PROLIFERAÇÃO 01 - SINALIZAÇÃO, COMUNICAÇÃO E ADAPTAÇÃO CELULAR

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PROLIFERAÇÃO 01 - SINALIZAÇÃO, COMUNICAÇÃO, ADAPTAÇÃO E LESÃO CELULAR
OBJETIVOS:
● Descrever o processo de adaptação celular
● Descrever sinalização e comunicação celular
● Identificar os fatores/agentes de estresse celular e
descrever os mecanismos de lesão celular
ADAPTAÇÃO CELULAR
Adaptação celular é um conjunto de respostas estruturais e
funcionais reversíveis da célula perante uma situação de estresse,
a fim de manter a homeostase. Assim, permite que ela sobreviva,
continue a funcionar e volte ao seu estado original quando o
agente estressor ou estímulo nocivo não letal for eliminado.
Tipos de adaptação celular:
● Hipertrofia → Aumento no tamanho das células e da
atividade funcional
● Hiperplasia → Aumento do número de células
● Atrofia → Diminuição do tamanho e da atividade
metabólica das células
● Metaplasia → Mudança do fenótipo das células
HIPERTROFIA
Hipertrofia é um aumento no tamanho das células que resulta em
um aumento do órgão
Deve-se à maior síntese de componentes estruturais das células. O
que causa ela é um aumento da demanda funcional ou por
estimulação de hormônios e fatores de crescimento. Pode estar
acompanhada de hiperplasia se o tecido tiver capacidade para
isso.
Pode ser:
● Fisiológica:
○ Aumento da massa muscular em fisiculturistas
○ Crescimento do útero durante a gravidez
● Patológica:
○ Hipertrofia do músculo cardíaco devido à
sobrecarga de trabalho
Mecanismo → Aumento de produção de proteínas celulares
● A hipertrofia pode também estar associada com uma
mudança das proteínas contráteis adultas para uma forma
fetal ou neonatal → Por exemplo, durante a hipertrofia
muscular, a isoforma α da cadeia pesada da miosina é
substituída pela isoforma β, a qual possui uma contração
mais lenta e energeticamente mais econômica
HIPERPLASIA
Hiperplasia é um aumento do nº de células em um órgão/tecido
que resulta em um aumento da massa.
Mecanismo → As células-tronco e células maduras são capazes
de se dividir originando novas células.
Pode ser:
● Fisiológica
○ Hiperplasia hormonal
■ Desenvolvimento da mama na
puberdade feminina
○ Hiperplasia compensatória
■ Transplantes hepáticos
● Patológica
○ Causada por excesso de hormônios ou fatores
de crescimento atuando em células-alvo
○ Ex.: Hiperplasia endometrial (risco de
desenvolver câncer endometrial), Hiperplasia
prostática benigna, infecções por papilomavírus
○ Hiperplasia patológica é diferente de câncer,
pois não há mutações nos genes que regulam a
divisão celular e regride quando a estimulação
é eliminada.
ATROFIA
Atrofia é a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta
da diminuição do tamanho e do número de células.
Mecanismo → Redução funcional → Menor síntese protéica e
aumento da destruição de proteínas nas células (Via
ubiquitina-proteassoma → O desuso e a deficiência de nutrientes
podem ativar as ligases de ubiquitina, que ligam o pequeno
peptídeo ubiquitina às proteínas celulares, tornando-as alvo para a
degradação dos proteassomas) + Aumento da autofagia
Pode ser:
● Fisiológica
○ Regressão da notocorda no desenvolvimento
embrionário
○ Involução uterina após o parto
● Patológica
○ Redução da carga de trabalho (atrofia de
desuso) → Osso fraturado imobilizado por
gesso ou paciente restrito ao leito
○ Perda da inervação (atrofia por desnervação) →
Uma lesão dos nervos leva à atrofia das fibras
musculares supridas por esses nervos
○ Diminuição do suprimento sanguíneo → Uma
redução do suprimento sanguíneo para um
tecido em consequência de doença oclusiva
arterial que se desenvolve lentamente resulta
em atrofia do tecido (Quando ficamos velhos
Milene Alves MEDT7 - UEMS
desenvolvemos a atrofia senil devido à
aterosclerose).
