Antifúngicos

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Antifúngicos
Agora a gente vai ver um outro cenário que são os antifúngicos. Então, a questão dos fungos hoje está bem mais preocupante justamente por conta da imunodepressão causada principalmente pelas pessoas que vivem com HIV, as infecções fúngicas tornam-se mais graves. Até antes do HIV o cenário era o seguinte, ah uma micose, uma micose é o que? Era uma coisa que não era muito grave, esteticamente ninguém gosta de estar perto de uma pessoa com ptiríase né? Pano branco né? Aqueles fungos de cabelo, pé, unha, então era uma coisa que não merecia tanta atenção.
As drogas na verdade não evoluíram muito, a gente não tem muitas drogas para tratar os fungos, o arsenal terapêutico pra os fungos são muito pequenos. Só tem basicamente quatro tipos de drogas. Isso se justificaria talvez por esse fator de não ter necessidade de ser usar de muitas drogas. Hoje o cenário mudou e hoje a gente já tem infecções sistêmicas graves, em geral em pessoas imunocomprometidas, seja pela atuação do HIV, seja por uma outra imunodepressão de base, um câncer, alguma coisa que leve a essa depressão e aí (ela embolou muito, não entendi o que ela falou).
Então aqui é só um esqueminha de base (slide) mostrando o local de atuação das drogas que a gente tem atualmente. Só a parede celular que não ta representada, mas tem uma droga nova, que a gente ainda não ta usando no Brasil, a carcipofugina (acho que é isso) que vai atuar na parede celular, mas a gente não vai nem abordar ela, ainda não ta liberada. Bom, mas a gente tem drogas que a gente vai estudar, que atua sobre a membrana dos fungos e drogas que atuam sobre a divisão celular, uma que a gente nem sabe o mecanismo de ação direito que é a visorfurvina (confiram), e outro que são análogos de nucleosideos que vão inibir a replicação do DNA do fungo. Então basicamente quatro grupos de drogas. Essa é a base que a gente vai estudar hoje, os mecanismos, e vai ser a base pra antivirais, que a maioria são análogos de nucleosídeos. 
Então começando, as principais drogas são macrolideos poliênicos, eles são na verdade, lembram que eu falei que existem os antibióticos antifúngicos? Pronto, aqui é o exemplo do antibiótico antifúngico, ele é obtido por via microbiana, como a gente estudou com os antibióticos, e depois por via sintética. Então a anfotericina B é um representante desse grupo, que é uma droga de origem microbiana, a gente vai ver daqui a pouco. E a nistatina que é desse mesmo grupo, mas esse é já um de origem sintética. Os derivados imidazólicos, são de origem sintética. A griseofulvina é antibiótico também (embolou e não entendi o que ela falou), e a flucitosina também sintética. Então basicamente a gente tem dois grupos que são antibióticos antifúngicos por aquela característica de ser produzido pelo microorganismo, e os outros dois são totalmente sintéticos. 
Bom, então começando pelo Anfotericina, como eu coloquei, que é um antibiótico obtido a partir da cultura de Streptomyces, e vocês veem que ele tem mais de 50 anos de descoberta essa droga com ação antifúngica, e ainda é a droga que é usada em muitas situações graves, então infecções sistêmicas graves se usa ainda Anfotericina, não tem outra melhor que Anfotericina por enquanto. Então, na farmacocinética a gente vai chamar atenção a sua longa vida, de 15 dias, é uma droga de uso parenteral. Uso exclusivamente hospitalar, por via parenteral, e a gente já imagina os pacientes que tão com infecção sistêmica grave. 90% da droga é ligada as proteínas plasmáticas e tem uma meia-vida extremamente longa, em torno de 15 dias, eliminação renal lenta. Bom, isso aqui claro a gente já vai pensar lá na frente quando for falar dos efeitos adversos, a gente vai ver que pode causar uma nefrotoxicidade, e aí vai estar correlacionado com essa meia-vida bastante longa. Ele apresenta baixa concentração no humor vítreo e no LCR. Mecanismo de ação da Anfotericina, na verdade aqui é uma foto mostrando a célula fúngica de dentro pra fora, então você tem na membrana citoplasmática do fungo a gente tem o Ergosterol que é um colesterol, e a droga ao se ligar nesse colesterol, aqui ta representado em azul (slide) a Anfotericina, ela se liga nesse Ergosterol e ao se ligar ela forma poros, e os constituintes da célula fungica começam a sair, e com isso ela vai perdendo constituintes evidentemente ela vai levar a morte do fungo. Então naquela ideia também que a gente estudou os antibióticos são fungicidas. (Patrícia perguntou mas não entendi o que, e a prof respondeu que tava certo o pensamento). Ela tem dois modos, atua na membrana (muitas pessoas falam ao mesmo tempo). A especificidade é de se ligar ao Ergosterol presente na membrana do fungo. Então a Anfotericina tem esse mecanismo, o que eu falei e ta escrito aqui (slide), se liga firmemente aos esteróis no caso o Ergosterol e forma poros que leva a morte. Então como ação final é fungicida. 
