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1.1 Histórico Os produtos de origem vegetal são empregados pelo homem há muito tempo. Acredita-se que as plantas foram as primeiras substâncias empregadas pela humanidade para o tratamento das enfermidades. A descoberta das propriedades curativas de cada espécie ocorria principalmente de forma empírica, ou seja, sem um conhecimento prévio, as plantas eram empregadas para tentar tratar as pessoas doentes e, assim, as propriedades curativas ou toxicológicas eram descobertas e repassadas oralmente de uma geração para outra. Existem registros do uso de plantas medicinais desde o período neolítico, aproximadamente há 10.000 anos. Os documentos conhecidos como tábuas da Suméria (3.000 anos a.C.) descreviam o emprego de mais de 250 espécies vegetais, dentre elas a papoula, a canela, o meimendro e o salgueiro. Existem documentos que relatam o uso das plantas pelos egípcios nos procedimentos de mumificação; tal população também tinha conhecimento de plantas com propriedades diuréticas, purgativas, antissépticas e vermífugas. No ano de 2000 a.C. foi escrita a matéria médica chinesa, que descrevia cerca de 365 drogas vegetais empregadas para o tratamento de diversas doenças. Dentre as plantas relatadas, podem-se citar o ruibarbo, o ginseng e a efedra. As plantas e seus derivados representaram os principais medicamentos consumidos pela população por muito tempo. Inicialmente eram empregados as plantas in natura, cataplasmas e chás e, posteriormente, começaram a ser empregadas as tinturas. A partir de 1790, os cientistas começaram a procurar isolar e identificar os componentes vegetais. Em 1806 foi isolada a morfina, a partir da espécie Papaver somniferum L., conhecida popularmente como papoula. Em 1811, foi descrito o isolamento da quinina a partir da quina. Em 1818, foi isolada a estricnina, mas apenas em 1828 foi descrita a primeira síntese de uma substância orgânica, a ureia. Desta data em diante, foram isoladas e sintetizadas várias outras substâncias, e isso representou um grande avanço na medicina. A partir de 1950, as plantas medicinais passaram a representar uma porcentagem menor nos medicamentos empregados, sendo substituídas principalmente pelos medicamentos de origem sintética. Theophrastus (370-286 a. C.), denominado “pai da botânica”, descreveu no livro Historia plantarum as características botânicas de várias espécies medicinais, facilitando, assim, o reconhecimento da planta medicinal. Galeno, no período de 131-201 d. C., foi um dos primeiros médicos a preparar e empregar formulações, constituídas principalmente de extratos vegetais preparados empregando-se água ou vinagre. Cosme e Damião, reconhecidos pela Igreja católica como santos e patronos dos farmacêuticos, contribuíram para a disseminação do procedimento de prescrição e manipulação de produtos farmacêuticos. Eles foram perseguidos e acusados de feitiçaria. Durante a Idade Média, muitas pessoas que empregavam a fitoterapia foram perseguidas e acusadas de bruxas. Durante esse período, o emprego de plantas medicinais no tratamento de enfermidades passou a ser dominado praticamente pelos monges, que passaram a realizar o cultivo de espécies medicinais. Na história do Brasil, Pero Vaz de Caminha relata, em sua primeira carta enviada para o rei de Portugal, as propriedades medicinais de várias plantas empregadas pela população indígena. Posteriormente, os jesuítas passam a divulgar as espécies empregadas pelos nativos. Atualmente, as plantas medicinais e seus derivados representam uma importante parcela dos remédios empregados pela população, entretanto muitas vezes os derivados vegetais são utilizados sem a indicação adequada e com a crença de que tal produto não produz efeitos tóxicos. No entanto, as drogas vegetais, assim como outros medicamentos, têm toxicidade, efeitos colaterais e podem interagir com outros tratamentos. 