Fibrose cística

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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE MINAS GERAIS
Bianca Gomes Fernandes
Glenda Rafaela Teixeira
Helisandra Breguêz Lage
FIBROSE CÍSTICA:
Abordagem patológica
Betim
2017
Bianca Gomes Fernandes
Glenda Rafaela Teixeira
Helisandra Breguêz Lage
FIBROSE CÍSTICA:
Abordagem patológica
Trabalho acadêmico apresentado à disciplina de Patologia do curso de Biomedicina da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais – PUC Minas.
Orientador(a): Luiza da Conceição Amorim Martins.
Betim
2017
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ....................................................................................….................3
2. DESENVOLVIMENTO……....................................................................…...............4
2. 1 Proteína CFTR……....................................................................………...............4
2.1.1 Proteína CFTR normal……................................................................................4
2.1.2 Proteína CFTR com mutação……...............................…...................................4
2. 2 Proteína CFTR……....................................................................………...............4
3. CONCLUSÃO…….............................………….....................................…...............4
REFERÊNCIAS............................................................................................................5
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ATP Adenosina Trifosfato
cAMP Adenosina 3”, 5” Monofosfato cíclico
CFTR Proteína Reguladora da Condutância Transmembrana da Fibrose Cística
EnaC Canal de sódio
FC Fibrose Cística
NBD1 Domínio de ligação nucleotídica 1 
RNAm Ácido Ribonucleico mensageiro
1. INTRODUÇÃO
A fibrose cística, descrita em 1938, predomina na população euro-descendente e acomete, aproximadamente, 1 a cada 2500 neonatos1. No Brasil, concomitante com sua história e miscigenação decorrente, a frequência varia entre os estados. Dentre eles, o Rio Grande do Sul (1:1.587) apresenta dados mais próximos aos da população caucasiana2,3.
Tabela 1 : Epidemiologia da Fibrose cística no Brasil
	Estados mais afetados
	Incidência da doença (FC)
	Indivíduos portadores do gene da doença (FC)
	Rio grande do Sul
	1:1.587
	1:20
	Santa Catarina
	1:12.195
	1:56
	Paraná
	1:6.803
	1:42
	São Paulo
	1:32.258
	1:90
	Minas Gerais
	1:21.277
	1:73
	Total
	1:7.576
	1:44
FONTE: Adaptado de Ludwig Neto (editor).
Seu portador a expressa nos primeiros anos de vida, o que a faz ser considerada uma doença da infância. Todavia, com o aparato tecnológico crescente, a idade mediana de sobrevida das pessoas afetadas aumentaram, o que, consequentemente, eleva sua incidência na população adulta4. 
No que se refere a fisiopatologia e genética, essa doença engloba uma série de processos patológicos resultantes de uma mutação no locus q 31 no braço longo do cromossomo 7 vindo da mãe e do pai. Desse modo, é denominada uma doença recessiva e autossômica1,4 5,6.
Como consequência a essa mutação, a formação da proteína reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) fica comprometida1. Tratando-se esta de um canal de cloreto, o transporte desse íon desregula-se; o que ocasiona um desequilíbrio eletrolítico da célula, e, posterior secreção viscosa4.
Por conseguinte, as alterações decorrentes da fibrose cística estarão direcionadas aos órgãos, tecidos e sistemas abrangentes da CFTR anormal6. Dentre os principais locais obstruídos pelo muco viscoso, pode-se citar as vias respiratórias, ducto pancreático e colédoco, e vias reprodutivas4,6.
2. DESENVOLVIMENTO
2.1 Proteína CFTR
CFTR, do inglês cystic fibrosis transmembrane condutance regulator, é a denominação concedida a uma proteína transmembrana localizada na porção apical de grande parte das células epiteliais2. Essa molécula contempla 1480 aminoácidos, sendo expresso em sua estrutura domínios funcionais. Dois deles referem-se ao local da ligação de ATP e um é denominado regulador, onde há possíveis sítios para fosforilação1,6,9. 