Bom, espectro de atuação, o que é isso? (não entendi NADAAA!), então ela pega desde Candida ate Madurella. Então passa por várias espécies de fungos que são conhecidos, sobretudo aqueles fungos que vão da as infecções sistêmicas graves. Então Candida pode ser bastante grave, o Cryptococcus ele da uma meningite, vocês devem ter visto isso lá na microbiologia. Estocarmose da uma infecção pulmonar, Blastomyces da um comprometimento de pele. (ela fala vários nomes que estão no slide), a Aspergillus causa Asperginose que é uma doença normalmente pulmonar,são aqueles fungos que se adquirem através dos aerossóis e da um comprometimento pulmonar. Então são as infecções fúngicas graves, diferentemente dessas que a gente tem de pele, de unha. Então na verdade o espectro de atuação é bastante ampliado. Isso aqui é um pouco como a gente viu nos antibióticos (slide), a gente teria que ter um fungigrama como a gente vê o antibiograma no caso das bactérias, seria o fungigrama então para saber exatamente qual é a sensibilidade. Hoje é cada vez mais conhecido a questão desse fungigrama, já existe laboratório de micologia que você faz a sensibilidade daquele fungo as drogas. Amplo espectro de atuação. Só pra pontuar, mas seria o que, na infecção. (ela repete todas as doenças que disse que a gente já falou e tem no slide). De segunda escolha seria mais para outras protozooses como a Leishmaniose por exemplo, que é tratada com Anfotericina, e outras amebas. 
Bom, como toda boa droga que serve para matar microorganismos, ele não é bobo, ele vai ter que achar uma forma de se livrar. Então, como mecanismo de resistência está diretamente ligado ao mecanismo de ação, no caso especifico da Anfotericina, simplesmente o fungo diminiu aquela produção de Ergosterol, que é ele que faz a ligação com a droga, dimini a presenção desse Ergosterol. Ou então faz uma modificação na membrana dificultando justamente a entrada dele na célula para de ligar ao Ergosterol. Então tem esses dois mecanismos de resistência que foram registrados em relação a Anfotericina. 
Então em relação aos efeitos adversos e toxicidade, o efeito que é muito característico é esse primeiro (slide) que é a ação pirogênica, é uma reação com febre, calafrios, que são muito característico do início do tratamento da Anfotericina. Todo paciente que ta lá vai ter sempre esse calafrio, essa reação pirogênica. Claro, é uma reação que não é tão grave (Daiana bate na porta pra entrar, ela interrompe o pensamento). Então a ação pirogênica e esses todos efeitos adversos como tudo isso que a gente já estudou até agora, todos os efeitos, cefaleia, anorexia, náuseas. Bom, um outro efeito que a gente pode ressaltar, é justamente a nefrotoxicidade, por conta da grande meia-vida, então a eliminação renal é lenta. Se a gente for pensar naquelas drogas que a gente viu normalmente tem tudo né. Então alterações sanguíneas também, enfim. Reação ligada a via de administração, tromboflebite que é de uso parenteral, irritação local, exantema, neuropatia. Então é uma droga que a gente pode dizer que ela tem uma certa toxicidade, mas como é a droga de escolha, até porque não tem umaoutra tão eficaz quanto essa, é o que se tem.
