Huntingtin-protein interections and the pathogenesis of Huntingtons disease

Prévia do material em texto

Huntingtin-protein interections and the pathogenesis of Huntington’s disease.
Shi-Hua Li and Xiao-Jiang Li
Dayane Paiva; Diele Mendes
Doença de Huntingtom
1872 - George Huntington ;
1993 - Descoberta do Gene Causador;
Dominante autossômica;
=/> 40;
Sintomas:
Distúrbios de movimento (Coréia);
Distúrbios Cognitivos e psiquiátricos
Estrutura e interação da Huntingtina
3144 aminoácidos;
11-34 - resíduos de glutamina (PolyQ)
> 37 – Htt-Mutante (PolyQ)
10-11 – resíduos de prolina (PolyP)
HEAT (huntingtin, elongation factor 3, a subunit of protein phosphatase 2A and TOR1)
 40 aminoácidos.;
Transporte intracelular e segregação cromossômica.
Huntingtina Normal
Estrutura e interação da Huntingtina
Proteínas que interagem com Huntingtina:
 Transcrição de Genes; 
 Trafico de Substâncias e endocitose; 
 Sinalização celular;
 Metabolismo.
N-Terminal (1-588 aminoácidos);
Fragmentos N-terminais de Htt (Tóxicos)
*Importância da Huntingtina foi demonstrada por testes com camundongos com silenciamento do gene que à codifica, os embriões morriam entre 2-4 semana de desenvolvimento e em adultos causava a neurodegeneração.
CREB – fator de transcrição – CBP Co-ativador (domínio acetiltransferase)
A ação de inibidores de HDAC parece ser complexo , porque pode aumentar acetilação SP1.
TFII130 - TBP
REST–NRSE (represssor) - BDNF
Interação Huntintina - Fatores de Transcrição
Interação Huntintina - Fatores de Transcrição
Huntingtina e proteínas citoplasmáticas
HAP1
Dinactina-p150: microtúbolos
HRS: EGF
IP3 recepetor
HIP1
Clatrina
Htt e o tráfico intracelular
HIP14 - palmitoilação e tráfico de múltiplas proteínas neuronais;
PACSIN - reciclagem de vesícula sináptica;
(PSD - 95) 
NMDA
Considerações Finais
Fármacos e produtos químicos que melhorem a função da Huntingtina poderia ser benéfico para o tratamento.
A forma como a expansão polyQ afeta a estrutura da região N-terminal nas interações com outras proteínas é importante para o desenvolvimento de compostos químicos que previnam interações anormais.