preformulação

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Estudo de Preformulação
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Definição
Estudo das propriedades físico-químicas ou físico-mecânicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia
Influência na resposta:
Físico-mecânica
Dissolução
Biodisponibilidade
Estabilidade e produtividade
E, consequentemente – Eficácia de uma formulação
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Estudo multidisciplinar
Vários níveis
Molécula
Partícula
Bulk (* maior ênfase – rotina das indústrias)
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Estudos preliminares - molécula
Lipofilicidade
Log de P e cLogP (teórico)
Pró-fármacos
Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV)
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Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV)
I – alta solubilidade e alta permeabilidade
II – Baixa solubilidade e alta permeabilidade
III - alta solubilidade e baixa permeabilidade
IV -Baixa solubilidade e baixa permeabilidade
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Estudos preliminares - molécula
Lipofilicidade
Eritromicina
Propil estolato sal de ác. Láurico
4 x mais absorvida, não solúvel em água , não hidrolisada
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Estudos preliminares - molécula
Log P = Coef de partição (realizado em octanol/água
 Claritomicina X Eritromicina sulfato
pH acima de 6.8 
Claritromicina - Log P – 5x maior
Estabilidade em meio ácido 10 x maior “in vivo”
Balanço estabilidade/ lipofilicidade, decorrente da sua ionização, garante maior absorção
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Estudos preliminares - molécula
Ionização:
Influencia a lipofilicidade, solubilidade e até mesmo aspectos formulativos.
Eritromicina + peróxido de Benzoíla formulada com carbopol. 
Precipitação e aglomeração com carbopol
Incompatibilidade de cargas. 
Recomenda-se uso de quitosano
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Estudos preliminares - molécula
Dissolução X Lipofilicidade
Solubilidade intrínseca
Ionização do Fármaco
Solubilização miscelar
Formação de sais
Inclusos e complexos
Co-cristais
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Solubilidade
boa solubilidade em meio aquoso 
Solubilidade intrínseca
auxiliar na escolha de um meio discriminador
teste de dissolução de suas formulações derivadas
substância - solubilidade menor ou igual a 1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7
problema potencial de biodisponibilidade
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Aparato para o teste de avaliação de solubilidade intrínseca
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Solubilidade X Lipofilicidade;
diferentes estruturas no estado sólido
Vantagens
Produtos mais puros
Solúveis (em geral)
Biodisponibilidade e seu controle
Desvantagens 
Cristalinidade
Hidratação
Estabilidade
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Objetivos de boa formulação farmacêutica
Robustez
Estabilidade
Produtividade
Dissolução
Biodisponibilidade
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Parâmetros a serem avaliados
Garantir robustez e facilidade de validação
Caracterização da matéria-prima
Cristalinidade e polimorfismo
Higroscopia
Densidade real/aparente
Fluxo e características dos pós (geometria/diâmetro)
Solubilidade e dissolução
Estabilidade
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Preformulação – Avaliação da partícula 
Cristalino X Amorfo
Cristais – menor solubilidade 
Maior estabilidade
Geometria e granulometria mais uniforme
Boa compactabilidade;
Densidade real maior
Maior tapped e bulk density
Sofrem transições polimórficas (excipientes)
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Cristalino X Amorfo
RESTRIÇÕES:
Polimorfismos e formação de clatratos ou solvatos;
Solvatos - solventes estequiométricos
Clatratos- aleatório-não reprodutível
Maior número de moléculas de solvente menor solubilidade
Interconversão durante o processamento
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Cristalinidade e polimorfismo
Definição
Propriedades de substâncias orgânicas cristalizarem com diferentes formas
Energia de rede cristalina - determina diferentes estabilidades do cristal 
Consequência - Diferentes solubilidades, higroscopia e estabilidade.
A estruturas fundamental do cristal determinar diferentes cristalitos e habitos.
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Preformulação – Avaliação da partícula
Polimorfismo
Monotropos – uma forma cristalina
Enantiotropos – mais de uma forma cristalina
Metastáveis ou não
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Preformulação – Avaliação da partícula
Relação direta com o processo de fabricação
Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estável
Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento)
Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros)
Solvatos, amorfatos e outras estruturas
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Polimorfismo - Estavudina
3 polimorfos
I, II e III – diferentes PF.
171.6, 168.9 e 141.9oC;
Polimorfo III hidratado (3:1 de água).
I – cristais em forma de bastão;
II – agulhas curtas ou bastão;
III – Irregular; consequência na moagem.
