Efeitos Neuroprotetores da Anestesia Intravenosa [tradução]

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Efeitos Neuroprotetores da Anestesia Intravenosa: Uma Nova Perspectiva Crítica
Federico Bilottaa,*, Elisabetta Stazia, Alexander Zlotnikb, Shaun E. Gruenbaumc, and
Giovanni Rosaa
aDepartment of Anesthesiology, Critical Care and Pain Medicine, Neuroanesthesia and
Neurocritical Care, “Sapienza” University of Rome, Rome, Italy
bDivision of Anesthesiology, Soroka Medical Center and Ben Gurion University of the Negev,
Beer-Sheva, Israel
cDepartment of Anesthesiology Yale University School of Medicine New Haven, CT 06515, USA
Abstract
Perioperative cerebral damage can result in various clinical sequela ranging from minor
neurocognitive deficits to catastrophic neurological morbidity with permanent impairment and
death. The goal of neuroprotective treatments is to reduce the clinical effects of cerebral damage
through two major mechanisms: increased tolerance of neurological tissue to ischemia and
changes in intra-cellular responses to energy supply deprivation. In this review, we present the
clinical evidence of intravenous anesthetics on perioperative neuroprotection, and we also provide
a critical perspective for future studies. The neuroprotective efficacy of the intravenous anesthetics
thiopental, propofol and etomidate is unproven. Lidocaine may be neuroprotective in non-diabetic
patients who have undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass (CBP) or with a 48-
hour infusion, but conclusive data are lacking. There are several limitations of clinical studies that
evaluate postoperative cognitive dysfunction (POCD), including difficulties in identifying patients
at high-risk and a lack of consensus for defining the “gold-standard” neuropsychological testing.
Although a battery of neurocognitive tests remains the primary method for diagnosing POCD,
recent evidence suggests a role for novel biomarkers and neuroimaging to preemptively identify
patients more susceptible to cognitive decline in the perioperative period. Current evidence, while
inconclusive, suggest that intravenous anesthetics may be both neuroprotective and neurotoxic in
the perioperative period. A critical analysis on data recorded from randomized control trials
(RCTs) is essential in identifying patients who may benefit or be harmed by a particular
anesthetic. RCTs will also contribute to defining methodologies for future studies on the
neuroprotective effects of intravenous anesthetics.
Resumo
Lesões cerebrais no perioperatório podem resultar em várias sequelas clínicas que variam desde déficits neurocognitivos à morbidade neurológica catastrófica com comprometimento permanente e morte. O objetivo dos tratamentos neuroprotetores é reduzir os efeitos clínicos dos danos cerebrais através de dois mecanismos principais: aumento da tolerância do tecido neurológico à isquemia e mudanças nas respostas intracelulares à privação de energia. Nesta revisão, apresentamos a evidência clínica de anestésicos intravenosos na neuroproteção perioperatória, e também fornecemos uma perspectiva crítica para estudos futuros. A eficácia neuroprotetora dos anestésicos intravenosos tiopental, propofol e etomidato não são comprovados. A lidocaína pode ser neuroprotetora em pacientes não diabéticos submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea (CEC) ou com 48 horas de infusão, mas faltam dados conclusivos. Existem várias limitações dos estudos clínicos que avaliar disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO), incluindo dificuldades em identificar pacientes em alto risco e falta de consenso para definir o teste neuropsicológico “padrão-ouro”. Embora uma bateria de testes neurocognitivos continue sendo o principal método para diagnosticar a DCPO, evidências recentes sugerem um papel para novos biomarcadores e neuroimagem para identificar preventivamente pacientes mais suscetíveis ao declínio cognitivo no período perioperatório. Evidências atuais, enquanto inconclusivas, sugerem que os anestésicos intravenosos podem ser neuroprotetores e neurotóxicos durante o perioperatório. Uma análise crítica sobre dados registrados de ensaios clínicos randomizados (ECRs) é essencial para identificar pacientes que podem se beneficiar ou ser prejudicados por um anestésico. Os ECRs também contribuirão para a definição de metodologias para futuros estudos efeitos neuroprotetores dos anestésicos intravenosos.
Keywords
Neuroprotection; intravenous anesthetic; neurotoxicity; neuropsychological testing
Introdução 
Lesões cerebrais perioperatórias podem ocorrer em uma variedade de contextos e odem levar até quadros clínicos que variam desde de déficits neurocognitivos subclínicos ou clinicamente menores a morbidade neurológica catastrófica com comprometimento permanente e morte [1-6]. O objetivo dos tratamentos neuroprotetores (farmacológicos ou não farmacológicos) é reduzir a efeitos clínicos do dano cerebral através de dois mecanismos primários: aumentando a tolerância do tecido neurológico à isquemia e alterando a resposta intracelular à privação do abastecimento de energia [7].
Várias terapias farmacológicas foram avaliadas quanto aos seus efeitos neuroprotetores,incluindo anestésicos intravenosos e inalatórios, sequestrantes de radicais livres, exitadores e seuqestradores de receptores de aminoácidos, bloqueadores de canais de cálcio, moduladores de bomba iônica, fatores anti-neutrófilos e anti-plaquetários, fatores de crescimento, estrogênio e progesterona, e esteróides [8-12]. Embora alguns desses agentes tenham apresentado efeitos neuroprotetores em estudos (sistemas de cultura de células ou modelos animais de isquemia cerebral focal ou global), a evidência em estudos humanos tem sido inconsistente e controversa [13-16].