1.2 Conceituação Hipócrates, pai da medicina, relatava que a cura de uma enfermidade poderia ser obtida através da cura pelo contrário (alopatia), ou de acordo com os princípios da similitude (homeopatia). Acreditava, ainda, que a natureza sozinha poderia encarregar-se de restabelecer a saúde. Tanto a homeopatia como a alopatia empregam nos tratamentos produtos de origem vegetal, animal, sintéticos ou semissintéticos, porém na homeopatia tais produtos são utilizados de forma diluída, tratando o organismo como um todo, e não apenas a doença, seguindo o princípio da semelhança. De acordo com os princípios da similitude, o medicamento capaz de tratar o indivíduo doente é aquele que provoca na pessoa sadia os mesmos efeitos que o indivíduo doente apresenta. Na alopatia, os fármacos são utilizados de acordo com o princípio dos contrários, segundo o qual, para o tratamento, são empregados medicamentos que combatem o processo da doença, atuando de forma contrária à enfermidade. Dessa forma, para o tratamento de uma febre, deve ser empregado um antitérmico; para o tratamento de uma infecção, utiliza-se um antimicrobiano. A farmacognosia é a ciência que estuda os aspectos relacionados aos fármacos de origem natural, investigando suas características químicas, biológicas, botânicas e bioquímicas. Sendo assim, a farmacognosia estuda principalmente os produtos de origem vegetal e animal. As espécies vegetais com propriedades medicinais podem ser empregadas in natura, secas, na forma de extratos ou como medicamentos fitoterápicos. As plantas medicinais utilizadas in natura são usadas sem serem processadas. Após sua colheita, elas são diretamente aplicadas no tratamento das enfermidades. Entretanto, muitas vezes as plantas são secas, para permitir uma conservação por um maior período. Figura 1.1 – Os procedimentos empregados na secagem são variados, sendo que o método mais comumente empregado pela população é a secagem à sombra. Neste caso, são realizadas a retirada da água livre e a inativação das enzimas. O produto final é denominado droga vegetal. Os produtos vegetais podem ainda ser utilizados no preparo de extratos vegetais, empregando para isso métodos de extração como infusão, decocção, maceração, turbólise, percolação ou ainda extração por fluido supercrítico. A extração retira de uma forma seletiva os principais princípios ativos do vegetal. Os medicamentos fitoterápicos são produtos alopáticos, que devem ter registro no Ministério da Saúde. São preparados empregando-se exclusivamente princípio ativo de origem vegetal, não pode conter princípio ativo isolado nem sintético. Tal produto deve ter o seu efeito e sua segurança comprovados. As plantas medicinais são constituídas por inúmeros compostos, e vários destes têm atividade farmacológica, por isso muitas vezes os fitoterápicos são chamados de fitocomplexos. Uma planta pode ter várias indicações terapêuticas. Entretanto, a quantidade de cada componente ativo de uma espécie vegetal pode variar, dependendo dos fatores edafoclimáticos (clima, solo, altitude, índice pluviométrico), e como consequência pode ocorrer uma alteração na eficácia da droga vegetal. Para que um medicamento fitoterápico mantenha a sua eficácia, é necessário quantificar os seus princípios ativos, e, para facilitar tal procedimento, são selecionadas substâncias denominadas marcadores químicos, que podem ser um princípio ativo ou alguma outra substância que tenha relação direta com o efeito do fármaco. Em alguns casos são desenvolvidos fitofármacos que são preparados a partir de uma substância purificada e isolada a partir de uma planta medicinal, sem sofrer alteração ou semissíntese. Nestes casos, a estrutura química e a atividade farmacológica são conhecidas. Em 2014, por meio da RDC 26 de 2014, foi introduzido um novo termo para designar alguns produtos de origem vegetal. De acordo com tal norma, são denominados produtos tradicionais fitoterápicos, aqueles que são obtidos utilizando-se princípio ativo exclusivamente vegetal, cuja eficácia e segurança são comprovadas por meio de dados de uso com segurança e eficácia publicados em material científico. Tais produtos nãopodem ser indicados para o tratamento de doenças graves, bem como não deve conter substâncias tóxicas. O produto tradicional fitoterápico não deve conter substâncias isoladas ou sintéticas e deve ter registro ou notificação no Ministério da Saúde. 