SULFAS E CLORANFENICOL

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Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
Escola de Enfermagem Alfredo Pinto
Departamento de Ciências Fisiológicas
Disciplina de Farmacologia
Estudo farmacológico: 
Sulfonamidas e Cloranfenicol
Por: Grupo 3 
Hugo Eugênio Barbosa
Juliana Dias Freitas
Liany de Souza Pires
Marcela Oliva Alves
Mariana de Moura Gevigier
Para: Profº Carlos Alberto Lacerda
Rio, abril de 2014
Sulfonamidas
História
 Em 1932, foi sintetizado na Alemanha, por Klarer e Mietzsch, um corante vermelho, denominado prontosil, testado pelo método in vitro em culturas bacterianas. O corante resultou-se ineficiente. No entando, em 1935, foi verificado por Domagk uma significativa atividade de prontosil in vivo contra infecções estreptocócicas hemolíticas e demais infecções. A atividade era devida à conversão de prontosil em sulfanilamida, o fármaco ativo. Desde então, houve a alteração química da molécula através da ligação de grande número de radicais diferentes, resultando em proliferação de compostos ativos. A grande diversidade de sulfonamidas comercializada é devido as modificações moleculares, que findam em obter maior potência antibacteriana, espectro bacteriano mais amplo, maior solubilidade na urina ou ação mais prolongada. As sulfonamidas constituem, atualmente, um dos grupos de agentes antibacterianos mais amplamente usados no mundo, devido, muitos vezes, ao seu baixo custo e relativa eficácia em doenças bacterianas comuns. Além disso, a ação sinérgica da sulfonamida com trimetoprima despertou um interesse inovador pelo uso das sulfonamidas nestas últimas décadas.
 Química:
Figura 1 - Fórmula Básica das Sulfonamidas
Todas as sulfas possuem o mesmo núcleo ao qual foram ligados diversos radicais R ao grupo amida (SO2NH-R) ou no qual foram efetuadas várias substituições do grupo amino (NH2). Essas modificações de fórmulas constituem compostos com propriedades físicas, químicas, farmacológicas e antibacterianas variáveis. Em geral, as sulfonamidas são ácidos fracos cristalinos brancos, inodores e de gosto amargo, sendo mais solúveis em pH alcalino. Certas moléculas de sulfonamidas foram planejadas visando uma baixa solubilidade (ftalilsulfatiazol), com intuito de permitir a sua permanência na luz intestinal.
Figura 2 - Variações de sulfonamidas
Atividade Microbiana
As sulfonamidas podem inibir bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, além de alguns protozoários. Algumas bactérias entéricas são inibidas, exceto Pseudomonas, Serratia, Proteus e outros microorganismos multirresistentes. As sulfas são análogos estruturais do PABA ( ácido p-aminobenzóico). Elas são, ainda, antagonistas competitivos do PABA, com isso impedem a sua utilização normal para síntese de ácido fólico. O mecanismo de ação das sulfas constitui um bom exemplo de inibição competitiva, agindo, mais especificamente, no bloqueio da enzima bacteriana responsável pela incorporação do PABA no precursor imediato do ácido fólico. O antimicrobiano não afeta as células de mamíferos através dessa ação, uma vez que necessitam de ácido fólico pré-formado, já que são incapazes de sintetizá-lo. 
Resistência
Células animais e algumas bactérias são incapazes de sintetizar ácido fólico, mas dependem de fontes externas e, por isso, são insensíveis à ação da sulfonamida. Células resistentes a sulfas são comuns em várias populações bacterianas mais sensíveis, a resistência tende a surgir em condições de pressão seletiva. Pode ocorrer resistência em consequência de mutações, com resultante produção excessiva de PABA e perda da afinidade da enzima envolvida na síntese de ácido fólico pelas sulfonamidas ou perda de permeabilidade. Geralmente, a resistência às sulfas ocorre em decorrência de controle genético de um plasmídio transmissível que pode sofrer disseminação rápida e ampla. Essa resistência, uma vez desenvolvida ao máximo, é, habitualmente, persistente e irreversível. Há também a resistência desenvolvida pela produção aumentada de um metabólito essencial ou de um antagonista do fármaco. O uso terapêutico vulgarizado desse antimicrobiano contra infecções causadas por cocos (gonococos, meningococos, estreptococos) resultou no desenvolvimento de cepas resistentes. Alguns bastonetes Gram-negativos entéricos, também, costumam ser resistentes. No caso das riquétsias, as sulfas estimulam seu crescimento. 