A fim de projetar estudos clínicos que avaliem os potenciais efeitos neuroprotetores das terapias farmacológicas, a evidência pré-clínica para apoiar ass justificativas para os estudos devem ser avaliadas criticamente. Além disso, questões metodológicas específicas precisam ser abordadas, incluindo o momento e a dosagem da administração do medicamento (que pode diferir do uso terapêutico padrão), a presença de co-morbidades, e o tipo e o tempo de teste neurocognitivo [8, 17-23].
O objetivo desta revisão é apresentar as evidências clínicas de anestésicos intravenosos na neuroproteção perioperatória. Nós também fornecemos uma perspectiva crítica para estudos futuros, incluindo as evidências necessárias de pesquisas pré-clínicas, questões metodológicas em pesquisa e neurotoxicidade de anestésicos intravenosos.
Neutoproteção Peri-operatória com Anestesia Intravenosa
Tiopental
Nos modelos pré-clínicos, os barbitúricos possuem vários efeitos farmacológicos que formam um agente neuroprotetor ideal, incluindo uma redução da taxa metabólica cerebral de oxigênio (CMRO2), supressão da neurotransmissão e aumento da tolerância do cérebro à isquemia [24]. Tiopental, a formulação intravenosa de barbitúrico usada para anestesia indução, foi o primeiro agente anestésico intravenoso testado em ensaios clínicos para neuroproteção [24-27]. Em pacientes de cirurgia cardíaca, a infusão de tiopental para a supressão eletroencefalográfica (EEG) induziu alterações hemodinâmicas favoráveis para neuroproteção cerebral com redução significativa da resistência cerebrovascular, redução do fluxo sanguíneo cerebral (FSC) e carreamento cerebral de oxigênio durante a circulação extracorpórea (CEC) [28, 29]. 
A capacidade do tiopental em mitigar as consequências da isquemia cerebral focal durante cirurgia cardíaca foi avaliada em 172 pacientes submetidos à cirurgia cardíaca eletiva requerendo a abertura de uma câmara cardíaca (troca ou reparo valvar, ressecção do aneurisma, ou fechamento de um defeito do septo) [26]. Esses pacientes foram submetidos a avaliação neuropsiquiátrica completa realizada um dia antes da cirurgia e repetida no primeiro e o quinto dia de pós-operatório. O teste avaliou a força de todos os membros superiores e inferiores grupos motores de extremidades, percepção nítida em todas as distribuições dos nervosespinhais, função sensorial dos nervos cranianos II-XII, atividade dos reflexos espinhal e plantar, cerebelo função dos movimentos dedo-a-nariz e calcanhar-joelho, marcha e estação, avaliação da orientação, a presença de afeto claramente inadequado ou comportamento atípico como hostilidade ou distanciamento, ideação anormal brilhante, incluindo alucinações ou delírios, e memória a curta e de longo prazo. Os pacientes aleatoriamente designados para o grupo de tratamento receberam tiopental em dosagens de 50 a 100 mg até a obtenção de um EEG isoelétrico, seguido por um infusão começando a uma taxa de 500 µg / Kg. Pacientes designados para o grupo controle receberam fentanil 20-40 μg / Kg adicionados imediatamente após o início da CEC. A disfunção neuropsiquiátrica foi avaliada dentro de 24 horas da anestesia em 13 pacientes: cinco (5,6%) no grupo tiopental e oito (8,6%) no grupo controle. Pelos dez dias de pós-operatório, não foram observadas alterações neuropsiquiátricas no grupo tiopental, enquanto em sete dos oito pacientes do grupo controle as anormalidades persistiram (0% vs 7,5%, p <0,05) [26]. Este estudo demonstrou que a administração perioperatória de tiopental reduziu significativamente a incidência de complicações neuropsiquiátricas. No estudo, tiopental não pareceu diminuir a frequência de embolização, mas pareceu reduzir sua expressão clínica presumivelmente diminuindo o tamanho do infarto resultante
O esquema de infusão mais apropriado para a neuroproteção induzida por tiopental foi estudado em 100 pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com CEC [30]. Os autores compararam efeitos neuroprotetores de uma dose única versus infusão contínua de tiopental sódico após a CEC. Disfunção neuropsiquiátrica pós-operatória ocorreu em 3 (6%) pacientes no grupo infusão e 2 (4%) pacientes no grupo bólus. A disfunção neuropsiquiátrica persistiu no décimo dia de pós-operatório em apenas um paciente, que estava no grupo de infusão, e os requisitos de suporte inotrópico na separação da CPB não diferiram entre os dois grupos. Assim, tiopental sódico administrado como um único bólus imediatamente antes o despinçamento da aorta, sem a necessidade de monitoramento EEG, alcançou o mesmo grau de proteção cerebral como doses maiores administradas por infusão e tituladas para supressão de explosão. No entanto, a administração por meio de um único bolus não reduziu a necessidade de suporte inotrópico durante a separação da CEC [30].