Ainda nesse grupo a Nistatina, na verdade seria o uso oral ou tópico, então tem comprimidos e tem as formulações tópicas, sobretudo para infecções superficiais. Daqui a pouco a gente vai ver que na verdade hoje a tendência é que se use os derivados imidazólicos. Então de uso oral e tópico, sobretudo pra Candidíase, mesmo mecanismo que a gente viu no grupo. Claro a vantagem seria os efeitos adversos minimizados, gastrointestinais, mas evidentemente não vai ser uma droga que vai ser usada pra tratar infecção sistêmica grave. É bem especifica pra Candidíase, não cobre todo o espectro de atuação. Então é do mesmo grupo, origem microbiana a Anfotericina e a Nistatina origem sintética.
O segundo grupo são os Derivados imidazolicos, esse é o que é usado, aqui já se fala questões de gerações, como a gente viu no caso das Penicilinas e Cefalosporinas, e aqui a gente sabe por exemplo que os de primeira geração são Miconazol e Clotrimazol extremamente conhecido, é o Vodol que aparece na televisão. 
Bom, então primeira geração Miconazol, segunda geração Cetoconazol, seria aquele que eu considero de amplo espectro porque ele pode ser usado por via oral para tratar infecções superficiais e profundas, claro que não pode ser tão profunda porque uso oral tem a potência diminuída, mas é uma vantagem o Cetoconazol porque ele trata alguns fungos que causam infecção sistêmica e também superficiais, então foi um avanço da descoberta dele. E a partir da terceira geração são as outras drogas mais potentes que são sobretudo para infecções fúngicas graves, e aí vai ser a tentativa de evitar se usar a Anfotericina, já que eles são menos tóxicos que a Anfotericina. Daiana perguntou mas eu não entendi e ela respondeu: O Itraconazol é só oral o Fluco eu acho que ele tem as duas, parenteral e oral. 
Então a gente começa a ver agora o mecanismo de ação delas. Depois a gente volta cada geração só pra pontuar um pouquinho ta. Então vê só, lembra que o fungo tem o Ergosterol né? Tanto que a outra droga usa ele pra se ligar. Aqui o mecanismo de ação é na verdade na inibição da formação do Ergosterol. Então a droga vai inibir a síntese normal desse colesterol, através da inibição da desmetilação do carbono 14. Além disso ele tem também um pouquinho daquele outro mecanismo, altera a membrana, só que aqui é da parede. E pra fechar ele vai inibir a atividade do citocromo C, vai haver um acúmulo de produtos tóxicos dentro da célula fúngica, e no final ela morre. Então mecanismo de ação, inibe a biossíntese normal do colesterol, através daquela enzima desmetilase (confiram), altera a composição química.. Daiana: professora então só inibe a síntese do Ergosterol né? Prof: Do fungo, mas aí a gente vai ver... Daiana: no ser humano.. prof: Não é tão seletivo, pode atuar também... Daiana: na produção do colesterol.. prof: na produção do colesterol que é aquela matéria prima para os hormônios, vai inibir a produção de testosterona e então pode gerar como efeito adverso a ginecomastia, a diminuição da libido, tudo relacionado com a produção do hormônio. 
Então voltando, Miconazol, tópico, no caso loção, creme vaginal, micose e afecções vulvovaginares, como a Candidíase principalmente. Os efeitos adversos realmente são bastantes diminuídos, uma vez que são drogas de uso tópico, no caso erupção, irritação, queimação vulvovaginal, urticária, devido o contato direto da pele. Então são efeitos adversos ligados à aplicação tópica desse composto. Pode da uma dermatite alérgica de contato. Daiana: então Niconazol só por via tópica né? Prof: sim, preparações tópicas.
