Farmacogenética e a resposta individual aos medicamentos

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O termo farmacogenética foi criado por F. Vogel em 1959, onde conceitua o estudo das 
diferenças hereditárias na resposta e no metabolismo às drogas e de como os genes afetam esta 
reposta. Tendo que cerca de cinquenta por cento dos sistemas enzimáticos conhecidos 
mostraram-se polimórficos, o que se explica a diversidade fenotípica nas reações 
farmacológicas. A farmacogenética é o ramo da ciência que se investiga as variantes gênicas 
(polimorfismos) relacionadas à resposta individual do uso de uma determinada droga. Sabe- se 
que as falhas na resposta terapêutica a determinado medicamento ou o aparecimento de efeitos 
colaterais podem estar relacionados a componentes genéticos do paciente. 
No seu início, a farmacogenética se concentrou na investigação e identificação de fatores 
genéticos subjacentes a fenótipos clinicamente que poderiam ser observados e herdados. Com 
o avanço das descobertas na área de pesquisa molecular e a possibilidade de sua aplicação 
clínica, o conceito da farmacogenética clássica se expandiu, passando a ser denominada 
farmacogenômica. Este novo conhecimento ampliou o conceito inicial da farmacogenética nos 
tópicos seguintes: no estudo do efeito das drogas na expressão gênica; no estudo que visou a 
descoberta de novas drogas; e, com maior apelo aos clínicos, a promessa da aplicação prática 
com a possibilidade de oferecer um tratamento individualizado aos pacientes. 
Já a farmacogenômica apareceu como uma área científica distinta na década de 1950. Sendo 
que em 1957, Arno Motulsky, expos as bases genéticas dos ataques de porfiria (distúrbios 
resultantes do acúmulo de determinadas substâncias químicas relacionadas às proteínas de 
glóbulos vermelhos.) desencadeados pelos barbitúricos e das reações adversas ao uso da 
primaquina (antimalárico) e da succinilcolina (relaxante muscular). Tendo que nesta mesma 
década foi descoberto o complexo enzimático do citocromo P450 (CYP450) e sendo descrita 
sua relação com a metabolização de vários medicamentos que são utilizados na pratica clínica. 
Observando que nas últimas décadas outras proteínas, além das que são relacionadas a 
metabolização de medicamentos, começaram a se interagir com a resposta a uso de 
medicamentos, como as proteínas transportadoras, segundo mensageiro intracelulares e 
receptores de membrana. 
Os antidepressivos são substratos do sistema enzimático CYP450 em que existem várias 
isoformas enzimáticas codificadas por diferentes genes. Tendo, variantes desses genes podem 
determinar enorme variabilidade na capacidade catalítica da enzima, podendo resultar em 
metabolizadores lentos com maior tendência a efeitos tóxicos ou adversos, metabolizadores 
normais e metabolizadores ultrarrápidos que também podem apresentar dificuldades na 
obtenção de concentrações plasmáticas adequadas para uma resposta terapêutica. Maior parte 
dos estudos realizados até o momento tem procurado relacionar o metabolismo dos 
antidepressivos tricíclicos e inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) com genótipos das 
isoformas CYP2D6 e CYP2C19. Entretanto, não há dados claros da participação desses 
polimorfismos na resposta terapêutica a estes antidepressivos. Os principais polimorfismos 
investigados nas pesquisas com antidepressivos são componentes do sistema de transmissão 
serotoninérgico, incluindo as enzimas de síntese, transportadores, receptores e metabolizadores 
da serotonina. 
Há evidências de que os ISRS agem bloqueando o transportador de serotonina (5HTT). Um 
polimorfismo que se localiza na região promotora do gene 5HTT que consiste na ausência ou 
na presença de 44 pares de bases, produzindo um alelo curto (S) e um longo (L). Sendo que o 
alelo L resulta em um aumento da atividade de transcrição do gene duas vezes maior que a do 
alelo S. Existem vários trabalhos que demonstram a associação do alelo S com uma pior 
resposta ao tratamento com os ISRS, contudo, também este foi associado à ciclagem para 
manias em pacientes com transtorno bipolar no uso de antidepressivos serotoninérgicos. 
Pacientes do sexo masculino apresentam mais fases de manias que são desencadeadas pelo 
medicamento. Entretanto outro candidato relacionado com resposta aos ISRS é o gene que 
codifica a enzima triptofano hidroxilase, uma enzima que limita a biossíntese da serotonina. 
Dois estudos evidenciam associação da variante A779C (um potencial sítio de ligação de 
fatores de transcrição) com a resposta a ISRS: que relacionam o genótipo AA com resposta 
inferior à fluvoxamina em uma amostra de 73 pacientes com transtorno bipolar e 144 pacientes 
com depressão unipolar. Outro estudo relaciona os genótipos AA e AC com resposta inferior à 
paroxetina em uma amostra com 34 paciente com transtorno bipolar e 87 pacientes com 
depressão unipolar. Em estudos de farmacogenômica com antidepressivos para o tratamento 
de outros transtornos psiquiátricos ainda estão no início. Já para o tratamento do transtorno 
obsessivo compulsivo (TOC) como exemplo, já se tem estudos realizados com ISRS, porém, 
com resultados negativos até o momento.