 Posteriormente, a eficácia do tiopental na redução da incidência de AVC foi avaliada em um ensaio clínico randomizado (ECR) no qual 300 pacientes foram submetidos à cirurgia cardíaca eletiva para doença arterial coronariana [27]. Neste estudo, 149 pacientes foram randomizados para receber tiopental e 151 pacientes receberam solução salina. A infusão de tiopental foi inicialmente rapidamente administrada para obter um EEG isoelétrico, foi ajustado para sustentar o burst supressão, e foi então terminado logo após a decanulação aórtica. O resultado primário avaliado foi a avaliação do estado neurológico pré e pós-operatório no segundo e quinto dias. As sequelas neurológicas foram classificadas como acidente vascular cerebral, letargia e disfunção psicológica, desorientações, combatividade e confusão. 5 pacientes no grupo tiopental e 2 pacientes do grupo controle desenvolveram um acidente vascular cerebral no pós-operatório, com sintomas que persistiram no 10º dia de pós-operatório. A falta de diferenças nos desfechos neurológicos observados entre os dois grupos sugeriu que o tiopental não reduziu as principais sequelas. Em resumo, existem evidências conflitantes em humanos para os efeitos neuroprotetores do tiopental. A literatura sugere que os efeitos neuroprotetores do tiopental são não comprovados, e qualquer benefício potencial pode ser de curto prazo (10 dias).
Propofol 
Os efeitos do propofol no metabolismo cerebral e no fluxo sanguíneo cerebral (FSC) são semelhantes tiopental. No entanto, em comparação com o tiopental, as infusões de propofol resultam em um melhor metabolismo de fluxo com a relatividade preservção do FSC à mudanças na PaCO2 [31, 32].
O efeito do propofol na incidência e gravidade da lesão cerebral perioperatória foi testado em um ECR multicêntrico em 225 pacientes submetidos à cirurgia valvar eletiva. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber infusão de propofol e sufentanil para manter a supressão do EEG da canulação aórtica através do fechamento do tórax, ou somente infusão de sufentanil [33]. Os pacientes foram submetidos a uma bateria de testes neurológicos e neuropsicológicos pré-operatórios e pos-operatório nos dias 1–2, 5–7 e 50–70. O teste neurológico foi com base no National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) e na Western
Perioperative Neurologic Scale (WPNS), the Paired Associated
Learning Subset of the Wechsler Memory Scale, The Trails A and B test, the Grooved
Pegboard test, and the Letter Cancellation test. Não foram observadas diferenças na incidência e gravidade das funções neurológicas e neuropsicológicas adversas entre os grupos tratamento e grupo controle até 2 meses após a cirurgia.
Em um segundo ECR, 10 pacientes foram aleatoriamente designados para receber uma infusão de propofol a uma taxa de 6 mg / Kg / h até CBP, e 3 mg / Kg / h durante a CEC, e 10 pacientes controle receberam isoflurano. Em ambos os grupos, o hipnótico testado foi titulado para manter um índice bispectral entre 40 e 50 [34]. Um neurologista realizou uma avaliação neurocognitiva em todos os pacientes um dia antes da cirurgia e no terceiro e sexto dias de pós-operatório. A anestesistas treinados realizaram testes neuropsicológicos no terceiro e sexto dias, incluindo o miniexame do estado mental (MMSET) e o teste do alcance auditivo visual (VADST). Além disso, em todos os pacientes, amostras de sangue foram coletadas para análise de Proteína S-100β antes da anestesia, após a heparinização, 15 min após o início da CEC, após protamina ser administrada após a CEC e 24 horas após a cirurgia. Apesar de um aumento na Níveis de proteína S-100β, não foi detectada lesão neurológica evidente em nenhum dos pacientes e diferenças nos testes neuropsicológicos foram observadas entre o tratamento eo controle grupos.
Em conclusão, os dois ECRs não demonstraram um efeito neuroprotetor do propofol [33, 34]. É importante notar que esses dois estudos usaram desenhos de estudo que diferiam muito, o que pode ter introduzido um possível viés relacionado à abordagem metodológica.
Ketamina
A cetamina é um antagonista não competitivo do ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) o receptor agonista que pode reduzir a perda de células neuronais pós-isquêmicas, prevenindo a lesão excitotóxica causada por glutamato, regulando as proteínas de apoptose e interferindo na resposta inflamatória [35–38].