○ Nutrição inadequada → Marasmo e caquexia
em pacientes com doenças inflamatórias e
câncer.
○ Perda de estimulação endócrina → Mama,
epitélio vaginal e endométrio
○ Pressão → Tumor benigno causando
compressão de tecidos adjacentes levando à
atrofia por eventos isquêmicos.
METAPLASIA
Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular
diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro
tipo celular.
Ela representa uma substituição adaptativa de células sensíveis ao
estresse por tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente
hostil.
Mais comum: Epitélio colunar para escamosa como ocorre no
trato respiratório em resposta à irritação crônica.
Outros exemplos:
● Esôfago de
Barrett:
Escamoso
para
colunar
● Metaplasia do tecido conjuntivo → é a formação de
cartilagem, osso ou tecido adiposo (tecidos
mesenquimais) em tecidos que normalmente não contêm
esses elementos
Em todos esses exemplos, o epitélio escamoso estratificado mais
resistente é capaz de sobreviver sob circunstâncias nas quais o
epitélio colunar especializado mais frágil teria sucumbido →
Perda de função → Pode ocorrer transformação maligna do
epitélio metaplásico.
Mecanismo: Reprogramação de células-tronco que existem em
tecidos normais ou de células mesenquimais indiferenciadas
presentes no tecido conjuntivo → Devido citocinas, fatores de
crescimento e componentes da matriz extracelular → Alteram
fatores de transcrição que regulam a diferenciação.
SINALIZAÇÃO E COMUNICAÇÃO CELULAR
A sinalização celular é a forma como as células se comunicam.
Ela é importante pois está envolvida em processos como
sobrevivência, diferenciação, crescimento/divisão e morte celular.
Para que ela aconteça é preciso que o ligante se conecte com o
seu respectivo receptor. Este é caracterizado por 2 fatores:
● Capacidade de reconhecer especificamente o ligante
● Capacidade de desencadear uma resposta celular quando
unida ao seu ligante
LIGANTES E RECEPTORES
Quanto à natureza do ligante
● Moléculas provenientes de danos em células vizinhas →
Padrões Moleculares Associados ao Dano (DAMP)
● Moléculas provenientes de patógenos → Padroes
Moleculares Asociados a Patógenos
● Moléculas compartilhadas via junções comunicantes
(GAP) em células vizinhas → Íons, metabólitos e
segundo mensageiros
● Interação com moléculas da matriz extracelular →
Permite fixação de células e movimentação pelo tecido
→ Integrinas e Selectinas
● Moléculas secretadas → Podem agir localmente ou em
longas distâncias → Fatores de crescimento, citocinas,
hormônios e neurotransmissores.
Quanto à natureza do receptor
● Receptores associados a canais iônicos
● Receptores associados à proteína G
● Receptores associados a enzimas
Milene Alves T7 - UEMS
Quanto à localização dos receptores
● Receptores de superfície celular/ de membrana
○ Receptores catalíticos:
Glicoproteínas transmembranares compostas por um domínio
extracelular que recebe o ligante e um domínio intracelular com
ação enzimática, sendo que o extra recebendo o ligante ativa o
intracelular que possui uma molécula de ATP acoplada.
Uma vez que o receptor é ativado esse domínio transfere um
grupo fosfato do ATP para o grupamento hidroxila do AA tirosina
de proteínas específicas. → Receptores Tirosina-Cinases
Exemplos.: Receptores de insulina e diversos receptores para
fatores de crescimento.
○ Receptores acoplados à proteína G
Moléculas protéicas transmembranares - atravessam a membrana
celular sete vezes composta por um domínio extracelular que
recebe o ligante e um domínio intracelular que interage com uma
proteína aderida à face interna da membrana: Proteína G.
