FIBROSE CÍSTICA

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FIBROSE CÍSTICA 
E 
FENILCETONÚRIA 
Patrícia dos Santos Azeredo 
Renata Marques de Souza 
DISCENTES: 
Origem genética 
Membrana apical de células epiteliais 
Vias aéreas 
Intestino 
Tecidos reprodutivos 
Glândulas exócrinas 
Cl- 
(locus 7q31) 
1.480 aminoácidos 
168 kDa 
Origem genética 
cAMP 
ATP 
ADP 
ATP 
ADP 
Abertura do canal Fechamento do canal 
Origem genética 
Influências modulatórias 
Outros canais 
iônicos (Na+ e K+) 
Transporte de 
proteínas 
Liberação de ATP 
Regulação da 
secreção de 
bicarbonato 
Produção de óxido 
nítrico 
Origem genética 
• Segundo o Banco de Dados de Mutações da 
Fibrose Cística, existem 1.876 mutações 
identificadas ao longo do gene CFTR 
• A mutação p.Phe508del, tradicionalmente 
conhecida como deltaF508, é a mais frequente 
entre os pacientes com FC, estando presente 
em aproximadamente 66% dos alelos em 
estatística mundial. 
A p.Phe508del é uma deleção de 3 pb 
no éxon 10 do gene CFTR, que 
ocasiona a perda da fenilalanina na 
posição 508 da proteína. A proteína 
CFTR com p.Phe508del é sintetizada, 
mas não é transportada para a 
membrana celular por apresentar 
dobramento incorreto. 
Origem genética 
Classe I – Mutações que inibem ou reduzem 
a produção da proteína. 
Classe II – Mutações que afetam o 
processamento da proteína. 
Classe III – Mutações que afetam a 
regulação do canal de Cl-. 
Classe IV – Mutações que afetam o 
transporte de Cl-. 
Mutações de classe III produzem 
proteínas CFTR que são 
transportadas para a membrana 
celular, mas não respondem à 
estimulação por cAMP (13). 
A proteína é transportada 
corretamente para a membrana 
celular e responde a estímulos, 
mas gera um fluxo reduzido de 
íons Cl-. 
Mutações desta classe não 
permitem que a proteína CFTR 
seja processada corretamente, 
impedindo-a de alcançar a 
membrana celular para funcionar 
como um canal de Cl- 
Podem criar um códon de 
terminação prematuro (nonsense 
mutations), deslocar a fase de 
leitura ou alterar o padrão de 
splicing, inibindo a síntese da 
proteína estável ou produzindo 
baixos níveis da proteína madura. 
Origem genética 
 
• Esse equilíbrio é necessário para manter o muco, que protege nossas vias aéreas e o trato digestivo, fino e 
hidratado. Isso garante que órgãos como pulmões, pâncreas, fígado e intestinos funcionem normalmente. 
 
Sintomas - PULMÕES 
• Com isso, os cílios têm dificuldade para se mover livremente e varrer o muco para fora dos 
pulmões. Ocorre, então, o acúmulo de muco e microorganismos, acarretando sintomas da FC. 
Sintomas – SISTEMA DIGESTÓRIO 
• Deficiência de crescimento, puberdade tardia e lento ganho de peso, mesmo mediante a ingestão de muita 
comida. 
 
• É frequente o relato de fezes oleosas e volumosas ou dificuldade de evacuar. 
 
Os dutos pancreáticos podem ficar bloqueados por muco 
Sintomas – SISTEMA DIGESTÓRIO 
• À medida que envelhecem, os danos ao pâncreas dessas pessoas podem acabar por interromper a produção 
suficiente de insulina. Sem insulina suficiente, a pessoa desenvolve diabetes. 
Diabetes relacionada à fibrose cística (DRFC) 
Sintomas 
DENSIDADE MINERAL ÓSSEA REDUZIDA 
CIRROSE HEPÁTICA ​ 
Diagnóstico 
Gibson-Cooke e Macroduct (Wescor, Logan, 
UT, USA). 
 
 
O suor é estimulado pela e coletado em papel filtro 
ou gaze (Gibson-Cooke) ou em 
tubo microbore (Wescor). 
Diagnóstico 
Diferença de potencial nasal 
• As anormalidades do transporte iônico no epitélio respiratório na FC 
estão associadas com um padrão alterado na DPN. Especificamente, 
três características distinguem a FC: a) uma DPN basal mais elevada; 
b) uma maior inibição da DPN, após a perfusão nasal com amilorida; c) 
pouca ou nenhuma alteração na DPN, após a perfusão do epitélio nasal 
com uma solução livre de Cl– em conjunção com isoproterenol. 
 