As potenciais propriedades neuroprotectoras da cetamina, comparadas com as do remifentanil, foram avaliados em um ECR em 106 pacientes submetidos a cirurgia cardíaca eletiva de coração aberto [39] Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber uma infusão alvo controlada (TCI) de propofol a 1-4 μg / ml, além de um bolus de 2,5 mg / kg de cetamina na indução da anestesia, seguido por uma infusão de manutenção de cetamina a 125 μg / kg / min durante todo o procedimento. O grupo controle recebeu um TCI de propofol e remifentanil direcionado para 1 a 4 μg / ml e 6–14 ng / ml, respectivamente. O teste neuropsicológico foi avaliado no dia anterior à cirurgia e 1 semana e 10 semanas após a cirurgia. Uma ampla gama de domínios cognitivos foi testada, incluindo trailmaking A, trailmaking B, cancelamento de carta, pegboard groover new adult
reading test, symbol digit modalities test, Spielberg state anxiety, Spielberg trait anxiety,
Beck depression inventory, Rey auditory verbal learning test, nonverbal memory, binary
choice reaction time and visual reaction time. Até a decima semana de pós-operatório, não houve diferenças no desempenho do teste neuropsicológico entreos dois grupos. 10 (20%) pacientes no grupo cetamina e 14 (25%) no grupo controle apresentaram déficits em dois ou mais testes (P = NS) Um benefício limitado foi observado em pacientes tratados com cetamina, com uma desempenho no trailmaking B. Os resultados deste ECR sugeriram que a cetamina não reduzir déficits neuropsicológicos, pois não houve diferenças entre Resultados neuropsicológicos em pacientes tratados com cetamina comparados com pacientes tratado com remifentanil.
Em um ECR subsequente, a eficácia da cetamina na atenuação do declínio cognitivo pós-operatório (DCPO) foi avaliada em 52 pacientes agendados para revascularização do miocárdio por cirurgia eletiva e / ou cirurgia de substituição / reparo valvar com CEC [40]. Os pacientes foram aleatoriamente dividos para receber um bolus intravenoso de cetamina (0,5 mg / kg) ou um volume igual de placebo (solução salina a 0,9%) durante a indução da anestesia. Estado neurológico e a função neurocognitiva foram avaliadas no pré-operatório e 1 semana após a cirurgia. O exame neurológico centrou-se na detecção de deficiências visuais e auditivas significativas, nível de consciência, função do nervo craniano, força motora, ataxia cerebelar, tremor intencional, sensação, sinais de liberação do lobo frontal, reflexos tendinosos e plantares profundos e ataxia da marcha. A escore total adicional foi calculado usando a Escala de Isquemia de Hachinski. Uma pontuação de 44 foi diagnóstico de demência vascular. Os testes foram compostos por medidas clínicas padrão que foram apropriados para uso com sujeitos na faixa etária estudada, o que exigiu demandas sensoriais ou motoras. Os testes utilizaram três modalidades cognitivas: memória verbal recente, memória recente não-verbal e função executora. Para testar a memória verbalr ecente, Os subtestes Memória da História e Memória da Lista de Palavras da Bateria Repetível para o Avaliação do estado neuropsicológico foram utilizados. Para testar a memória recente não-verbal, o Brief Visual Memory Test Revised foi utilizado. To test nonverbal recent memory, the
Brief Visual Memory Test Revised was utilized. To test executive functions, Backward
Digit Span, Semantic Fluency (i.e. ‘name all the fruits and vegetables’ [form A], ‘all the
animals in the zoo’ [form B] that you can think of in 1min), and Phonemic Fluency (i.e.
name all the words that you can think of that start with the letter ‘S’ (form A), and ‘P’ (form
B) in 1min) were used. Depression was assessed with the Geriatric Depression Scale (15-
item version). Neste estudo, os pacientes que receberam cetamina tiveram uma menor DCPO; o desempenho cognitivo após a cirurgia diminuiu em pelo menos 2 desvios padrão em 21 pacientes no grupo placebo e apenas em 7 pacientes no grupo utilizando cetamina (p <0,001).
A literatura atual sugere que uma dose única de cetamina, quando administrada durante indução da anestesia geral, atenua efetivamente a DCPO quando medida 1 semana após cirurgia cardíaca.
Lidocaina
A lidocaína é um anestésico local e droga antiarrítmica classe IB que atravessa barreira hematoencefálica. A lidocaína pode conferir proteção cerebral causando uma desaceleração da isquemia a partir de uma desaceleração da transporte ionico transmembrana, redução da taxa metabólica cerebral, redução da taxa de liberação de excitotoxina isquêmicas, modulação da resposta inflamatória, e pela preservação da fluxo sanguíneo cerebral [41-45]. Os efeitos clínicos da lidocaína no perioperatório neuroproteção foram testados em 4 ECRs em 571 pacientes de cirurgia cardíaca, com resultados [46-49].
Os efeitos da lidocaína na DCPO após a CEC foram avaliados em 55 pacientes submetidos a cirurgia de válvula cardíaca esquerda e foram randomizados para receber lidocaína ou placebo [46]. Neste estudo, a infusão de lidocaína foi iniciada na indução da anestesia geral e continuou por 48 horas. O protocolo de infusão foi concebido para administrar 1 mg / kg de “bolus” de lidocaína durante 5 minutos, seguidos por 240 mg durante a primeira hora e 120 mg ao longo da segunda hora e depois 60 mg / h daí em diante. A função cognitiva foi medida com seis testes de desempenho por 11 subescalas (Rey figure, inspection time, Rey auditory verbal learning
task, symbol digit modality test, trails A, trails B) e a memória, com uma auto-avaliação regsitrada com duas subescalas. Dois registros de “controle”, um para depressão e um para ansiedade (duas subescalas) também foram utilizadas. Todos os pacientes foram submetidos a testes neuropsicológicos (NP) no dia anterior à cirurgia, e novamente em 10 dias, 10 semanas, e 6 meses após a cirurgia (com exceção do inventário de memória, que era apenas repetido às 10 semanas e 6 meses). Neste ECR, em uma proporção significativamente maior de pacientes designados para o grupo placebo mostraram-se “discretos” (como definido pelos autores) decréscimo no desempenho do teste NP no tempo de 10 dias e 10 semanas de pós-operatório, com uma redução significativa em comparação com os resultados pré-operatórios. Em pacientes designados para receber lidocaína, os resultados do teste NP demonstraram um melhor desempenho pós-operatório em comparação com os pacientes que receberam placebo, em que um efeito de teto impediu uma mudança significativa. Em contraste, as melhorias observados no grupo placebo foram significativamente menores em alguns testes e ausentes em outros. De acordo com este estudo, o uso de lidocaína foi associado a um melhor desempenho cognitivo no pós-operatório. Infelizmente, os estudos subsequentes não conseguiram reproduzir definitivamente esses achados. 