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Polimorfismo - Estavudina
Dissolução
Forma I: menos solúvel
Forma II: Se converte na forma III em solução
Forma III : mais solúvel
em isopropanol
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Polimorfismo - Estavudina
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Polimorfismo - Estavudina
Determinação de polimorfismo
Microscopia eletrônica de Varredura (SEM)
Difração de raios-X (XRD)
Análise Térmica
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Polimorfismo - naproxeno
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Preformulação – Avaliação da partícula
Geometria da partícula
Influência direta no fluxo
Partículas esferóides – melhor fluxo;
Mistura X segregação
Cristais X amorfos
Divisão do material
Processo de fabricação
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Preformulação – Avaliação da partícula
Lactose anidra:
Agregados de cristais muito pequenos na forma de agulhas
Hidrato: Cristais médios cúbicos;
FastFlo ou similares:
Agregados arredondados coesos de pequenos cristais
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Preformulação – Avaliação da partícula
Distribuição de tamanho
Influencia todos os fenômenos de mistura e Consequentemente a segregação
Influencia ainda uniformidade do processo de enchimento Volumétrico (Sólidos orais)
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Preformulação – Avaliação da partícula
Distribuição de tamanho:
uso de moinhos de martelo
alimentação sufocada x livre
Outros dispositivos de moagem
Controle no processo de cristalização
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Distribuição de tamanho
Peneiras classificadoras
uso na rotina de trabalho
Para pós grosseiros (850-425μm)
Medianos (425-250μm): 100g de pó por 20min
Pós finos (125-180μm): 25g de pó por 30 min
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Distribuição de tamanho
Microscopia + análise de imagem: método absoluto (uso de software)
Correlação distribuição granulométrica e Biodisponibilidade
Outras técnicas:
counter 
DLS
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Densidade real
Indica a porosidade do material
Noção da eficiência de mistura
É o menor volume que pode ocupar uma determinada massa de pó: Tamanho dos punções
Determinação com uso de picnômetro em não solvente.
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Densidade aparente
Dependente da técnica:
Preparação do granulado
Do fármaco
Liofilização
Cristalização, 
precipitação
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Tapped density e bulk densidade
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Propriedades do Bulk
Propriedades que necessitam de grandes quantidades de material para sua medida.
Derivam-se das propriedades das partículas
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Propriedades do Bulk
Área superficial (volume e geometria da partícula)
Influencia todos fenômenos físico-químicos correlatos
Compressibilidade x compactabilidade
Fluxo
Higroscopia
Solubilidade e dissolução
Estabilidade
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Compressibilidade x compactabilidade
relacionam-se diretamente ao desempenho do material sob compressão
compressibilidade - habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão 
compactabilidade - habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma formulação com dureza e friabilidade adequada 
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FLUXO DA MISTURA DE PÓS 
Carga elétrica
Densidade
Umidade absorvida
Geometria e tamanho da partícula
Equipamento Sotax para medida de fluxo de pós 
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Compressibilidade X fluxo
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Higroscopia
Em excesso – adesão aos punções
Aumenta o limite elástico;
acima de 3,0%
Resistência a consolidação 
0,5 – 3,0%
Efeito de lubrificação
Incrementar processo de consolidação.
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Higroscopia
Fármacos problemáticos
Atenolol
Extratos secos vegetais
Ácido ascórbico
Ranitidina
Cimetidina
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Solubilidade
Determinar possíveis interações entre a droga e o solvente
liberação, biodisponibilidade e absorção
temperatura, pH, velocidade de dissolução, pKa
H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e 0,1M NaOH
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Dissolução
Determinar potenciais problemas de biodisponibilidade de uma formulação
Estrutura química
Cristalinidade
habito
Tamanho da partícula
Área superficial
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Dissolução
processo - um soluto sólido de razoáveis características de solubilidade entra em solução
O teste de dissolução in vitro deve simular a condição sink (in vivo-administração oral)
grande volume de meio de dissolução 
Soluto não atinja mais do que 10-15 - solubilidade máxima 
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Estabilidade
Kraft > poliéster > Alumíno 
PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu
PET > PE > Vidro - estratégia de mercado
Estudo de casos – sólidos orais:
Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg
Celulose microcristalina......................14,0 Kg
Lactose...............................................10,0 Kg
PVP K30.............................................2,0 Kg
Aerosil.................................................0,4 Kg
Estearato de magnésio.......................0,3 Kg
Explosol..............................................2,0Kg
Secagem em leito 40o C – granular com isopropanol
ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp.
Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kg
em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e 
amolece.
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Estabilidade
Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30
e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito
e EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido de
Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução.
Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos.
Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado.
Cafeina e paracetamol; granular em separado.
Sulfato Ferroso;
Vitamina C ;
Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio
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