homeostase. Ainda que fagocitem, secretam citocinas anti-inflamatórias (ex: IL-10). Este fenótipo parece ser induzido no ambiente mucoso pela TGF-β, e a expressão de genes inflamatórios nestas células são inibidos por produtos microbianos.
Imunidade adaptativa do TGI
A Principal forma de imunidade adaptativa no TGI é a imunidade humoral contra micro-organismos na luz, que evita que micro-organismos colonizem e invadam a barreira epitelial. Esta função é mediada por IgA diméricos e por IgG e IgM em menor grau. 
As células T efetores que predominam são as Th17.
A resposta a antígenos alimentares ou das bactérias comensais deve ser constantemente suprimida para evitar a inflamação. O principal mecanismo de controle é mediado por linfócitos T reguladors (Treg, Th3, FoxP3).
Anatomia funcional do sistema imune adaptativo no TGI
As respostas imunes adaptativas no TGI são iniciadas em conjuntos discretamente organizados de linfócitos e APCs, intimamente associados ao revestimento epitelial do TGI e linfonodos mesentéricos – o GALT. Nestes locais os linfócitos naives são expostos a antígenos e diferenciados em células efetoras. 
Até 30% dos linfócitos do corpo estão no GALT. As estruturas mais notórias são as placas de Peyer. Estas possuem estrutura de folículo linfoide, com centro germinativo (linfócitos B, linfócitos Th2, células dendriticas foliculares e macrófagos) rodeado por linfócitos B naives que experssam IgM e IgD. Uma região chamada cúpula está localizada entre o folículo e o epitélio. Entre os folículos existem áreas parafoliculares ricas em linfócitos T. O GALT não é encapsulado e as rotas de distribuição de antígenos independem de vasos linfáticos.
A principal via de distribuição de antígenos da luz para o GALT ocorre através de células M. Estão situadas nas cúpulas. Possuem microvilosidades curtas (micropregas) e grandes fenestras em sua membrana, características que aumentam sua capacidade de capturar antígenos. As células M fazem o transporte transcelular de varias substâncias da luz para o GALT de diversas formas (ex: fagocitose, endocitose). Entretanto, elas não fazem o processamento antigênico, apenas fornecendo o antigeno para uma célula dendrítica.
Antigenos na luz podem ser capturadas por células dendriticas da lamina própria que estendem seus processos citoplasmáticos por entre a camada epitelial; e pela captura de antígenos opsonizados por IgG dependente dos receptores Fc das células epiteliais. Estas células dendriticas são capazes de apresentar antígenos proteicos para as células T no GALT. Os antígenos da luz podem ser opsonizados por anticorpos e transportados para o GALT por vias que requerem receptores Fc epiteliais.
Linfonodos mesentéricos coletam antígenos trazidos pela linfa dos intestinos, e são os locaisde diferenciação em linfócitos efetores que retornam para a lâmina própria. Sua função é semelhante à do GALT, sendo que as células diferenciadas dos linfonodos mesentéricos tendem a residir na lamina própria.
Linfócitos efetores gerados no GALT ou linfonodos mesentéricos são “marcados” com integrinas e receptores a quimiocinas próprias do intestino e circulam pelo sangue para retornar para a lamina própria do TGI. Este fenótipo de localização é impresso pelas células dendríticas e pela ação do ácido retinóico durante a ativação.
A lâmina própria contém linfócitos efetores, células dendríticas e macrófagos distribuídos de forma difusa e é o local onde a fase efetora da imunidade adaptativa do TGI acontece. 
Imunidade humoral no TGI
A imunidade humoral no intestino é dominada pela produção de IgA secretada no GALT e pelo transporte de anticorpos através do epitélio mucoso para a luz. Também, IgG e IgM, em baixas quantidades, são secretados para a luz. A principal função destes anticorpos e de neutralizar micro-organismos e toxinas.
A dominância da produção de IgA pelos plasmócitos do TGI deve-se, em parte, à indução de troca de classe para IgA nas células B do GALT e nos linfonodos mesentéricos. Isto pode ocorrer por mecanismos dependentes de linfócitos T ou não. Incluem estímulos como citocinas, TGF-β (produzidas por células epiteliais e dendriticas para o GALT), ácido retinóico e outras, algumas induzidas pela ativação do TLR.
A IgA secretada é transportada através das células epiteliais para a luz por um receptor Fc específico para IgA e IgM, chamado poli-Ig. Ao se ligar ao receptor, o complexo é endocitado e transportado por vesículas até a superfície luminal. Então, o complexo é clivado. O domínio extracelular do receptor, que carrega o anticorpo, é liberado na luz.
IgG é transportado para a luz por outro rceptor, o Fc neonatal (FcRn).
Imunidade celular no TGI
As células T são encontradas no interior da camada epitelial do intestino, disseminadas por toda a lâmina própria e submucosa, e no interior das placas de Peyer e nos folículos. 
Os linfócitos T intraepiteliais são CD8+, expressam ambos TCR, e tem diversidade limitada para reconhecer apenas antígenos comuns na camada epitelial.
Os linfócitos T da lamina própria são principalmente CD4+.
Células dendríticas são abundantes no sistema imune do TGI e podem ser divididas em duas subpopulações: as que participam da estimulação das respostas protetoras das células T efetoras ou da indução das respostas das células T reguladoras que suprimem a imunidade aos antígenos da alimentação ou comensais. Elas expressam diferentes integrinas e receptores a quimiocinas
DC efetoras
Projetam dendritos por entre o epitélio e colhem amostrar do conteúdo da luz. Podem interagir com linfócitos T e B naives no GALT ou migrar pelos vasos linfáticos para os linfonodos mesentéricos onde apresentam antígenos e induzem a diferenciação.
DC reguladoras
Não projetam-se na luz. Induzem a diferenciação dos linfócitos T naives em linfócitos Treg. Elas fazem isso pela secreção de TGF-β e acido retinóico.
Diferentes subpopulações de células T CD4+ são induzidas e protegem contra diferentes espécies microbianas.
Th17
A presença de células Th17 é necessária para a proteção contra espécies patogênicas de bactérias. Exercem manutenção da função de barreira epitelial devido às ações das suas citocinas (IL-17 e IL-22) – estas induzem a secreção de mucina e defensina. Elas também alteram o perfil de secreção de citocinas das células dendríticas, que, por sua vez, modulam a diferenciação das subpopulações de células T.
Th2
Importantes nas infecções por helmintos. Secretam IL-4 e IL-13 que aumentam a secreção liquida e mucosa e induzem a motilidade gastrintestinal.
Regulação da imunidade do TGI pelas células reguladoras e citocinas
Celulas Treg são abundantes no GALT e evitam reações inflamatórias contra micro-organismos comensais. Fatores que contribuem para a geração dessas Treg incluem DC CD103+, produção local de ácido retinoico, TGF-β (também inibe Th1 e Th2). Elas suprimem a resposta imune principalmente por IL-10 e IL-2. Deficiências nessas citocinas podem causar inflamação intestinal patológica. TGF-β, IL-10 e IL-2 atuam em células dedríticas, linfócitos T efetores, macrófagos, células epiteliais, células NK, etc.