Em um ECR subsequente, os efeitos da lidocaína na disfunção cognitiva foram avaliados apenas no pós-operatório imediato em 88 pacientes submetidos à cirurgia cardíaca eletiva para doença arterial coronariana [47]. Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber lidocaína em bolus 1,5 mg / kg ao longo de 5 minutos após a abertura do pericárdio, seguido por uma infusão contínua de 4mg / min até o final da cirurgia. Uma dose adicional de lidocaína (4 mg / kg) foi administrado à solução de primers da CEC. No grupo placebo, a solução salina normal foi administrada no mesmo volume e taxa que a lidocaína a 2%. Testes neuropsicológicos foram administrados no dia anterior à cirurgia e 9 dias após a cirurgia. Os testes incluíram nove sub-escalas: the Mental Control and Digit Span (forward and backward) subtests of the
Wechsler Memory Scale (Chinese edition, Hunan Medical University, Hunan, China),
measures of attention and concentration, the Visual Retention and Paired Associate Verbal
Learning subtests of the Wechsler Memory Scale (Chinese edition, Hunan Medical
University), measures of figural memory and verbal learning/memory, the Digit Symbol
subtest of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (Chinese edition, Hunan Medical
University), a measure of psychomotor speed, the Halstead-Reitan Trail Making Test (Part
A), a measure of hand-eye coordination, attention, and concentration, and the Grooved
Pegboard Test (favored and unfavored hand), a measure of manual dexterity. A disfunção cognitiva no pós-operatório (pacientes com déficits em 2 ou mais testes) ocorreu em 18 pacientes (40,0%) no grupo placebo e em 8 pacientes (18,6%) no grupo lidocaína (p <0,05). Assim, a administração intraoperatória de lidocaína diminuiu significativamente a ocorrência de POCD inicial.
Mais recentemente, 2 ECRs que testaram os efeitos neuroprotetores da lidocaína falharam em confirmar redução no DCPO [48, 49]. Em um desses ensaios, a lidocaína foi avaliada em 158 pacientes submetidos a cirurgia cardíaca eletiva para doença arterial coronariana e / ou valva cardíaca cirurgia. Os pacientes aleatoriamente designados para o grupo de tratamento receberam, na indução de anestesia, lidocaína em bolus de 1 mg / Kg por 5 minutos, seguida por 2 mg / min por 2 horas e 1 mg / min daí por um total de 12 horas [48]. Os testes neurocognitivos foram realizada no dia anterior à cirurgia, eforam repetidos às 10 e 25 semanas de pós-operatório. Foram utilizadas sete escalas de teste: Auditory-Verbal Learning for short-term verbal
memory, Digit Span Forward and Backward (a subtest of the Wechsler Adult Intelligence
Scale-Revised) for attention with overlay from short-term numerical memory and for shortterm numerical memory and associated integration and manipulation functions, Digit
Symbol and Digit Symbol A for psychomotor performance and the inherent requirement for
integration of multiple cognitive processes, and Thurstone Word Fluency (two lists) para cognição integrada exigindo pensamento organizado e geração de associações para alcançar um boa pontuação.