1.4 Legislação Ao longo dos anos, a legislação brasileira referente à fitoterapia sofreu várias alterações. Na tabela 1.1 são citadas algumas das resoluções que fazem parte da história da fitoterapia no Brasil. NORMATIVA PRINCIPAIS ATRIBUTOS Portaria nº 22/67 Definições para o registro de fitoterápicos: exigia a identificação botânica, padrão de qualidade, comprovação da eficácia e segurança do uso. Portaria nº 5/82 Isenção de registro para chás NORMATIVA PRINCIPAIS ATRIBUTOS Portaria 19/86 Exigia o registro de especiarias e ervas empregadas como chás na Divisão Nacional de Vigilância Sanitária de Alimentos do Ministério da Saúde (DINAL), desde que estas não possuíssem indicação terapêutica no rótulo. Portaria nº 6/95 Conceitua de forma mais clara os termos matéria-prima vegetal, droga vegetal, marcadores. Exige estudos pré-clínicos, clínicos e toxicológicos. RDC nº 17/2000 Registro de medicamentos fitoterápicos – classificação dos fitoterápicos em Medicamento Fitoterápico novo, Medicamento Fitoterápico tradicional, Medicamento Fitoterápico similar. RDC 48/2004 Revisão da RDC17/2000, registro de medicamentos fitoterápicos. Relaciona uma lista de produtos de registro simplificado que poderia ser acrescida de novas plantas. Cita a RE 88 – lista de referências bibliográficas para a avaliação de segurança e eficácia; RE 89 – Lista de Registro simplificado; RE 90 – Guia para estudos de toxicologia pré-clínica. RDC 14/2010 Registro de medicamentos fitoterápicos. Complementa e revisa a RDC 48/2004 relatando o levantamento etnofarmacológico para comprovar a eficácia de alguns fitoterápicos. RDC 10/2010 Dispõe sobre a notificação de drogas vegetais junto à ANVISA. Tabela 1.1 – Relação das principais normativas revogadas que tratam de medicamentos fitoterápicos/drogas vegetais. A Instrução normativa nº 4, de 18 de junho de 2014, determina a publicação do Guia de orientação para registro de Medicamento Fitoterápico e registro e notificação de Produto Tradicional Fitoterápico. De acordo com este Guia, são estabelecidas as normas para o controle de qualidade do medicamento fitoterápico e do produto tradicional fitoterápico. Nesta resolução são citados os testes de identificação botânica e química, de pureza e integridade, caracterização físico-química do derivado vegetal, testes de controle de qualidade do produto acabado, análise quantitativa, controle biológico, validação dos métodos analíticos, segurança e eficácia de medicamento fitoterápico. A RDC nº 26, de 13 de maio de 2014 dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos e o registro e a notificação de produtos tradicionais fitoterápicos. Esta resolução relata que os produtos tradicionais fitoterápicos não devem ser indicados para doenças graves, bem como não devem conter substâncias tóxicas. Descreve ainda que os chás medicinais devem ser notificados como produto tradicional fitoterápico. Desenvolvimento de Medicamentos Fitoterápicos Planejamento do fitoterápico: estudos etnofarmacológicos, estudos agronômicos, botânicos, fitoquímicos, biológicos. Para o desenvolvimento de um medicamento fitoterápico, é necessária a identificação da espécie vegetal que se pretende empregar, bem como a sua caracterização fitoquímica, para que assim sejam verificados quais os grupos farmacognósticos presentes. Ainda devem ser observados os aspectos relacionados a cultivo, métodos de secagem e extração apropriados. 1.4.1 Aspectos agronômicos As plantas medicinais empregadas no preparo de produtos fitoterápicos podem ser obtidas por meio de cultivo ou por extrativismo. No segundo caso, é necessária uma autorização do órgão competente e observar normas de coleta para conservar a biomassa, evitando sempre que possível a morte do vegetal. Clima, pH, altitude e latitude, presença de microorganismos no solo. Muitos fatores podem alterar a quantidade de princípio ativo na planta, dependendo da altitude, do tipo de solo, do índice pluviométrico, da umidade, da temperatura. A espécie pode produzir um volume maior ou menor dos princípios ativos. Estes fatores são denominados edafoclimáticos e devem ser observados na produção de derivados vegetais para manter