Farmacocinética
A maioria das sulfas é administrada por via oral, no entanto os sais sódicos das sulfas são usados na administração por via intravenosa, em virtude de sua maior solubilidade. As sulfas sofrem rápida absorção pelo estômago e intestino delgado (principal locas de absorção) e disseminam-se amplamente nos tecidos e líquidos pleural, peritonial, sinovial, ocular, além de placenta e feto. As concentrações obtidas nos tecidos fetais são suficientes para causar efeitos antibacterianos e tóxicos. As sulfas absorvidas ligam-se a proteínas do soro, sobretudo à albumina, outra proporção sofre acetilação no fígado ou tornam-se inativas por outras vias metabólicas. Cerca de 70-100% de uma dose oral são absorvidas e já se detecta presença de sulfonamidas na urina após 30 min. após sua digestão. Em geral, os níveis plasmáticos máximos são observados em 2-6h após administração do fármaco. É possível que haja penetração de uma quantidade suficiente para causar intoxicação em pessoas sensíveis ou provocar sensibilização. As sulfonamidas são eliminadas do organismo na forma de fármaco inalterado e em parte como produtos metabólicos, sendo a meia-vida da droga no organismo dependente da atividade renal do indivíduo. Na urina ácida, as sulfonamidas mais antigas são insolúveis e podem precipitar, produzindo cristais sob risco de gerar obstrução urinária. Também são eliminadas pequenas quantidades nas fezes e na bile, bem como no leite e em outras secreções.
 As sulfas podem ser divididas, basicamente, em três grupos de acordo com sua meia-vida:
	Fármaco
	Meia-vida
	Absorção Oral
	Sulfacitina
Sulfisoxazol
Sulfametizol
	 Sem dados
 Curta (6 horas)
 Curta (9 horas)
	Imediato (níveis máximos em 1-4 horas)
Imediata
Imediata
	Sulfadiazina
Sulfametozaxol
Sulfapiridina
	 Intermediário (10-17 horas)
Intermediários (10-12 horas)
 Sem dados
	Lenta (níveis máximos em 4-8 horas)
Lenta
Lenta
	Sulfadozina
	 Longa (7-9 dias)
	Intermediária 
Tabela 1 – Propriedades farmacocinéticas de algumas Sulfonamidas
Obs.: os dados da tabela mostram a maior proporção de resultados, sendo esses passíveis de alteração de acordo com a função renal do indivíduo.
Outros exemplos de Sulfas
Sulfonamidas solúveis: são excretadas principalmente na urina por filtração glomerular. Parte do fármaco presente na urina encontra-se na forma de metabólito acetilado. É eficaz nas infecções de trato urinário
Sulfonamidas insolúveis: exercem sua ação principal sobre a flora intestinal aeróbica na preparação para cirurgia intestinal. São excretadas, em sua maioria, nas fezes. Ex: Ftalilsulfatiazol.
Sulfonamidas de “ação prolongada”: Quase sempre não são recomendados devido ao seu alto nível de toxicidade. Ex: Sulfadoxina e Sulfametoxipiridazina.
Uso clínico
 A terapia com sulfonamidas como primeira escolha foi, gradualmente, sendo reduzida devido ao desenvolvimento de novos antimicrobianos e a resistência de diversas cepas bacterianas a essa classe de fármacos. No entanto, a combinação de trimetoprim e sulfametoxazol fez ressurgir o uso clínico dessa droga.
 Sulfas no tratamento de infecções do trato urinário – Devido a resistência das bactérias que causam essas infecções, esse fármaco deixou de constituir a linha de primeira escolha. No momento, as sulfas são particularmente úteis nas crises iniciais das infecções do trato urinário causadas por bactérias coliformes. Os agentes mais utilizados nessa terapia incluem o sulfametoxazol-trimetoprim, uma quinolona ou ampicilina. Vale lembrar que paciente com pielonefriteaguda, febre elevada e outras manifestações constitucionais graves correm risco de desenvolver bacteremia e choque, logo, não devem ser tratados a base de sulfonamidas. 
Sulfas no tratamento de infecções por Nocardia (Nocardiose) – O uso terapêutico de sulfas nesses casos de infecção são valiosos, sendo já constatada recuperação completa da doença após esse tratamento. É prescrita a administração de sulfissoxazol ou de sulfadiazina. A administração de sulfonamidas associada a um segundo antibiótico foi recomendada, especialmente em estágios avançados, e para isso, foi sugerido o uso de ampicilina, eritromicina ou estreptomicina. O sulfametoxazol-trimetropim também tem se mostrado eficaz.