• Uma DPN aumentada, em associação com quadro clínico ou história 
familiar positiva, fundamenta o diagnóstico de FC. Entretanto, a 
ausência de aumento na DPN não exclui o diagnóstico de FC, pois um 
resultado falso-negativo pode ocorrer na presença do epitélio 
inflamado. É recomendado que a DPN seja avaliada pelo menos duas 
vezes em momentos diferentes. Entretanto, essa técnica só está 
disponível em centros altamente especializados e requer uma 
padronização rigorosa 
 
• Avalia transporte de sódio e cloro das membranas celulares, baseado 
nas propriedades bioelétricas transepiteliais. . 
Diagnóstico 
Análise de mutações 
• A identificação de mutações conhecidas como causa de FC em cada 
um dos genes da CFTR, frente a um contexto clínico ou história familiar 
compatível, estabelece o diagnóstico de FC. Entretanto, o achado de 
uma ou de nenhuma mutação no gene da CFTR não exclui o 
diagnóstico de FC. Além disso, já foram relatados pacientes com FC 
não-clássica sem evidência de mutações nos genes da 
CFTR. Portanto, a existência de genótipos complexos, de fatores 
modificadores e de mutações atenuadoras exigem que o diagnóstico de 
FC seja feito com a contribuição dos achados clínicos. 
 
• A análise de mutações para confirmar o diagnóstico de FC tem alta 
especificidade, porém baixa sensibilidade.A baixa sensibilidade decorre 
da existência de um grande número de mutações conhecidas como 
causa de FC (mais de 1.000) e do fato de que os painéis comerciais 
disponíveis para essa análise só estudam uma minoria dessa 
mutações. Poucos centros de referência podem disponibilizar painéis 
com maior número de mutações ou realizar o seqüenciamento genético 
para o diagnóstico dos casos mais atípicos. 
 
Diagnóstico 
Exames Complementares 
Na avaliação diagnóstica inicial, outros exames 
complementares são utilizados. Eles contribuem de 
forma secundária para o diagnóstico, para avaliar a 
gravidade da doença e para planejar abordagens 
terapêuticas específicas. Incluem a avaliação da 
função pancreática, avaliação funcional pulmonar, 
avaliação microbiológica do escarro, avaliação dos 
seios da face e avaliação gênito-urinária masculina 
(azoospermia obstrutiva). 
Tratamento 
• Antibioticoterapia 
Os antibióticos podem ser utilizados em quatro situações clínicas específicas na FC: 
 
a) no tratamento das exacerbações infecciosas; 
 
b) na erradicação ou tratamento em longo prazo para o Staphylococcus aureus; 
 
c) na erradicação precoce da infecção por P. aeruginosa; 
 
d) no tratamento supressivo da infecção crônica por P. aeruginosa. 
Como a P. aeruginosa é o patógeno mais frequentemente isolado em adultos com 
FC, geralmente se utiliza o tratamento com fluoroquinolonas para as exacerbações 
leves, enquanto a combinação de uma droga beta-lactâmica com um aminoglicosídeo 
está indicada para o tratamento das exacerbações mais graves. 
Tratamento 
• Higiene das vias aéreas e exercício; 
 
• Agentes mucolíticos; 
 
• Broncodilatadores; 
 
• Agentes antiinflamatórios; 
 
• Suporte nutricional; 
 
• Suplementação de oxigênio; 
 
• Abordagem das manifestações extra-pulmonares; 
 
• Transplante pulmonar. 
Avanços e perspectivas 
• Vacina bivalente a partir do flagelo da P. aeruginosa foi eficiente em reduzir o 
risco de infecção por essa bactéria, podendo, assim, contribuir para a maior 
sobrevida desses pacientes. 
 
• Administração do RNA ou do DNA para as células epiteliais das vias aéreas a fim de compensar 
o defeito genético. As dificuldades técnicas incluem a necessidade de re-administrações 
contínuas devido ao turnover das células alvo. Além disso, a administração do material gênico 
nas vias aéreas precisa vencer as defesas sistêmicas e locais pulmonares. A utilização de 
vetores virais para essa administração tem maior eficiência de transdução, porém, não se tem 
encontrado solução para evitar a resposta imunológica que surge com as re-administrações. A 
utilização de vetores não-virais está associada com uma resposta imunológica bem menos 
intensa, porém, possui uma eficiênciamenor de transdução. Além disso, a baixa expressão da 
CFTR e o curso episódico da doença pulmonar tornam difícil a utilização dos desfechos 
convencionais como medida de eficácia da terapêutica gênica. Dessa forma, a terapia gênica 
não se converteu ainda em realidade clínica a despeito de inúmeros ensaios clínicos. 
 
• Uma perspectiva de tratamento consiste na terapêutica com células-tronco. Várias 
populações celulares derivadas da medula óssea adulta ou do cordão umbilical podem 
localizar uma variedade de órgãos e adquirir características fenotípicas e funcionais de 
células orgânicas específicas maduras. Isso permitiria corrigir o defeito genético através 
da regeneração de células epiteliais respiratórias. Entretanto, o conhecimento das células-
tronco pulmonares é muito escasso e a pesquisa está em fase muito inicial. 
FENILCETONÚRIA 
• A fenilcetonúria (PKU) é doença genética autossômica 
recessiva causada pela ausência, ou diminuição, da atividade da 
enzima hepática fenilalanina hidroxilase (HPA), que metaboliza a 
fenilalanina (phe) em tirosina (tyr). 
 
