Farmacologia da Doença de Alzheimer - INIBIDORES DAS COLINESTERASES

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Efraim Solidade Pacheco – Graduando em medicina 
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Acontecem alterações em diferentes pontos das vias colinérgicas na DA. De um modo 
relativamente precoce há acometimento e perda neuronal, o que leva perda colina-
acetil-tranferase (ChAT), e consequentemente uma redução na capacidade de síntese da 
acetilcolina (ACh); nas fases iniciais da DA também ocorre uma perda de receptores 
nicotínicos. O resultado é uma redução na atividade colinérgica 
 Temos algumas áreas com maiores 
focos de neurodegeneração na doença de Alzheimer, como a região hipocampal, em 
verde, região que é rico em neurônios colinérgicos e a região do córtex do SNC, tb rico 
em neurônios colinérgicos, bem como nos lobos parietal, temporal e cíngulo posterior. 
Isso não significa que a morte neuronal nessas regiões só afete os neurônios colinérgicos, 
mas pela densidade maior desses neurônios, há uma maior deficiência de acetilcolina nas 
pessoas acometidas pela DA. 
 
Efraim Solidade Pacheco – Graduando em medicina 
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O tratamento para DA pode ser definido em quatro níveis. Em uma terapia específica, 
que tem como objeto reverter processos fisiopatológicos que levam a morte neuronal e 
à demência; em uma abordagem profilática, onde o intuito é retardar o início da 
demência e prevenir declínio cognitivo parcial ou provisório; tratamento sintomático, 
que visa restaurar, mesmo que parcialmente ou provisório, as capacidades cognitivas e 
habilidades funcionais; terapêutica complementar, que busca o tratamento das 
manifestações não cognitivas da demência, como psicose, depressão, agitação 
psicomotora, distúrbios do sono e agressividade 
O tratamento da DA envolve estratégias farmacológicas e intervenções psicossociais para 
o paciente e seus familiares. No campo do tratamento farmacológico, inúmeras 
substâncias psicoativas têm sido propostas para preservar ou restabelecer a cognição, o 
comportamento e as habilidades funcionais do paciente com demência. Contudo, os 
efeitos das drogas hoje aprovadas para o tratamento da DA limitam-se ao retardo na 
evolução natural da doença, permitindo apenas uma melhora temporária do estado 
funcional do paciente. 
 
INIBIDORES DAS COLINESTERASES 
Os inibidores das colinesterases (I-ChE) são as principais drogas hoje licenciadas para o 
tratamento específico da DA. Seu uso baseia-se no pressuposto déficit colinérgico que 
ocorre na doença, e visa o aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina, através 
da inibição das suas principais enzimas catalíticas, a acetil e a butirilcolinesterase. Têm 
efeito sintomático discreto sobre a cognição, algumas vezes beneficiando também certas 
alterações não-cognitivas da demência. 
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TACRINA 
O primeiro fármaco sintético aprovado para o tratamento da DA foi a tacrina, que é um 
inibidor reversível da acetilcolinesterase e também da butirilcolinesterase; possui ação 
curta e efeito moderado. No entanto, devido ao alto risco de hepatotoxicidade, 
interações medicamentosas e distúrbios gastrointestinais, além da necessidade de 
monitoração hepática e a dificuldade na administração (quatro doses por dias) fizeram 
com a tacrina caísse em desuso, sendo superada por fármacos mais novos. 
O potencial da tacrina para tratamento da DA foi inicialmente descrito por Summers e 
col. em 1986. Em 1994 Knapp e col. publicaram o ensaio clínico mais completo até o 
momento investigando a eficácia da tacrina. Um total de 653 pacientes foram divididos 
em 4 grupos: (1) placebo, (2) tacrina até 80 mg/dia, (3) tacrina até 120mg/dia e, (4) 
tacrina até 160 mg/dia. A idade média dos pacientes era de 72,8 anos e o escore médio 
no Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) era 18,7. 
Os pacientes recebendo tacrina na dose de 160 mg/dia apresentaram uma melhora 
cognitiva discreta, porém significativa em relação ao grupo placebo, conforme 
demonstrado pela evolução dos escores no ADAS-cog e MMSE. Além disso, a melhoria 
do desempenho cognitivo estava associada a doses mais elevadas da medicação. 
Houve um alto índice de abandono do tratamento: apenas 40,3% dos pacientes 
completaram as 30 semanas de acompanhamento. O aumento da dose estava associado 
a um número crescente de abandonos, de forma que só 26,9% dos 238 pacientes 
alocados para receberem 160 mg/dia de tacrina chegaram ao final do ensaio clínico. Em 
outras palavras, a dose que se mostrou mais eficaz para o tratamento da DA só foi 
tolerada por aproximadamente ¼ dos pacientes 
Os efeitos colaterais mais freqüentemente observados com o uso de tacrina são 
náuseas/vômitos (28%) e diarréia (16%)10, embora a complicação mais temida seja a 
elevação das transaminases hepáticas (hepatite medicamentosa). Watkins e col.11 
monitoraram as transaminases hepáticas de 628 pacientes recebendo tacrina, dos quais 
apenas 84 completaram o seguimento de 30 semanas. A Fig 2 mostra a porcentagem de 
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indivíduos com elevação 3 ou mais vezes maior do que o limite superior considerado 
normal da transaminase pirúvica (TGP). O período entre 4 e 12 semanas é aquele de 
maior risco para o desenvolvimento de hepatite (Fig 2). De fato, mais de 90% dos 
indivíduos que apresentam elevação das transaminases o fazem dentro das primeiras 12 
semanas de tratamento10. Essa elevação é na maior parte das vezes transitória, com os 
níveis séricos retornando ao normal ao longo das semanas subsequentes com o 
decréscimo da dose (40 mg/dia de redução até que haja queda nos níveis de TGP). 
 