Sulfas no tratamento da toxoplasmose - A combinação de pirimetamina e sulfadiazina constitui o tratamento de escolha para a toxoplasmose. Os pacientes em tratamento devem receber,pelo menos 2l de líquido por dia para evitar a ocorrência de cristalúria durante a terapia.
 As sulfas exibem significativo grau de eficácia na prevenção de infecções estreptocócicas e das recidivas da febre reumática em indivíduos suscetíveis. São utilizadas também no tratamento de otite média, sinusite e exacerbação aguda de bronquite crônica como alternativa para pacientes alérgicos aos ß-lactâmicos. É a primeira escolha para o tratamento e profilaxia da pneumonia por P. carinii nos pacientes portadores de alguma imunodepressão. Também pode ser utilizado no tratamento da diarréia por Isospora belli, Ciclospora spp. e na doença invasiva por cepas sensíveis de Salmonella spp. É recomendada também como droga alternativa nos casos de malária por P. falciparum sensível ou resistente a cloroquina. A forma tópica da droga é a sulfadiazina prata, indicada na prevenção de infecções em pacientes queimados.
Reações adversas
 
 As sulfas podem causar diversos efeitos colaterais, sendo eles por hipersensibilidade ou por toxicidade. Cerca de 5% dos pacientes em terapia desenvolvem essas reações. Todas as sulfonamidas exibem características alergênicas cruzadas, incluindo inibidores de anidrase carbônica, tiazidas, furosemida, brumetanida. Os efeitos adbersos mais comuns são febre, erupções cutâneas, fotossensibilidade, urticária, náusea, vômitos, diarréia e dificuldades atribuídas ao trato urinário. Outras reações podem ser inflamações como estomatite, conjuntivite, artrite, além de distúrbios hematopoiéticos, hepatite, dermatite esfoliativa, poliarterite nodosa, síndrome de Stevens-Johnson, picnose e muitos outros. 
Relacionado aos distúrbios do trato urinário, as sulfonamidas podem causar cristalúria devido a precipitação da urina, sobretudo em pH neutro ou ácido. Essa reação pode gerar hematúria ou até obstrução. As sulfas não são indicadas em casos de nefrose e de nefrite alérgica, pois pode haver deterioração da função renal.
 Nos distúrbios hematopoiéticos, a droga pode gerar anemia hemolítica aguda, que nem sempre é facilmente detectada. A hemólise pode estar relacionada a hipersensibilidade ou a uma deficiência na atividade da glicose-6-fosfato-desidrogenase dos eritrócitos. 
A agranulocitose é uma reação extremamente rara e a normalização dos níveis de granulócitos pode demorar semanas ou meses após interrupção do tratamento. No entanto, a maior parte dos pacientes sofre recuperação espontânea com tratamento de suporte. Há possibilidade de desenvolver-se anemia aplásica, onde ocorre supressão completa da atividade da medula óssea com anemia profunda, granulocitopenia e trombocitopenia. Esse é um evento raríssimo na terapia com sulfonamidas.
Em 1-2% dos indivíduos que sofrem terapia com sulfonamidas ocorre anorexia, náuseas e vômitos. A administração de sulfas em recém-nascidos prematuros pode acarretar o deslocamento da bilirrubina da albumina plasmática. Nos recém-nascidos, pode ocorrer deposição de bilirrubina livre nos gânglios da base e nos núcleos subtalâmicos do cérebro, causando uma encefalopatia denominada kernicterus. 
ATENÇÃO: As sulfonamidas não devem ser administradas em mulheres grávidas próximas do parto, devido a capacidade desses fármacos em atravessar a placenta e de serem secretados no leite, sob risco de causar intoxicação no recém-nato.
Cloranfenicol
História
O cloranfenicol é um antibiótico produzido pelo Streptomyces Venezuelae, um microrganismo isolado pela primeira vez em 1947 tornando-se assim o primeiro antibiótico totalmente sintético de importância produzido em escala comercial. O uso do fármaco é reservado a pacientes com infecções graves, como meningite, tifo e febre tifóide, que não podem tomar fármacos alternativos mais seguros, devido a problemas de resistência ou alergias. O cloranfenicol também é eficaz como terapia para a febre maculosa das Montanhas Rochosas.
Química
O cloranfenicol cristalino é um composto neutro e estável que apresenta cristal incolor e de gosto amargo. É pouco solúvel em água e muito solúvel em álcool. 