Com o ligante conectado ao receptor, é ativada a proteína G no
domínio intracelular → 2 vias: síntese de AMPc ou a abertura de
canais para Ca2+
Tanto o AMPc quanto o Ca2+ são considerados SEGUNDOS
MENSAGEIROS ou MENSAGEIROS INTRACELULARES →
Ativam enzimas quinases protéicas que fosforila resíduos de
serina e treonina de proteínas-alvo.
Estrutura da Proteína G
● Tem três polipeptídeos Alfa, Beta e Gama
● A subunidade Alfa é a parte e a porção efetora da
molécula → Tem GDP acoplada → Se conecta ligante, é
fosforilado a GDP por GTP
● Com a GDP, a subunidade alfa tem alta afinidade pelas
subunidades Beta e Gama e portanto não tem atividade.
Já ativada com GTP a afinidade pela subunidade Beta e
Gamaé perdida e a subunidade alfa desloca-se pela face
interna da membrana ativando outras moléculas da
cadeia efetora
● Após a sua atuação na ativação de moléculas efetoras
(Adenilciclase ou Fosfolipase C) a subunidade alfa
rapidamente se inativa pois seu GTP acoplado sofre
hidrólise espontânea liberando um fosfato e voltando a
GDP Assim, a afinidade da subunidade alfa pelas
subunidades Beta e Gama retorna
Vias de atuação da proteína G
● Via dependente de AMPc
○ Ligante conecta-se em receptor
○ Receptor fosforila o GDP à GTP da subunidade
alfa da proteína G ativando-a
○ Uma vez ativada a subunidade alfa desloca-se
pela membrana até uma enzima associada à
membrana chamada de Adenilciclase
ativando-a
○ Adenilciclase ativa converte o ATP presente no
citoplasma em AMPc
○ O AMPc ativa Enzimas Quinases Protéicas que
fosforilam proteínas-alvo específicas
● Via dependente de Cálcio
○ Ligante conecta-se em receptor
○ Receptor fosforila o GDP à GTP da subunidade
alfa da proteína G ativando-a
○ Uma vez ativada a subunidade alfa desloca-se
pela membrana até uma enzima associada à
membrana chamada de FOSFOLIPASE C
(PLC) ativando-a
○ Uma vez ativa, a Fosfolipase C clica um
fosfolipídio de membrana chamado PIP2 em
duas moléculas: INOSITOL TRIFOSFATO
(IP3) e DIACILGLICEROL (DAG)
○ O Inositol Trifosfato (IP3) desloca-se no
citoplasma até o retículo endoplasmático
(reserva intracelular de Ca2+) e libera o Ca2+
para o citoplasma
○ O Diacilglicerol (DAG) difunde-se pela
membrana ativando a PROTEOQUINASE
(PKC)
○ Tanto o Ca2+ quanto a Proteoquinase (PKC)
tem a capacidade de ativar proteínas –alvo
específicas
● Receptores intracelulares
Existem ligantes com característica lipossolúvel que passam
facilmente pela membrana celular a se ligam a receptores
presentes no citosol
● Hormônios esteróides (derivados do colesterol) como
testosterona, cortisol, estradiol e progesterona são
exemplos, além desses os hormônios tireoidianos (T3 e
T4) apesar de não serem esteroides são formados por
aminoácidos hidrofóbicos que também atravessam
membrana celular e se ligam a receptores intracelulares
Os receptores intracelulares tem a capacidade de se acoplar a fita
de DNA quando ativos influenciando (estimulando ou
inibindo) a transcrição de genes que codificam proteínas-alvo
específicas
Também podem ser chamados de FATORES DE
TRANSCRIÇÃO
Classificação das comunicações celulares quanto à natureza
● Endócrina/Hormonal
○ Sinal ou ligante = hormônio
■ Comunicação de longa distância
■ Via sanguínea
■ Lenta e duradoura
○ Tipos de hormônios
■ Lipossolúveis
● Sexuais
● Corticoides
● T3 e T4
■ Hidrossolúveis/proteínas
● GH, FSH, LH, PRL, ACTH
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● Autócrina → Ligante atua na própria célula
● Parácrina → Ligantes atuam em células próximas à
célula secretora de tipo diferente
○ Exemplo: citocinas e fatores de crescimento
● Neurócrina/Sináptica → Ligantes na sinapse entre
neurônios ou entre neurônios e células musculares ou
células secretoras
○ Sinal/ligante = neurotransmissor
○ Ação muito rápida e fugaz
○ Exemplos: Epinefrina, acetilcolina, serotonina
AGENTES DO ESTRESSE CELULAR
Privação de oxigênio:
● A hipóxia é uma deficiência de oxigênio que causa lesão
celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica
● Causas: Isquemia, Oxigenação inadequada do sangue,
Redução da capacidade de transporte de oxigênio do
sangue.
