GENÉTICA DAS DOENÇAS COMUNS

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Maíra Giordani Machado ATM 2023/2
GENÉTICA DAS DOENÇAS COMUNS
Doença Molecular: 
- distúrbios nos quais o evento primário causador da doença alteração, herdada ou adquirida, em um gene, sua estrutura e/ou sua expressão.
- mecanismos moleculares e bioquímicos das doenças genéticas hemoglobinopatias
Mutação na função da proteína:
- mutações em genes codificantes causam doenças por quatro efeitos diferentes sobre a função das proteínas:
1) perda de função: pode resultar de uma alteração de sua sequencia codificante ou reguladora- substituições, deleções, inserções, rearranjos de nucleotídeos.
Perda de função devido a deleção: redução da dosagem genica- alfa talassemias (deleções de genes da alfa globina)
Mutações somáticas adquiridas (deleções): genes supressores de tumor (retino blastoma)
Outros tipos de mutação: beta talassemia 
Severidade da doença relacionada a quantidade de função perdida 
2) ganho de função: nem sempre é positivo, pode resultar em doença, altera o fenótipo bioquímico por aumentar uma ou mais funções normais de uma proteína.
São mutações que potencializam a função normal já existente de uma proteína ou que a aumentam a produção de uma proteína normal.
MUTAÇÕES QUE POTENCIALIZAM UMA FUNÇÃO NORMAL DE UMA PROTEINA:
Mutação de região codificadora: aumenta a capacidade de uma molécula de proteína realizar uma ou mais das suas funções normais 
Mutação de sentido trocado: hemoglobina Kempsey -> hb no seu estado de maior afinidade pelo oxigênio prejudica oxigenação dos tecidos pois não consegue mais liberar O2, afinidade aumentou mais do que o necessário 
MUTAÇÕES QUE AUMENTAM A PRODUÇÃO DE UMA PROTEINA NORMAL:
Aumentam a síntese em locais que a proteína está normalmente presente; aumento da dosagem genica três ou mais copias de um gene autossômico duplicação de parte ou de todo o cromossomo
Trissomia do 21 
Forma familiar da doença de Alzheimer: duplicação gene da proteína precursora de amiloide 
3) aquisição de uma nova propriedade: confere propriedade nova a proteína sem necessariamente alterar suas funções normais.
Substituição de aminoácidos: não interfere na capacidade da hemoglobina falciforme em transportar oxigênio
Diferente da Hb normal cadeias de hb falciforme se agregam quando desoxigenadas fibras poliméricas que deformam a hemácia 
ANEMIA FALCIFORME: a aparentemente simples troca de um único aminoácido na composição da cadeia beta globínica ocasiona o surgimento de uma estrutura hemoglobínica nova denominada hemoglobina S (sickle em inglês, em português foice). A hemoglobina mutante (a2bS2) possui propriedades físico-químicas bastante diferentes da hemoglobina normal devido a perda de duas cargas elétricas por molécula de hemoglobina (por causa do ácido glutâmico). Exibe ainda diferente estabilidade e solubilidade, demonstrando forte tendência a formação de polímeros quando na sua forma desoxiemoglobina. Decorre daí uma série de alterações físico químicas na estrutura da hemácia, ocasionando a deformação e o enrijecimento de sua membrana celular, concorrendo para o surgimento de epifenômeno patológico que é a vasoclusão. Este fenômeno é responsável por toda sequência de alterações estruturais e funcionais nos mais diversos órgãos e sistemas do paciente acometido.
4) expressão de um gene no momento e/ou local errado, que pode ser:
Expressão heterocrônica: expressão de um gene na época errada 
Expressão ectópica: expressão de um gene no local errado 
São mutações que alteram regiões reguladoras de um gene 
Câncer: expressão anormal de um gene que promove proliferação celular (oncogene) em células que o gene normalmente não é expresso- ectópica 
Reguladores de Hb: expressão continua no adulto da gama globina – persistência hereditária de hb fetal 
A persistência hereditária de hemoglobina fetal associada a beta talassemia (deficiência B+ ou ausência B0) é caracterizada por níveis elevados de hemoglobina F e um aumento do número de células contendo hemoglobina fetal.
Hemoglobinas 
4 subunidades duas cadeias alfa -globina e duas cadeias beta-globina 
1 subunidade= cadeia de globina + grupo prostético HEME
Nos adultos: Hemoglobina A alfa2beta2 
Cadeia alfa formada por 141 aminoácidos que estão no cromossomo 16
Cadeia beta formada por 146 aminoácidos que estão no cromossomo 11 
Outras 5 hemoglobinas humanas normais: duas cadeias alfa e duas cadeias não alfa(beta)
Genes das cadeias alfa são agrupados em arranjo sequencial em tandem- cromossomo 16 (dois genes idênticos de alfa globina (a1 e a2) em cada homologo) 
Genes das cadeias betas no cromossomo 11- prejuízos na cadeia beta só após o nascimento.
Órgãos de hematopoese ao longo da vida e tipo de hemoglobina produzida por cada um deles-
Mudança de expressão dos vários genes de globina durante o desenvolvimento promove liga e desliga da globina
Genes situados na mesma ordem em que são expressos
Mudanças temporais da síntese de hb acompanhadas de alterações do local principal de eritropoiese 
Expressão beta globina: promotor, enhancers e LCR (região controladora do lócus)
Diferenças na dosagem genica: 4 genes de alfa globina e 2 genes de bata globina
ONTOGENIA: padrão de expressão durante o desenvolvimento
Mutações no gene da beta globina mais doenças do que mutações na cadeia alfa 
Mutações na beta globina sem consequências pré-natais 
Cadeias alfas: únicos compostos Apo alfa durante 6 semanas após a concepção – doenças severas na vida fetal e pós-natal
Hemoglobinopatias 
São distúrbios associados a hemoglobinas, doenças monogênicas mais comuns, divididas em três grandes grupos:
 VARIANTES ESTRUTURAIS: alteram propriedades da proteína sem alterar a taxa de síntese; 
Maioria resultante de mutações de ponto em um dos genes estruturais de globina; mais de 400 mutações descritas- só metade clinicamente importante
Variantes estruturais de hb: três subclasses de acordo com o fenótipo 
- variantes que causam anemia hemolítica: maioria torna tetrâmero de hb instável 
- mutantes com alteração no transporte de oxigênio: afinidade aumentada ou diminuída por O2 ou formação de meta-hemoglobina 
- variantes decorrentes de mutações na região codificante que causam talassemia por reduzirem a quantidade de globina
Anemias Hemolíticas- Anemia Falciforme:
TALASSEMIAS: síntese reduzida de uma ou mais cadeias da globina- desequilíbrio nas quantidades relativas das cadeias alfa e beta – fisiopatologia dessas condições 
PERSISTENCIA HEREDITARIA DE HB FETAL: condições clinicamente benignas – comprometem mudança na síntese de gama globina para beta globina