Nos ensaios clínicos mais recentes, a lidocaína foi avaliada em 182 pacientes eletivos para cirurgia cardíaca para doença arterial coronariana ou cirurgia valvar randomizados [49]. O grupo de tratamento recebeu lidocaína em bolus de 1 mg / kg após indução de anestesia geral, seguido de infusão contínua a 4 mg / min na primeira hora, 2 mg / min na segunda hora e 1 mg / min para as próximas 46 horas. O grupo placebo recebeu solução salina normal administrada em bolus e infusão durante 48 horas, com um volume e uma taxa idênticos aos o grupo de tratamento. A avaliação neuropsicológica foi realizada com uma bateria de 5 testes cognitivos no dia anterior à cirurgia e novamente às 6 semanas e 1 ano após a cirurgia, incluindo o Short Story module of the Randt Memory Test (requires that subjects recall the
details of a short story immediately after it was read to them and after a 30-minute delay,
The Digit Span subtest of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R) Test
(requires subjects to repeat a series of digits that were orally presented to them both forward
and, in an independent test, in the reverse order), Modified Visual Reproduction Test from
the Wechsler Memory Scale (measures short and long-term figural memory and requires
subjects to reproduce from memory several geometric shapes both immediately and after a
30-minute delay), The Digit Symbol subtest of the WAIS-R (a paper and pencil task that
requires subjects to reproduce within 90 seconds as many coded symbols as possible in
blank boxes beneath randomly generated digits, according to a coding scheme for pairing
digits with symbols), and The Trail Making Test (part B) (requires subjects to connect, by
drawing a line, a series of numbers and letters in sequence as quickly as possible). O estudo não demonstrou um efeito neuroprotetor da lidocaína. Além disso, pacientes diabéticos atribuídos a receber lidocaína foram mais propensos a sofrer de declínio cognitivo em 6 semanas acompanhamento. Além disso, a análise de regressão linear multivariada demonstrou que doses totais mais elevadas de lidocaína foram associadas ao aumento do declínio neurocognitivo pacientes tratados. Uma dose total de 35 mg / kg foi aproximada para ser o limiar para o declínio cognitivo dependente da dose. Em contraste com as conclusões gerais do estudo, a analise exploratória multivariável demonstrou que quando a amostra do estudo estava restrita pacientes não diabéticos que receberam uma dose de lidocaína (<42,6 mg / kg), um efeito da lidocaína na cognição foi demonstrado. Uma melhoria marginalmente significativa também foi detectada em 1 ano após a cirurgia nos pacientes designados para receber lidocaína, embora esse achado tenha sido limitado por uma perda substancial no seguimento.
O desenho do estudo utilizado nesses ECRs foi extremamente heterogêneo, com diferenças em variáveis-chave: os testes temporais e cognitivos utilizados para avaliar a DCPO, o tempo e a lidocaína administrada e seleção de pacientes. Com relação às diferenças de tempo e teste para avaliação cognitiva, um estudo examinou o DCPO apenas em seguimento de curto prazo (9 dias) [47], outro a curto como a longo prazo (10 dias, 10 semanas e 6 meses) [46], e dois no seguimento pós-operatório a longo prazo (25 semanas, 6 meses e 1 ano) [48, 49]. Com relação às diferenças de tempo e dosagem da infusão de lidocaína, em dois a lidocaína foi administrada como uma infusão contínua de 48 horas [46, 49], em um estudo uma infusão contínua de 12 horas [48], enquanto em outro estudo a infusão de lidocaína foi descontinuado no final da cirurgia [47]. Com relação a possíveis vieses relacionados aos pacientes selecionados, os critérios de inscrição incluiam pacientes que se submeteram a cirurgia de coração aberto e fechada (por exemplo, cirurgia valvar e de revascularização do miocárdio), embora os mecanismos de lesão cerebral
subjacentes a estes procedimentos podem ser diferentes. A evidência mais recente sugere que pacientes diabéticos devem ser estudados separadamente dos não-diabéticos, devido à efeitos farmacodinâmicos únicos da lidocaína nesses pacientes. Os autores, quando explicando porque seu estudo não conseguiu demonstrar quaisquer efeitos neuroprotetores, reconheceram algumas dessas diferenças metodológicas. Eles apontaram que seus períodos de infusão foram possivelmente muito curtos, que eles usaram uma dose excessivamente alta de lidocaína, ou que os pacientes diabéticos, nos quais os efeitos paradoxais foram observados, podem estar em um grupo de risco para resultados adversos. A lidocaína pode ser neuroprotetora parapessoas não diabéticas que sejam submetidas a cirurgia cardíaca com PBC, quando uma infusão de 48 horas é administrada a uma dose total que não exceda 35 mg. Dados conclusivos, no entanto, estão faltando.
Etomidato 
O etomidato, um derivado de imidazol carboxilado, é um anestésico não barbitúrico. Etomidato atua farmacologicamente através da sua semelhança com o ácido γ-aminobutírico (GABA) e estimulação de receptores GABA. Alguns estudos pré-clínicos demonstraram efeito neuroprotector do etomidato através de uma depressão do metabolismo cerebral, a inibição da hiperemia pós-isquêmica e atenuação da inflamação mediada por vasos [50-54]. No entanto, outros estudos indicaram que o etomidato pode exacerbar a lesão isquêmica e inibir a sintetase do óxido nítrico, intensificando assim o insulto isquémico [55]. finalmente, o uso de etomidato para neuroproteção caiu em desuso em situações clínicas e não há não houve ECRs para avaliar sua eficácia neuroprotetora.