Imagem 1: Canal da membrana (CFTR) e seus domínios
FONTE: Ludwig Neto (editor).
2.1.1 Proteína CFTR normal
Em condições normais, essa proteína realiza o transporte do íon cloreto na célula. Esse mecanismo ocorre com base na fosforilação do canal por uma proteína cinase de pedente de cAMP. Em seguida ocorre a hidrólise do ATP, resultando na abertura do canal e transporte do Cl-.
Além disso, essa proteína atua modulando a condução de sódio e potássio, o que evidencia sua participação na secreção de líquidos. Sua capacidade em regular o canal de Na+ (EnaC) está em sua interação com o mesmo. Juntos, realizam o controle da a quantidade de sais e água presentes nos fluidos das superfícies celulares2.
2.1.2 Proteína CFTR com mutação
Inúmeras são as possibilidades de mutações que acometem a proteína CFTR. Todavia, grande parte delas são raras. Dentre as mais comuns, destaca-se a F508del, também conhecida como ΔF508. Essa mutação corresponde a uma deleção e ocorre no domínio de ligação nucleotídica 1 (NBD1) 1,9.
Como consequência, a anormalidade funcional dessa proteína acarreta a dificuldade ou não secreção de cloreto. Em resposta, o fluxo de sódio e água para o meio torna-se reduzido, o que eleva o grau de viscosidade do muco produzido5. As alterações que permeiam essa disfunção proteica acometem geralmente:
A síntese de CFTR
O comprometimento da tradução da proteína resulta, principalmente devido a um problema na transcrição do RNAm. É comum haver a adição de sinais de término em locais inadequados na molécula de RNA, o que impede a proteína de ser completamente formada.
O carreamento de CFTR para a membrana
O transporte da proteína para a membrana não ocorre, devido à proteína não estar em sua conformação adequada, por exemplo. Dessa forma, ela é direcionada para a degradação. 
A ligação de ATP
Há proteínas que alcançam a membrana, mas existe defeito no momento da conexão do ATP com o seu domínio, havendo problemas na abertura do canal.
A secreção do cloreto
O cloreto não consegue ser transportado, em função de alterações presentes no poro do canal.
Todos os processos patológicos característicos da Fibrose cística resultam, principalmente, da consistência das secreções produzidas. Fazendo com que os tecidos onde a mutação está presente gere obstruções e posteriores agravos6.
2.2 Alterações nas vias respiratórias
O comprometimento do sistema respiratório é uma das complicações mais críticas da FC, sendo responsável pelo maior número de mortes, visto que cerca de 40% dos casos manifestam doença respiratória.5,6
2.2.1 Obstrução dos bronquíolos
As vias aéreas têm como principal função o transporte e a umidificação do ar inalado, possibilitando as trocas gasosas. Seu epitélio de revestimento é composto por células cilíndricas ciliadas, células basais e células caliciformes que são as responsáveis pela produção de muco.9
Sabe-se que o muco, no aparelho respiratório é um mecanismo da imunidade inata fundamental para reter partículas estranhas e elimina-las juntamente com os cílios das células epiteliais.9
Com o defeito genético da FC, no canal de cloreto, ocorre o ressecamento do fluido extracelular que está presente nos ductos bronquiolares, levando assim a obstrução dos mesmos e a diminuição da ventilação alveolar.9
O sistema imunológico local também fica comprometido diante da dificuldade de transportar o muco viscoso e da diminuição da pressão parcial de O2, que causa lesão por hipóxia tecidual, edema e intenso processo inflamatório.9
Com a redução do lúmem broquiolar tem-se uma distensão relacionada ao muco espesso e o aumento da hiperplasia e hipertrofia na tentativa de suportar o processo lesivo.4
2.2.2 Infecções do tratorespiratório
O intenso processo inflamatório e o desequilíbrio do sistema imune predispõem a infecções por diferentes micro-organismos nas vias aéreas, dentre os quais podemos citar:
Os Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae que tem prevalência em crianças e costumam ser um dos primeiros agentes infecciosos a colonizar as vias respiratórias podendo provocar danos epiteliais e viabilizar a aderência de outros patógenos. 4,9
Os Pseudomonas aeruginosa que infectam aproximadamente 80% da população com FC, essa bactéria faz parte da microbiota normal do trato respiratório e é um agente oportunista.4
As infecções fúngicas também são comuns, principalmente por Candida, com ocorrência de 60 – 75% e Aspergillus ssp.4
Devido a recorrência de infecções os pacientes acabam desenvolvendo bronquites crônicas ao longo dos anos em consequência das lesões pulmonares permanentes e dificuldades de trocas gasosas.4,11
2.2.3 Sintomatologia
Inicialmente os pacientes apresentam tosse crônica persistente, uma produção elevada de escarro espesso com presença de pus. Progressivamente ocorre episódios de bronquite infecciosa e dispneia que evoluem para complicações cardíacas e hipertensão pulmonar.