Bom e o Cetoconazol, vocês conhecem já, uso oral e tópico, comprimidos e creme vaginal, shampoos, para infecções do couro cabeludo. Então vejam só, a micose profunda e superficial, pode tratar algumas infecções profundas, desde que não sejam tão graves, por conta das suas vias de administração. Então pode ser Paracoxidioide sistêmica (confiram), Blastomicose e a Destoplasmose, infecção pulmonar que pode ser tratada também com esse Cetoconazol. E as micoses superficiais seria infecção do couro cabeludo, de unha, ptiriase versicolor, dermatite seborreica e candidíase vaginal que é também bastante comum. Então cetaconazol.. Daiana: professora a senhora sabe aquele negocinho branco que fica na unha as vezes? Prof: Aquilo né fungo não, sei o que é não. Rayane: Aquela coisa branca na unha é? É deficiência de vitamina, só não sei qual. (muitas conversas sobre isso...). Então efeitos adversos, já falaram qual é, ginecomastia em homem, alterações metabólicas, enfim, qualquer efeito adverso serve. Quero que vocês entendam como ocorre, todo mundo entendeu? Agora assim, não é tão frequente ocorrer a ginecomastia, vai depender do tempo de uso. É o efeito adverso que a gente tem como explicar relacionado à farmacodinâmica, então seria a não seletividade da droga, e ela pode também inibir os hormônios, os níveis de testosterona, levando a possível ginecomastia em homens. 
O Itraconazol, já considerado de terceira geração, teoricamente vai ser melhor que o cetoconazol. Cetoconazol é muito bom mas ele também pode não responder a algumas infecções onde o Itraconazol responde bem. Tem melhor afinidade pelo (não entendi), meia-vida mais prolongada, e também tem menor toxidade e pouca influência sobre ceratogenes (??), é uma vantagem em relação ao cetoconazol. Com os genéricos vai cair muito o preço mas antigamente eram muito caras essas drogas. Fluconazol, nem falei, mas é a droga que usa por via parenteral, infecções sistêmicas grave, a opção vai ser pelo fluconazol. Existem várias outras drogas que estão sendo lançadas, tem o variconazol, mas pra não encher de tanta droga eu escolhi falar só primeiro do niconazol que é o de primeira, o cetoconazol que cobre os de segunda geração, lembrando que cobre infecções superficiais e profundas e o Itraconazol como sendo de terceira geração, associado ao fluconazol.
A terceira droga (grupo) é a griseofulvina, mas de 50 anos que existe a droga, apesar disso não se conhece exatamente o mecanismo de ação, acredita-se que ele vai interferir com a replicação do DNA por uma relação estrutural com o nucleotídeo do fungo. Mas o mecanismo totalmente não se conhece, mas não se preocupem, sabe que funciona. Possivelmente atua na replicação do DNA e foi deixado de lado. O uso é muito restrito, é muito barata, se usa para crianças e infecção de couro cabeludo, é o mais comum. Daiana: tem muitos efeitos adversos? Prof: Não não. Se for tópico quase nenhum né, o oral ainda se fala, mas quase não se usa, porque? Porque hoje ta tudo sendo substituído pelos derivados imidazólicos, é como se fosse a penicilina. Como ainda existem em algumas farmácias se tem a preparação né. É pra micoses superficiais ta, nem profunda nem sistêmica. Usado por via oral e tópica, estrutura química (slide). Características, tem uma baixa absorção gastrointestinal, a não ser que seja estimulado uma dieta rica em gordura. (Embolou e não entendi), nos músculos esqueléticos tem boa vantagem, por exemplo para infecções de unha. Então farmacocinética só essa, estimulada uma dieta rica em gordura para que ela seja melhor absorvida. Isso aqui seria uma interação medicamentosa (slide), inibe a atividades dos anticoagulantes, aumenta o seu metabolismo e reduz o fenobarbital. Usos clínicos, micoses superficiais de pele, unha e pelo, couro cabeludo, barba, aquele famoso pé de atleta (falou alguns que tinha no slide eu acho, ela falou tudo embolado). Fica claro então que é indicada para micoses superficiais. 
Por exemplo, daqueles derivados imidazólicos, não sei se alguém já usou, se alguém teve fungo de unha e precisou usar um daqueles que é um esmalte, alguém já ouviu falar? Dizem que é caríssimo, mas é um desses novos, acho que é o Itraconazol que tem essa formulação.