O succinato de cloranfenicol é altamente solúvel em água e hidrolisado nos tecidos, com liberação de cloranfenicol livre. É muito utilizado para administração parenteral. 
Atividade Microbiana
O cloranfenicol é um potente inibidor da síntese protéica nas bactérias e, em menor grau, nas células eucarióticas. O fármaco penetra rápido nas células bacterianas, provavelmente por difusão facilitada. O cloranfenicol liga-se reversivelmente a um sítio receptor na subunidade ribossômica 50S do ribossoma bacteriano. A resistência ao cloranfenicol é produzida pela existência na bactéria da enzima acetiltransferase do cloranfenicol. A acetiltransferase do cloranfenicol usa a acetil-CoA (acetil coenzima A, uma molécula com grupos acetil, importante na geração de energia) para transferir dois grupos acetil para os grupos hidróxido do cloranfenicol, impedindo-o de se ligar ao ribossoma e portanto neutralizando a sua ação antibiótica. 
O cloranfenicol pode inibir a síntese da proteína mitocondrial nas células de mamíferos, talvez pelo fato de os ribossomas mitocondriais assemelharem-se mais aos ribossomas bacterianos (ambos são 70 S) do que aos ribossomos citoplasmáticos de 80 S das células de mamíferos. A peptidiltransferase dos ribossomas mitocondriais, mas não dos ribossomas citoplasmáticos, é sensível à ação inibitória do cloranfenicol. As células eritropoiéticas dos mamíferos parecem ser particularmente sensíveis ao fármaco. O cloranfenicol é bacteriostático para muitas riquétsias e bactérias porém não tem efeito eficaz contra as clamídias. 
Resistência
 A resistência ao cloranfenicol geralmente é causada por uma acetiltransferase codificada por plasmídeos, que inativam o fármaco. Não há nenhuma resistência cruzada entre cloranfenicol e outros fármacos, mas os plasmídeos podem transmitir resistência a múltiplos fármacos (Tetraciclina, Estreptomicina e etc...) de uma bactéria pra outra através do processo de conjugação. A resistência ao cloranfenicol mediada por plasmídeos resulta na produção de acetiltransferase, uma enzima bacteriana que inativa o fármaco.
A resistência de Salmonella do sorotipo typhi ao cloranfenicol, que é mediada por plasmídeos, passou a constituir um importante problema durante a epidemia de 1972-1973 no México e nos EUA. Houve um aumento na prevalência da resistência de estafilococos mediada pela acetiltransferase ao cloranfenicol. Embora a resistência ao cloranfenicol seja em geral decorrente da acetilação do fármaco, foram também descritos casos de redução de permeabilidade dos microorganismos e mutação para a insensibilidade dos ribossomas.
Farmacocinética 
Há duas formas de administração do cloranfenicol: Oral e intravenosa ou intramuscular. Há disponível duas formas para administração oral: O fármaco na forma ativa e o pró-fármaco inativo, o palmitato de cloranfenicol (que era muito utilizado na preparação de uma suspensão oral). O cloranfenicol é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, e com doses diárias de 2g por via oral o nível sanguíneo geralmente atinge8ug/mL. Em crianças o palmitato de cloranfenicol em doses de até 50 mg/kg/dia por via oral é hidrolisada no intestino, produzindo cloranfenicol livre, porém os níveis sanguíneos não ultrapassam 10ug/mL. 
Para uso parenteral, usamos o succinato de cloranfenicol que produz cloranfenicol livre por hidrólise, porém as concentrações sanguíneas são inferiores se compararmos ao fármaco administrado por via oral. Após a absorção o fármaco ele distribui-se por quase todos os tecidos, incluindo o sistema nervoso central e atinge concentrações terapêuticas no liquido cefalorraquidiano onde os valores correspondem a cerca de 60% dos níveis plasmáticos (faixa de 45-99%) na presença ou ausência de meningite. Com efeito, o fármaco pode acumular-se no tecido cerebral. O cloranfenicol é encontrado na bile, é secretado no leite materno e atravessa rapidamente barreira placentária.
A principal via de inativação e eliminação do cloranfenicol ocorre através de metabolismo hepático (Interação com o ácido glicurônico no fígado). O cloranfenicol é excretado na urina por filtração e secreção (O farmaco ativo é depurado por filtração glomerular e os produtos inativos são depurados pela secreção tubular). Pequenas doses são eliminadas pela bile ou nas fezes. Observação: A dose sistêmica de cloranfenicol precisa ser modificada quando o paciente apresenta insuficiência renal mas deve ser reduzida quando o paciente apresenta insuficiência hepática. Como por exemplo os pacientes com cirrose hepática apresentam diminuição da depuração metabólica (Comprometimento da função hepática), devendo-se ajustar a dose para esses indivíduos.