Perspectiva crítica para estudos Futuros 
Requisitos para pesquisas pré-clínicas e clínicas
A fim de compreender e apreciar plenamente a complexidade biológica do declínio cognitivo, são necessários estudos translacionais bidirecionais, tanto a nível pré-clínico quanto clínico. Várias limitações afetam intrinsecamente os estudos clínicos. Para a pesquisa do DCPO, existem problemas relacionados ao “poder” ao identificar pacientes de risco, bem como a falta de critérios diagnósticos e consenso sobre as avaliações neuropsicológicas [56]. Apesar de os testes neurocognitivos continuarem sendo os principais métodos para o diagnóstico de DCPO, evidência recente sugere um papel para novos biomarcadores e neuroimagem para identificar preventivamente pacientes mais suscetível ao declínio cognitivo no período perioperatório [57]. Além de estudos clínicos bem desenhados e realizados, há uma grande importância em desenvolvimento de modelos pré-clínicos relevantes para permitir uma melhor tradução do processos e desenvolvimento de medicamentos para o declínio cognitivo. Modelos animais têm sido úteis ao investigar os mecanismos celulares e moleculares subjacentes a várias patologias. O declínio cognitivo representa uma grande carga para o nosso sistema de saúde, e atualmente, o uso de modelos de roedores oferece insights sobre mecanismos, assim como terapias mais seguras. Estas novas terapias podem posteriormente ser traduzidas na clínica, e em estratégias neuroprotetoras mais seguras. Nos últimos anos, modelos animais têm avançado significativamente nossa compreensão no declínio cognitivo pós-operatório, neurotoxicidade e estratégias neuroprotectoras. Por exemplo, modelos animais ajudaram significativamente caracterização da resposta celulare molecular ao trauma cirúrgico [58], a contribuição da cirurgia para processos neuroinflamatórios [59,60] e neurodegenerativos [61,62] e o impacto dos anestésicos no cérebro em desenvolvimento [63]. De fato, modelos animais não recapitulam totalmente a complexidade dessas condições em humanos. Trabalho recente sugere que camundongos e humanos respondem diferentemente em padrões genéticos quando expostos a desafios como sepse, trauma, queimaduras e endotoxemia. Isso destaca o ponto que o mouse são, em muitos aspectos, limitados quando comparados com as condições patológicas humanas [59].
A pesquisa sobre a DCPO enfrenta desafios semelhantes, e o declínio cognitivo presente em camundongos é freqüentemente limitada (mais relacionada a uma resposta de delirium do tipo humano do que deficiências neurocognitivas). Como os roedores são mais resistentes a lesões, há diferenças entre o observado nos modelos de roedores ea recuperação e persistência declínio cognitivo observado em alguns pacientes no pós-operatório [64]. 
Os processos de memória são complexos e a reserva cognitiva reflete amplamente a capacidade de alguns indivíduos a recuperar mais rapidamente após a cirurgia sem estarem sujeitos aos efeitos negativos anestesia e / ou cirurgia. Essas funções cognitivas superiores são difíceis de serem dissecadas e reproduzidos em modelos de roedores, ainda exacerbando fatores devido a co-morbidades como a doença de Alzheimer e a síndrome metabólica atrasam significativamente a recuperação em modelos animais semelhante ao relatado em humanos [65, 66]. 
Laboratórios em todo o mundo estão atualmente buscando estudos para melhor caracterizar o resolução temporal de mediadores solúveis que afetam as funções do SNC após a cirurgia, exemplos de citocinas pró-inflamatórias. A elucidação desses caminhos também está sendo replicado em estudos clínicos. Por exemplo, marcadores de neuroinflamação e neurodegeneração foram encontrados aumentados após a cirurgia e podem ser eficazmente modulado por agentes anestésicos [67, 68]. No geral, os esforços de transformação direcionados para combinar estudos pré-clínicos, clínicos e epidemiológicos serão necessários para compreender a patogênese do declínio cognitivo, como os anestésicos podem contribuir para esses processos e quais terapias podem ser traduzidas para o atendimento ao paciente. 
Nos humanos, a cognição é o resultado de atividades em múltiplos complexos, distribuídos e interagindo com circuitos neuronais que fundamentam funções específicas de processamento de informações. Portanto, uma avaliação neuropsicológica abrangente requer uma bateria de testes que avaliar uma variedade de domínios cognitivos. Não existe consenso sobre quais são os melhores testes neuropsicométricos para detecção e quantificação de dano neurológico e de DCPO. Da mesma forma, não há acordo sobre o momento ideal de testes pós-operatórios com relação a pesquisar ou para uso clínico diário [69–71].
ANTROÉTICOS INTRAVENOSOS NEUROTOXICIDADE: A PEDIATRIA E
A GERIATRIA 
Em doentes pediátricos e idosos, os anestésicos intravenosos podem provocar efeitos neurotóxicos interferindo no desenvolvimento do cérebro ou desencadeando uma doença neurodegenerativa crônica, respectivamente [17]. Os objetivos da anestesia são induzir uma “transitória” e “totalmente reversível” perda de consciência e funções neurocognitivas. No entanto, dependendo do regime anestésico adotado e as drogas acessórias utilizadas, a recuperação cognitiva precoce no pós-operatório é frequentemente atrasada. Medicamentos anestésicos com meia-vida mais longa, bem como problemas relacionados ao paciente ou a cirurgia, podem resultar em um atraso no diagnóstico de recuperação neurocognitiva e aumentar o risco de delirium pós-operatório [11, 72]. Mudanças cognitivas são geralmente transitória e voltam ao normal dentro de horas ou dias. As deficiências cognitivas podem persistir por semanas (por uma semana após a anestesia em até 25% dos pacientes, e por até 3 meses após a anestesia em quase 10% dos doentes) e, em alguns casos, pode ser um precursor de declínio adicional [11, 72-77]. Atualmente, o termo DCPO é definido na literatura para incluir declínio cognitivo agudo (<1 semana), intermediário (<3 meses) e longo prazo (1 a 2 anos) após a cirurgia [78]. A patogênese do comprometimento cognitivo no pós-operatório precoce e tardio a disfunção não é clara. Entretanto, idade, abuso de álcool, baixa cognição de base, hipóxia, hipotensão e tipo de cirurgia foram reconhecidos como contribuintes deste problema. A escolha de drogas anestésicas também pode afetar o comportamento cognitivo pós-operatório, porque os níveis residuais de anestésicos podem produzir mudanças na atividade do sistema nervoso central [11, 72]. O uso de anestésicos que são rapidamente eliminados, e com uma quebra metabólica mínima, podem reduzir a disfunção cognitiva pós-operatória em pacientes cirúrgicos idosos, facilitando a recuperação da anestesia geral. Assim, o uso de anestésicos e analgésicos de ação mais curta podem contribuir para uma diminuição do comprometimento cognitivo pós-operatório e pacientes idosos [79].