Bom, reações adversas, reações alérgicas como qualquer outra droga, toxicidade direta como dor de cabeça, náuseas, vômitos, discreta ação hepatotoxica. Seria de formação oral, mas a gente sabe queela é pouco usada, vai ser mais usada na sua forma tópica, as preparações de custo bastante baixo. 
E finalmente, como fazendo parte do grupo dos antifúngicos a Flucitocina. Droga de origem sintética, análoga florada da citosina. Esse mecanismo de ação vai se preparando que vai ser o mesmo dos antivirais, a maioria, que são os análogos estruturais, que é uma das bases purinas ou pirimidinas. É uma droga aqui de uso parenteral, até bem pouco tempo diziam que só tinha parenteral, alguém falou que tinha oral, é uma droga que era pra ser associada com a Anfotericina, uma associação grave, hoje sabe-se que o uso dela é um tanto quanto limitada por conta da toxicidade. Como só tinha anfotericina para infecções graves de uso parenteral, quando a flucitocina foi lançada se achou que seria uma maravilha se juntar... (Daiana interrompe falando algo que eu não entendi e a prof concorda). Mas hoje se sabe que ela só é usada em situações bem específicas por conta da toxidade. O que eu queria dizer era que em principio teria a forma oral, mas sobretudo a forma parenteral para tratar as infecções graves. A associação de anfotericina com flucitosina é de ação sinérgica.
É excretada 95% da droga inalterada, 50% ligada as proteínas, essa é a farmacocinética característica. A atividade dela, como ela é dirigida para infecções graves, Criptococos é o que? Que da meningite, então já se entende que é uma infecção sistêmica grave. Criptococos ou candida né, sobretudo depende a quem você ta dando, se for um paciente imunodeprimido, uma simples candida que qualquer um de nós pode ter vai ser grave nessas pessoas. Sporotrix e Aspergillus. Então, quatro espécies de fungos que levam à infecção sistêmica grave. O mecanismo de ação, estrutura química (slide), o mecanismo de ação, veja só, primeiro a citosina ela é uma pró-droga, ela tem que ser ativada por enzimas celulares, e a enzima seria a citosina desaminase, a primeira fosforilação vai transforma-la em um composto chamado 5-fluorouracil, Ana: eu já estudei isso já, isso é quimioterápico. Prof: antineoplásico. Tudo que mexe no DNA se testa pra neoplásico e também pra vírus em geral. Então 5-fluorouracil é um antineoplásico que pode ser usado no caso do antifúngico já que o mecanismo de ação dele é impedir a replicação do DNA do fungo. Então 5-fluorouracil ele vai sofrer umas fosforilações, composto trifosfatado, difosfatado até o composto monofosfatado. E esse composto é o que vai atuar sobre a timidolato sintetase (confiram) que por sua vez já bloqueou a síntese do DNA. É um análogo, parece mas não é, da citosina, entra pra tentar enganar o fungo durante a replicação do DNA, em determinado momento ele vai se mancar que não é a base correta dele e termina inibindo a replicação. Então o 5-fluorouracil sobre a timidolato sintetase, vai ser fosforilado em vários compostos até chegar no monofosfatato e esse sobre a ação da timidolato sintetase vai bloquear a replicação de DNA do fungo. 
Vocês já tão imaginando que isso não vai ser totalmente seletivo, ele vai também inibir a replicação das células da medula, principalmente da medula que são as células que se renovam rapidamente. Então tem um caráter neurotoxico. Mexe com o DNA podendo causar carcinogenicidade. Efeito adverso mielotoxicidade, por isso é usado com muita restrição, por essa toxicidade. ( se embolou). Nefrotoxidade pode apresentar, e efeitos adversos como outras drogas, náuseas, vômitos, diarreia, que a gente já viu em todas as outras drogas. 
Então vocês estão vendo como diminui o arsenal terapêutico em relação aos antibióticos tem poucas drogas para falar dos fungos.
FIM!