2.3 Alterações pancreáticas
O acometimento do pâncreas é observado em cerca de 85% dos pacientes que possuem a doença. As alterações fisiopatológicas incluem a concorrência de anormalidades estruturais do pâncreas exócrino e endócrino.
Estas podem se desenvolver de forma branda com apenas um acúmulo de muco nos ductos pancreáticos e onde de observa uma dilatação das glândulas exócrinas ou de forma intensa com a obstrução completa dos ductos pancreáticos gerando atrofia das glândulas exócrinas.5,6	
2.3.1 Insuficiência pancreática
O pâncreas exócrino é responsável pela produção de enzimas digestivas tais como lipases, proteases e amilases que possibilitam a digestão luminal de gorduras, proteínas e carboidratos. Enquanto a porção endócrina (ilhotas pancreáticas) é responsável pela produção dos hormônios insulina, glucagon e somastatina que regulam a glicemia.4,10,11
A CFTR é fundamental para a passagem de eletrólitos e água para os ductos pancreáticos, pois no lúmen os cloretos são trocados por bicarbonato que serão lançados no duodeno para possibilitar a atividade de determinadas enzimas na hidrólise de substratos.8,9,11
As alterações exócrinas, tem início com a obstrução dos ductos pancreáticos por mucina, atrofia dos ácinos e substituição por tecido fibrogorduroso. Há indícios de que o impacto desse muco viscoso nos ductos pancreáticos leva a lesão tecidual pela ativação das enzimas digestivas ainda dentro dos ductos.4
No entanto mesmo com a destruição tecidual exócrina, podem ser observadas ilhotas de Langerhans normais, circundadas por infiltrações gordurosas, porém ao longo do tempo, passam a apresentar depósitos de amiloide, similares aos encontrados no quadro de DM2.10,11
2.3.2 Sinais e sintomas
Os principais sinais clínicos da agressão pancreática são a má absorção de proteínas e gorduras causando fezes com odor forte e volumosas (esteatorréia) e carências nutricionais que podem prejudicar o desenvolvimento. 5,10
2.4. Alterações Gastrointestinais
Cerca de 85% dos pacientes acometidos por FC, apresentam problemas gastrointestinais o que é resultado da falta de motilidade pela ausência de secreção dos íons cloretos juntamente com água. As principais complicações incluem a Síndrome da obstrução intestinal distal e íleo meconial.5
2.4.1 Complicações Obstrutivas
O íleo meconial é a manifestação mais precoce da fibrose cística onde ocorre a impactação do mecônio dentro da luz do íleo terminal, no neonato, em decorrência da secreção espessa e alteração da motilidade intestinal.10,11
A Síndrome da obstrução intestinal distal é mais prevalente nos adolescentes e adultos, e é similar a íleo meconial, ocorre a impactação de resíduo fecal no íleo terminal, ceco e cólon ascendente.10,11
2.4.2 Sinais e sintomas
O principal sintoma é a dor abdominal crônica e a distensão abdominal.