a sua eficácia e segurança, para procurar manter as porcentagens de marcadores os métodos de cultivo podem ser validados. No cultivo de plantas medicinais, é importante utilizar uma região que não apresente, nas redondezas, áreas de plantações que empregam um grande volume de agrotóxicos, pois tais recursos devem ser evitados nestes casos. Para evitar pragas, pode ser empregado o cultivo de espécies em associação. Cada droga vegetal tem um melhor horário de colheita, para a obtenção de um maior rendimento de princípio ativo. Entretanto, na maioria dos casos, devem sem colhidas pela manhã em tempo seco. Importância dos campos experimentais de cultivos: Melhoramento de plantas medicinais. Aumento da produção de princípio ativo. Aumento às resistências às condições climáticas e parasitas. Seleção de diferenças morfológicas. 1.4.2 Operações de secagem Para aumentar o tempo de conservação da planta, é realizado o procedimento de secagem para a eliminação da água livre, produzindo desta forma a droga vegetal. Existem muitos métodos empregados na secagem das plantas (tabela 1.2), entretanto na escolha da metodologia devem ser observados os custos, se o princípio ativo é termolábil, o tempo de secagem, o espaço físico, o clima e ainda as características do vegetal. MÉTODO CARACTERÍSTICAS Secagem ao sol (figura 1.2) Secagem natural que emprega o calor gerado pelo sol para promover a secagem. Pode promover a fo - todecomposição, que gera degradação de alguns componentes da planta e ainda pode alterar a cor, o sabor e o odor. MÉTODO CARACTERÍSTICAS Secagem à sombra Secagem natural. Processo demorado que emprega a temperatura ambiente para a secagem. Apropria - do apenas para regiões de clima quente e Seco. Secagem mista – sol/sombra Secagem natural. Emprega inicialmente a secagem ao sol para promover a diminuição da ação enzimáti - ca, e posteriormente o processo continua à sombra. Circulação de ar Secagem ocorre em temperatura ambiente, com passagem forçada de ar. É adequado para plantas com princípios termolábeis. Secagem com ar aquecido ( figura 1.3) Emprega estufas ou secadores (bandeja ou túnel). A temperatura e o tempo de secagem empregados neste método podem influenciar na porcentagem de princípio ativo que se mantém na droga vegetal. Secagem circulação de ar aquecido Utiliza o ar aquecido e a circulação, com isso o ar que está em contato com a planta é constante - mente substituído. Secagem à vácuo O vácuo diminui a temperatura necessária para a evaporação da água presente na planta. Liofilização A secagem ocorre por sublimação da água pre - sente no material vegetal. Para isso são emprega - das baixas temperaturas e baixa pressão. Tabela 1.2 – Relação dos principais métodos de secagem de plantas. 1.4.3 Moagem As drogas vegetais podem ser empregadas inteiras, rasuradas ou moídas, sendo que a escolha do tamanho da partícula a ser empregada depende da planta e do princípio ativo presente nesta. A moagem pode ser realizada em moinhos de pinos, discos, martelos, facas ou jatos de ar (tabela 1.3). A escolha do equipamento deve ser feita de acordo com as características órgão vegetal. TIPO DE MOINHO PRINCÍPIO DE ATUAÇÃO CARACTERÍSTICAS Moinho de discos ( figura 1.4) Atrito Composto por discos de aço ou pedra que giram em sentido contrário. Muito empregado para a trituração de sementes e outros materiais duros e quebradiços. As partículas formadas neste processo costu - mamser uniformes e arredondadas. Moinho de marte - los (figura 1.5) impacto Tem estruturas semelhantes a martelos ( com uma face cortante e outra plana), dis - postos de modo horizontal ou vertical em uma câmara de moagem. Empregado para folhas, cascas e raízes. Alguns moinhos deste tipo atuam como circuito fechado, pois possuem uma peneira inferior que não permite que as partículas maiores passem. Sendo assim, tais fragmentos são triturados novamente até atingir tamanho inferior. Plantas resinosas podem provocar o entupimento deste tipo de moinho. Moinhos de jatos de ar ou micronizadores impacto Utilizado na moagem de cascas e raízes duras e quebradiças. Nestes equipamen - tos, um fluido composto por ar ou gás inerte promove uma alta agitação das partí - culas, que se chocam e se fragmentam. Não ocorre o aquecimento do material. TIPO DE MOINHO PRINCÍPIO DE ATUAÇÃO CARACTERÍSTICAS Moinhos de facas ( figura 1.6) Corte Mais empregado para folhas, flores e rizo - mas. Constituído por uma câmara contendo lâminas cortantes dispostas em um cilindro que, ao girar, promove o corte do material. 