Agentes físicos
● Traumatismos mecánicos
● Extremos de temperatura (queimaduras e frio profundo)
● Alterações bruscas da pressão atmosférica
● Radiação
● Choque elétrico
Agentes químicos e Drogas
● Concentrações hipertônicas de sal ou glicose
● Distúrbios hidroeletrolíticos
● Oxigênio em altas concentrações
● Venenos: arsênio, cianeto ou sais mercúricos
● Poluentes no ambiente e no ar
● Inseticidas e Agrotóxicos
● Drogas sociais e terapêuticas
Agentes infecciosos
● Vírus, Riquétsias, Bactérias, Fungos, Parasitos
(Protozoários e Vermes).
Reações imunológicas
● As reações lesivas aos próprios antígenos endógenos são
responsáveis por várias doenças autoimunes .
● As reações imunes a muitos agentes externos, tais como
microorganismos e substâncias ambientais, são também
causas importantes de lesão celular e tecidual
Defeitos genéticos
● Causam lesão celular por causa da deficiência de
proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos nos
erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA
danificado ou proteínas anormalmente dobradas
Desequilíbrios nutricionais
● Deficiências de vitaminas e proteico-calóricas
● Excessos nutricionais → Aterosclerose
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
Os mecanismos responsáveis pela lesão celular são complexos.
Se as células forem expostas ao estresse, privadas de nutrientes
essenciais, ou ficarem comprometidas por mutações que afetam
os constituintes celulares essenciais, haverá a lesão celular.
Essa lesão pode ser reversível até um dado limite. Quando ela não
consegue mais se adaptar e passa desse limite significa uma lesão
irreversível que resulta em morte celular.
LESÃO REVERSÍVEL
A lesão reversível é caracterizada por duas situações reconhecidas
em microscopia óptica:
● Tumefação celular: Célula é incapaz de manter equilíbrio
hidro-iônico por falha nas bombas de íons dependente de
energia na membrana
● Degeneração gordurosa: Se deve à hipóxia e lesões
metabólicas/tóxicas → Surgem vacúolos lipídicos
MECANISMOS
A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão,
sua duração e sua gravidade.
As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e
adaptabilidade da célula lesada.
● Músculos: Estriado esquelético vs Estriado cardíaco
A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos
bioquímicos que agem em vários componentes celulares
essenciais.
DEPLEÇÃO DE ATP
● As principais causas de depleção de ATP são a redução
do suprimento de oxigênio e nutrientes, danos
mitocondriais e a ação de algumas toxinas (p. ex.,
cianeto).
● Vias de produção de ATP:
○ A principal via nas células mamíferas é a
fosforilação oxidativa do difosfato de
adenosina, em uma reação que leva à redução
do oxigênio pelo sistema de transferência de
elétrons nas mitocôndrias.
○ A segunda é a via glicolítica, que pode gerar
ATP na ausência do oxigênio usando glicose
derivada dos líquidos corporais ou da hidrólise
do glicogênio
● A depleção de 5% a 10% dos níveis normais de ATP
produz extensos efeitos em muitos sistemas celulares
críticos:
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○ Menor atividade de bomba de sódio → Mais
sódio entra e sai potássio → Entra água →
Tumefação celular
○ Metabolismo de energia celular é alterado →
Isquemia por exemplo → Glicólise anaeróbica
aumenta e fosforilação oxidativa cessa →
Glicogênio é consumido, produz ácido lático e
diminui o pH intracelular → Redução da
atividade de enzimas celulares
○ Proteínas se tornam anormalmente dobradas
● Finalmente, há dano irreversível às mitocôndrias e
membranas lisossômicas e a célula sofre necrose.