2.5 Fígado
2.6 Vias reprodutivas
2.7 Diagnostico
Na fibrose cística, cerca de 70% dos casos são diagnósticos já na infância, no primeiro ano de vida da criança. Porém, tem-se relatado casos de diagnóstico da doença na adolescência e fase adulta, geralmente indivíduos que apresentavam uma forma atípica. Isto, graças aos avanços, suspeita clínica e disponibilidade de técnicas diagnosticas.
Tratando-se de uma doença que desencadeia uma serie de complicações, seu diagnóstico precoce é fundamental. Com isso, é existente alguns critérios para afirmar um diagnóstico preciso e seguro, sendo estes: Rastreio neonatal positivo, manifestações clinicas sugestivas e presença de história familiar. 
Sendo ainda, complementado com testes laboratoriais, evidenciando disfunção da CFTR, por meio do teste do suor positivo ou diferença de potencial nasal (DPN) positivo, ou até mesmo, pela presença de mutações conhecidas como causa da fibrose cística.
A triagem neonatal consiste na pesquisa de níveis elevados da tripsina imunorreativa (IRT) no sangue, que é um marcador de insuficiência pancreática. Considerado com boa sensibilidade e razoável especificidade, o teste é realizado por punção no calcanhar. 
Contudo, os níveis de tripsina imunorreativa podem estar alterados devido outros fatores, como por exemplo, a disfunção do órgão no período neonatal, devido uma obstrução dos canalículos pancreáticos. Diante disto, tem-se a importância de observar as manifestações clínicas como, doença pulmonar obstrutiva crônica, tosse e expectoração crônicas, colonização pulmonar persistente, íleo meconial, insuficiência pancreática com prejuízo do desenvolvimento, entre outras.
Agregando as manifestações clínicas, a conclusão para tal diagnostico pode ser realizada através do teste do suor. Que se baseia na técnica de iontoforese policarpina quantitativa, que mede os eletrólitos presentes no suor. Confirmando o diagnostico em uma concentração superior a 60 mEq/L.
REFERÊNCIAS
1. FIRMIDA, Mônica, Cássia; MARQUES, Bruna, Leite; COSTA, Cláudia, Henrique. Fisiopatologia e manifestações clínicas da Fibrose Cística. Rev do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ. Out./Dez. 2011.
2. PEREIRA, Maria, Luiza, Saraiva; KIEHL, Mariana, Fitarelli; SANSEVERINO, Maria, Teresa, Vieira. A genética na fibrose cística. Rev HCPA 2011;31(2).
3. MOTA, Laís, Ribeiro. et al. Estudos genéticos sobre a Fibrose Cística no Brasil: uma revisão sistemática. Rev. Ciênc. Méd. Biol. Salvador, v. 14, n. 2, p. 238-245, mai./ago. 2015.
4. PESSOA, Ingrid, Lacerda. et al. Fibrose Cística: Aspectos genéticos, clínicos e diagnósticos. Brazilian Journal of Surgery and Clinical Research – BJSCR. V.11, n.4, p.30-36, Jun./Ago. 2015.
5. KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; MITCHELL, R. N. Robbins. Patologia básica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
6. Livro 2 patologia
7. Livro 3 patologia
8. REIS, Francisco; DAMACENO, Neiva. Fibrose cística. Jornal de Pediatria. V.74, Supl. 1, 1998.
9. Fibrose Cística: Enfoque Multidisciplinar. 
2009 2a edição Revisada e Ampliada
10. CARVALHO, EMANUEL DE A., SCHICOUSKI, EUGENIO. FIBROSE CÍSTICA: estudo de caso. Rio Branco, 2011. Disponível em: http://fameta.edu.br/media/files/35/35_1198.pdf. Acesso em: 5 setembro de 2017.
11. MELOTTI, Roberta, SILVA, Elizabeth. et al. PROTOCOLO ASSISTENCIAL DE FIBROSE CÍSTICA SERVIÇO DE REFERÊNCIA PEDIÁTRICO E ADULTO DO ESTADO DO ESPÍRITO SANTO. Vitória, 2016 Disponível em : http://saude.es.gov.br/Media/sesa/Consulta%20P%C3%Bablica/PROTOCOLO%20FC%20maio2016-1.pdf.