Em recém nascidos com deficiência na função renal resulta no aumento das concentrações plasmáticas de succinato de cloranfenicol e de cloranfenicol. Foi observada uma redução da atividade da esterase no plasma de recém-nascidos e lactentes. Isso resulta em aumento do tempo que se leva para alcançar concentrações máximas de cloranfenicol ativo (até 4 horas) e em período mais prolongado de depuração renal do succinato de cloranfenicol.
A variabilidade no metabolismo e nos parâmetros farmacocinéticos do cloranfenicol em recém-nascidos, lactentes e crianças exigem uma monitoração das concentrações plasmáticas do fármaco, sobretudo quando se administra concomitantemente um agente que potencializa o seu metabolismo.
Uso clínico 
Devido a potencial toxidade e a presença de fármacos seguros igualmente eficazes e menos tóxicos o uso do cloranfenicol deve limitar-se às infecções para as quais o benefício do fármaco ultrapassa os riscos de toxicidade potencial. O cloranfenicol pode ser utilizado para o tratamento de:
Infecções sintomáticas por Salmonella como por exemplo febre tifóide. 
Infecções graves por H. Influenzae como por exemplo meningite epiglotide ou pneumonia. 
Infecções meningocócicas ou pneumocócicas do sistema nervoso central em pessoas que são hipersensíveis a fármacos beta-lactâmicos. 
Infecções anaeróbicas ou mistas do sistema nervoso central. Exemplo: Abcesso cerebral. 
Reações adversas
A administração oral de cloranfenicol pode ser seguida de náuseas, vômitos, paladar desagradável e diarréia. O efeito adverso mais importante do cloranfenicol é observado na medula óssea. O fármaco afeta o sistema hematopoiético de duas maneiras: através de um efeito tóxico relacionado com a dose, que se manifesta em forma de anemia, leucopenia ou trombocitopenia, e através de uma resposta idiossincrática manifestada por anemia aplásica que não está relacionada com a dose. Parece ser mais comum em indivíduos submetidos a terapia prolongada e especialmente naqueles que usaram o medicamento mais de uma ocasião. 
Síndrome do bebê cinzento é um sintoma causado pelo uso do cloranfenicol na gravidez, que pode levar a essa síndrome, independente da dose em que se usa, pois o bebê não possui conjugantes presentes em uma das fases da biotransformação hepática, o que faz com que o cloranfenicol se deposite nos tecidos do bebê deixando-o com aspecto cinzento. Pode ocorrer toxicidade fatal em recém-nascidos, especialmente prematuros, quando durante a gestação estão expostos a doses excessivas do fármaco. As manifestações nas primeiras 24h consistem em vômitos, recusa à sucção, respiração irregular e rápida, distensão abdominal, períodos de cianose e evacuação de fezes moles com coloração esverdeada. Todas as crianças mostram-se gravemente doentes no final do primeiro dia e, nas 24h seguintes, tornam-se flácidas, adquirem uma coloração acinzentada e apresentam hipotermia. Foi também relatada uma condição semelhante à 'síndrome cinzenta' em adultos que receberam acidentalmente quantidades excessivas do fármaco. Ocorre morte em 40% dos pacientes dentro de 2 dias após o aparecimento dos sintomas. Em geral, os pacientes que se recuperam não apresentam sequelas. Os dois mecanismos responsáveis pela toxicidade do cloranfenicol em recém-nascidos são: Impossibilidade de conjugação do fármaco com ácido glicurônico, devido à atividade inadequada da glicuroniltransferase no fígado, que é característica das primeiras 3-4 semanas de vida; e (2) excreção renal inadequada do fármaco não-conjugado no recém-nascido.
O cloranfenicol pode prolongar a meia-vida de alguns fármacos e com isso elevar as concentrações sanguíneasde determinados fármacos como a varfarina, fenitoína, clorpropamida e tolbutamida. O cloranfenicol também tem a capacidade de antagonizar a ação bactericida das penicilinas ou dos aminoglicosídeos. 
Bibliografia
 
Farmacologia Básica e Clínica – Bertram G. Katzung
Microbiologia Médica – Lange
Goodman & Gilman. - As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 
Consultas Online
http://www.lafepe.pe.gov.br/LAFEPE/medicamentos/antibioticos/cloranfenicol.html
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/cloranfenicol.htm