1.4.4 Métodos de extração Na produção de um extrato vegetal, devem-se extrair da forma mais seletiva possível os princípios ativos de interesse, empregando para isso um solvente tecnologicamente adequado e fisiologicamente inerte. Os solventes mais utilizados são água, álcool, acetona, para princípios ativos polares, e éter, clorofórmio e diclorometano quando se pretende extrair substâncias apolares. Nas tabelas 1.4 e 1.5 são apresentados os principais métodos de extração. MÉTODO CLASSIFICAÇÃO CARACTERÍSTICAS Maceração Simples Parcial Neste método a planta é mantida em contato com o solvente por um tempo determinado (horas ou dias) com agitação ocasional. Maceração Digestão Parcial É um processo de maceração com aque- cimento para aumentar a porcentagem de extração. São empre- gadas temperaturas de 40-60 ºC. MÉTODO CLASSIFICAÇÃO CARACTERÍSTICAS Maceração Dinâmica Parcial Emprega a maceração com agitação constante. Maceração Remaceração Parcial O procedimento de maceração é repetido empregando-se a mesma matéria-prima, renovando apenas o solvente. Turbo-extração Parcial Efetua a extração e ao mesmo tempo promove o fracionamento da planta, facilitando o contato com o líquido extrator. Entretanto, pode ocorrer aqueci- mento, e as partículas podem tornar-se muito pequenas, dificultando a etapa de filtração. Percolação Simples Total Após o intumescimento da matéria vegetal com o solvente, este material é empacotado e posicionado em um percolador. Neste equi- pamento, é promovida a passagem do solvente pela planta até o es- gotamento. Tem como desvantagem o gasto de grande quantidade de solvente. Percolação Fracionada Total São colocados dois ou mais percoladores em série para que as porções de extrato menos concentrados possam ser utilizados para realizar a extração no percolador seguinte. Este processo é empregado para diminuir a quantidade de solvente gasto. MÉTODO CLASSIFICAÇÃO CARACTERÍSTICAS Contra-corrente ou Percolação carrossel Total Neste caso utilizasse um equipamento circular que tem várias divisórias nas quais é adicionado o material botânico. O extrator vai promover o giro da planta e do solvente em sentidos contrá- rios, para que ocorra a extração. Fluido Supercrítico Total Emprega CO2 no estado supercrítico da matéria, assim o gás carbônico características do estado gasoso e do estado líquido, produzindo uma extração muito eficiente. MÉTODO CARACTERÍSTICAS Enfleurage Neste procedimento, o material vegetal, geralmente representado por pétalas, é depositado delicadamente sobre uma camada de gordura. As pétalas são substituídas até que a gordura se torne saturada. Posteriormente, o óleo essencial é separado da gordura, adicionando-se álcool, e finalmente a essência será obtida pela destilação do álcool. O procedimento é realizado em temperatura ambiente. Arraste por vapor Emprega-se um equipamento que permite que o vapor d’água atravesse a planta, extraindo os princípios voláteis. Ocorre o aquecimento da amostra, e assim alguns componentes podem ser degradados, levando à formação de produtos indesejados. MÉTODO CARACTERÍSTICAS Expressão Promove a extração por meio da compressão do vegetal, gerando uma emulsão formada pela mistura de essência e constituintes aquosos. Este procedimento é mais empregado para frutos cítricos. Fluido Supercrítico Processo que emprega o gás carbônico no estado supercrítico da matéria. A essência produzida neste método tem alto padrão de qualidade. Tabela 1.4 – Características dos principais métodos de extração. Tabela 1.5 – Principais métodos de extração empregados para obtenção de óleos essenciais. 