A neurotoxicidade do anestésico pediátrico está relacionada a muitas variáveis ​​além do potencial efeitos tóxicos da anestesia, incluindo a saúde materna, uso de medicamentos antecedentes e outras exposições durante a gravidez, trabalho de parto e parto, bem como fatores de confusão, indicações cirúrgicas, condições médicas preexistentes na criança e problemas ambientais ou características ecológicas [80]. Em um estudo, DiMaggio e seus colaboradores demonstraram associação entre agentes anestésicos pediátricos durante a cirurgia e subsequente problemas comportamentais ou de aprendizagem em crianças [80]. Embora tenha havido uma crescente aceitação de umaa evidência laboratorial básica, e um movimento em direção a investigações de potencial intervenções para mitigar esses efeitos, permanecem desafios distintos na tradução da ciência para a prática. Embora os ratos infantis tenham uma vulnerabilidade relativamente curta do período sinaptogênico, em contraste com os seres humanos, e doses relativamente altas de agentes anestésicos durante longa duração da exposição anestésica tem sido utilizada para desencadear a apoptose em relatos, qualquer extrapolação para os seres humanos pode exigir exposições frequentes, repetidas ou demoradas [81–83]. A dificuldade em monitorar roedores neonatais em comparação com bebês humanos também levanta a possibilidade de os efeitos em roedores serem devidos a hipóxia ou outras distúrbios fisiológicos ou metabólicos, e não devido a agentes anestésicos. Notavelmente, a maioria dos estudos não foram realizados em animais submetidos a cirurgia. Em um estudo, no entanto, em que os animais receberam anestesia na presença de estimulação dolorosa, a cetamina atenuou a morte celular induzida pela dor e prejudicou os comportamentos neurocognitivos induzidos pela exposição neonatal a dor inflamatória [81-83].
Dada essa complexidade, os estudos observacionais são difíceis de demonstrar inequivocamente associações ou risco
Conclusão 
Vários estudos clínicos avaliaram os possíveis efeitos neuroprotetores de vários anestésicos intravenosos, incluindo tiopental, propofol, cetamina, lidocaína, etomidato e NA-1. Os resultados atualmente disponíveis, apesar de fortes evidências pré-clínicas, renderam resultados conflitantes e evidências inconclusivas. Devido ao fato de o dano cerebral perioperatório leva a morbidade substancial com novos déficits neurológicos e / ou DCPO, é absolutamente necessário ter terapias eficazes para minimizar o impacto clínico dessa complicação.
Há muitas lições a serem aprendidas da pesquisa pré-clínica e clínica disponível sobre anestésicos intravenosos utilizados para neuroproteção perioperatória, que agora fornece perspectiva crítica necessária para projetar estudos futuros. Tendências recentes na pesquisa também avaliam os potenciais efeitos neuroprotetores dos anestésicos inalatórios,incluindo vapores halogenados (isoflurano, sevoflurano e desflurano) e gases nobres (xenônio e argônio) com resultados inconclusivos [84-89]. Além da necessidade de evidências pré-clínicas consistentes necessárias para apoiar a justificativa para projetar um ensaio clínico, é importante avaliar propriedades farmacocinéticas “in vivo”, a fim de definir a dosagem e tempo de infusão. Também é necessário definir a abordagem mais apropriada para detectar o impacto clínico na função cognitiva, utilizando testes apropriados de avaliação (no máximo tempo apropriado) ou ferramentas de diagnóstico (EEG intra-operatório ou Doppler transcraniano) [90, 91]. Além disso, os estudos atualmente disponíveis registraram amostras de tamanho relativamente pequeno. Como estima-se que a incidência de DCPO seja entre 5 e 25%, estas amostras pequenas podem ser inadequadas para demonstrar um efeito clinicamente relevante.
 A literatura atual, embora inconclusiva, sugere que os anestésicos intravenosos induzem neuroproteção perioperatória e efeitos potencialmente neurotóxicos. Uma análise crítica de perspectiva em dados extraídos de ECRs pode contribuir para identificar pacientes nos quais uma abordagem anestésica específica pode ser benéfica ou prejudicial, e contribuir para a definição da infra-estrutura metodológica pela qual futuros estudos sobre neuroproteção farmacológica perioperatória devem ser projetados.