• Essa atividade enzimática deficiente ocasiona uma 
hiperfenilalaninemia permanente, o que vai determinar lesões 
importantes, em particular no sistema nervoso central, que culmina 
em retardo mental de intensidade variável, mas sempre irreversível. 
• A criança com PKU pode se desenvolver normalmente até os 
seis a oito meses de idade, quando uma demora na aquisição de 
novas habilidades psicomotoras ou a perda de habilidades 
anteriormente adquiridas podem ser observadas. 
Mutação genética 
O gene PAH foi localizado no braço longo do cromossoma 12, mais 
precisamente em 12q22-q24 . Dado que a fenilcetonúria possui um 
modo de transmissão recessivo, apenas os indivíduos que apresentam 
ambas as cópias do alelo mutado manifestam os sintomas. 
Origem genética 
• A mutação está localizada no cromossomo 12 e é autossômica recessiva, 
logo se ambos pais portam o gene sem ter sintomas, seus filhos tem 25% de 
chance de ter a doença. 
Função da enzima fenilalanina 
Na reação acima, a fenilalanina e o oxigênio são os substratos enquanto que os produtos são 
tirosina e água. Essa reação precisa da coenzima reduzida NADH, que será oxidada a NAD+. A 
enzima que catalisa a reação, como já dito, é a fenilalanina hidroxilase. Essa reação acontece 
no fígado e em indivíduos que não possuem a doença. Já as pessoas que possuem 
fenilcetonúria não possuem a enzima e portanto não convertem fenilalanina em tirosina. 
• O diagnóstico precoce da fenilcetonúria é possível pela realização do exame 
de triagem neonatal mediante dosagem das concentrações de phe no 
sangue retirado do calcanhar do recém-nascido. 
 
• O sangue coletado é colocado em papel filtro para facilitar o transporte do 
material, que pode ser enviado, inclusive, pelos correios. A recomendação da 
idade para realização do exame de rastreio neonatal varia com o programa de 
cada país e, no Brasil, é recomendada a coleta entre o 3º e o 5º dia de vida. 
 
• O paciente com suspeita de ter a doença é encaminhado ao Centro de 
Referência para diagnóstico diferencial e início imediato do tratamento, 
quando necessário. 
Diagnóstico 
Os sinais e sintomas clínicos da fenilcetonúria aparecem entre 3 e 6 meses de idade, 
sendo os mais frequentes: 
 
• Vômitos; 
 
• Odor característico, mais evidente na urina, de rato ou de mofo; 
 
• Microcefalia; 
 
• Convulsões; 
 
• Hipertonia muscular; 
 
• Hiperatividade; 
 
• Atraso do crescimento; 
 
• Atraso ou involução do desenvolvimento neuropsicomotor. 
 
Manifestações clínicas 
Tratamentos 
• O tratamento da fenilcetonúria é feito com o uso de dieta, que controla a 
ingestão de fenilalanina, mediante proibição do uso de alimentos ricos em 
proteínas e regulação da ingestão de alimentos com média e baixa 
quantidade proteica. 
Leite materno 
• O leite materno tem sido mantido como fonte de fenilalanina, pelo menos durante 
o primeiro ano de vida, respeitando-se o Protocolo de tratamento. A quantidade 
de leite materno ingerida é controlada pelas dosagens freqüentes de phe no 
sangue, com as mães recebendo a orientação do nutricionista. 
 
Tratamentos 
Referências Bibliográficas 
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Teste do suor: como funciona, o que diagnostica e muito mais. Nursig. Nov. 2011. Disponível em<https://www.nursing.com.br/teste-do-suor-para-
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Nove formas que a Fibrose Cística pode afetar o organismo. Instituto Unidos pela Vida. São Paulo, Dezembro, 2018. Disponível em 
<https://unidospelavida.org.br/nove-formas-que-a-fibrose-cistica-pode-afetar-o-organismo/>. Acesso em: 07 Nov. 2019. 
 
Causa da Fibrose Cística. CFSource. São Paulo, Dec. 2016. Disponível em <https://www.cfsource.com.br/pt-br/genetica-da-fc/causa-da-fc>. 
Acesso em: 07 de nov. 2019. 
 
PEREIRA, Maria Luiza et al. A GENÉTICA NA FIBROSE CÍSTICA. Rev HCPA., Campinas v31, n.2, Dec. 2011. Disponível 
em:<https://seer.ufrgs.br/hcpa/article/viewFile/20905/12468>. Acesso em 14 nov. 2019. 
 
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Fenilcetonúria Portaria SAS/MS nº 1.307, de 22 de novembro de 2013. 
 
Fenilcetonúria | Faculdade de Ciências Médicas - FCM/Unicamp Disponível em:https://www.fcm.unicamp.br › teste-do-pezinho › patologias › 
fenilcetonuria acesso realizado dia 13 de novembro de 2019. 
 
Santos MP dos, Haack A. Fenilcetonúria: diagnóstico e tratamento Com Ciências Saúde. 2012;23(4):263-70. 
Fenilcetonúria – NUPAD Disponível em:https://www.nupad.medicina.ufmg.br › topicos-em-saude › fenilcetonuria acesso realizado dia 13 de 
novembro de 2019.