1.4.5 Concentração e secagem O extrato, após a filtração, pode ser concentrado e seco para a eliminação total ou parcial do solvente. Este procedimento é importante para a eliminação de solventes tóxicos, quando estes são empregados, e para a obtenção de extrato seco para o preparo de diferentes formas farmacêuticas. Os principais métodos de concentração e secagem são apresentados na tabela 1.6. MÉTODO CARACTERÍSTICAS Evaporação a vácuo O solvente é evaporado por ação do calor, entretanto o sistema de baixa pressão diminui a temperatura necessária para a eliminação do solvente. Spray-drying O extrato é disperso em pequenas partículas em uma câmara contendo ar aquecido. O processo de secagem é rápido e forma partículas regulares. MÉTODO CARACTERÍSTICAS Liofilização É um processo realizado a frio. O extrato é congelado e acondicionado no liofilizador, que promove a secagem em - pregando temperatura e pressão baixas, para que ocorra a sublimação do solvente. Tabela 1.6 – Principais métodos de concentração e secagem de extratos vegetais. 1.5 Controle de Qualidade A Farmacopeia Brasileira 5ª edição e a Instrução Normativa nº 4 de 2014 descrevem os principais métodos de análise de produtos de origem vegetal, que devem constar da identificação da matéria-prima vegetal, testes de pureza, caracterização físico-química do derivado vegetal, quantificação de marcadores e controle biológico. Para a identificação do material botânico, devem-se observar as características macroscópicas, como a cor, o odor, o tamanho e o formato, comparando-as com amostras certificadas ou monografias. É necessária, ainda, a realização de cortes da estrutura vegetal para verificar os aspectos da anatomia interna. Estes fragmentos podem ser submetidos a testes histoquímicos para verificar a presença de alguns grupos químicos de substâncias. A caracterização da espécie deve ser adicionada de análise cromatográfica. Este procedimento é exigido para o registro e/ou notificação de droga vegetal, derivado vegetal e produto acabado. A prospecção fitoquímica deve ser realizada para verificar a presença dos diferentes grupos farmacognósticos. Para verificar a pureza da amostra, são necessárias a detecção e a quantificação de matéria estranha, que pode ser representada por fragmentos de outras espécies ou partes diferentes da mesma planta, pedra, insetos, terra. É permitida uma porcentagem máxima de 2% de sujidade. A verificação da umidade serve para quantificar a água presente no material. Pode ser realizada por métodos gravimétricos, azeotrópicos e volumétricos. Na gravimetria, é realizado o procedimento dessecação, em que a amostra previamente pesada é submetida ao aquecimento para a evaporação da água e, no final do processo, verifica-se a massa residual. O procedimento azeotrópico emprega a destilação com tolueno para quantificar a água presente. A volumetria pode ser utilizada pelo equipamento Karl Fischer, que faz uso de técnicas de titulação para quantificar a água. Para confirmara pureza da amostra, é recomendada, ainda, a determinação de cinzas, metais pesados, agrotóxicos, radioatividade, contaminantes biológicos e solventes. A caracterização físico-química deve verificar a granulometria, o resíduo seco, o índice de acidez, índice de ésteres, índice de iodo, índice de saponificação, índice de refração, poder rotatório, densidade relativa, densidade aparente, determinação de água, determinação de etanol, determinação de metanol e 2-propanol, determinação de substâncias extrativa por etanol, limpidez de líquidos, volume médio, viscosidade e solubilidade. Os marcadores devem ser especificados e quantificados nos medicamentos fitoterápicos e nos produtos tradicionais fitoterápicos. Se este procedimento não for viável, é necessário apresentar o perfil cromatográfico. ATIVIDADES Faça um quadro para diferenciar a fitoterapia e a homeopatia. Por que uma mesma espécie vegetal pode apresentar propriedades diferentes quando cultivadas em locais semelhantes porem em estação climática diferente? Todo o órgão vegetal de uma mesma espécie tem as mesmas propriedades farmacológicas? Diferencie a RDC 14/2010 e a Instrução normativa nº 4 de 2014. Como deve ser realizada a escolha dos métodos de secagem da planta, extração e produção do extrato seco? 4 • capítulo 6
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