DANOS MITOCONDRIAIS
● As mitocôndrias podem ser danificadas por aumentos de
Ca 2+ citosólico, por espécies reativas de oxigênio
(discutidas adiante) e privação de oxigênio, sendo
sensíveis a virtualmente todos os estímulos nocivos,
incluindo hipóxia e toxinas.
● Lesão mitocondrial → Forma um canal de alta
condutância na membrana mitocondrial, chamado de
poro de transição de permeabilidade mitocondrial →
Perda do potencial de membrana da mitocôndria →
Menor fosforilação oxidativa e depleção progressiva de
ATP.
○ Ciclosporina age na proteína ciclofilina D que
integra o poro de transição → Evita rejeição do
enxerto
● Pode ocorrer morte celular porque são liberadas
proteínas apoptóticas sequestradas por membranas
internas e externas da mitocôndria.
INFLUXO DE CÁLCIO
● Normalmente: Cálcio livre citosólico é em pequenas
quantidades, sendo capturado pelas mitocôndrias e RE.
● Em isquemia e toxinas: Aumenta a concentração de
cálcio intracelular → Leva a:
○ Abertura dos poros na membrana mitocondrial
→ Depleção de ATP
○ Ativação de enzimas: Fosfolipases (que causam
danos à membrana), proteases(que clivam as
proteínas de membrana e do citoesqueleto),
endonucleases (que são responsáveis pela
fragmentação da cromatina e do DNA) e
ATPases (acelerando, assim, a depleção de
ATP).
○ Indução da apoptose por ativação direta das
caspases e aumento da permeabilidade
mitocondrial.
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES (EROS)
● Radicais livres → Possui um único elétron não pareado
em uma órbita externa → É liberada a energia instável
liberada através de reações com moléculas adjacentes,
como as substâncias químicas inorgânicas ou orgânicas –
proteínas, lipídeos, carboidratos, ácidos nucleicos
● Quando a produção de ERO aumenta ou quando os
sistemas de remoção são ineficientes, o resultado é um
excesso destes radicais livres que levam a uma condição
chamada estresse oxidativo.
○ Lesão celular
○ Câncer
○ Envelhecimento
○ Doenças degenerativas
● ERO reage com:
○ Ácidos graxos → Oxidação → Produção de
peroxidases lipídicas → Rompimento de
membrana das organelas e plasmática
○ Proteínas → Oxidação → Perda da atividade
enzimática, dobramento anormal
○ DNA → oxidação → mutações, quebra
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
● A lesão de membrana pode afetar as funções e
integridade de todas as membranas celulares.
● Podem ser resultado de:
○ Depleção de ATP
○ Ativação de fosfolipases mediada por cálcio
○ Toxinas microbianas
○ Proteínas virais
○ Proteínas do sistema complemento
○ Agentes químicos e físicos
● Mecanismos bioquímicos que levam a danos à
membrana:
○ Espécies reativas de oxigênio
○ Diminuição da síntese de fosfolipídios
○ Aumento da degradação dos fosfolipídios
○ Anormalidades citoesqueléticas
● Consequências da lesão de membrana:
○ Danos à membrana mitocondrial
○ Danos à membrana plasmática
○ Lesões às membranas lisossômicas →
Extravasamento de enzimas para o citoplasma
→ A ativação dessas enzimas leva à digestão
enzimática das proteínas, RNA, DNA e
glicogênio e a célula morre por necrose.
DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS
● As células possuem mecanismos que reparam as lesões
ao DNA, porém se o dano é muito grave para ser
corrigido (p. ex., após exposição do DNA a drogas
nocivas, radiação ou estresse oxidativo), a célula inicia
um programa de suicídio que resulta em morte por
apoptose.
Milene Alves T7 - UEMS