 
DONEPEZIL 
O donepezil foi a segunda medicação aprovada nos Estados Unidos para o tratamento da 
DA. O estudo que serviu de base para a introdução da droga no mercado americano foi 
publicado por Rogers e col. em 1996. O donepezil é um anticolinesterásico que apresenta 
meia-vida aproximada de 70 horas (em contraste com as 3,5 horas da tacrina) e que se 
mostrou eficaz no tratamento da DA em doses de 5 e 10 mg. 
O Seu tratamento se inicia com 5 mg e pode ser aumentado para 10 mg, conforme a 
resposta terapêutica. Ele foi o único IChE avaliado em um estudo duplo-cego, controlado, 
para estágio moderado a grave, demostrando melhorias cognitivas, enquanto houve 
piora no grupo placebo (LIMA, 2008). 
Os efeitos adversos observados entre os pacientes desse ensaio clínico aparecem 
resumidos na Tabela 1. Indivíduos recebendo 10 mg/dia de donepezil relataram 
significativamente mais sintomas como diarréia, náusea, vômito e cãibras. Esses sintomas 
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são, em sua maioria, temporários e tendem a remitir com a evolução do tratamento14. 
Além disso, o donepezil parece ser bem tolerado pela maioria dos pacientes e foi apenas 
ocasionalmente associado a descontinuação do tratamento: 85% e 68% respectivamente 
dos doentes que receberam 5 e 10 mg de donepezil completaram as 30 semanas de 
acompanhamento (80% no caso do grupo placebo)15. Assim sendo, o conjunto desses 
dados indica que a dose de 5mg diários de donepezil é a que produz o melhor balanço 
entre eficácia e tolerância. 
 
Rogers e seus colaboradores14 estimaram, também, que a utilização de 10 mg diários de 
donepezil retarda a deterioração cognitiva em aproximadamente 40 semanas. Ou seja, 
os escores de pacientes recebendo donepezil em um determinado momento são 
semelhantes aos escores de indivíduos recebendo placebo 40 semanas antes. 
 
RIVASTIGMINA 
A rivastigmina (ENA-713) é um novo anticolinesterásico que vem sendo testado quanto 
à sua eficácia e tolerabilidadepara o tratamento de pacientes com doença de Alzheimer. 
Esse medicamento já recebeu aprovação para comercialização no Brasil e Suíça, mas 
ainda aguarda o parecer do FDA para que o mesmo seja introduzido no mercado norte-
americano. Estudos com animais de laboratório indicam que a rivastigmina inibe 
preferencialmente a acetilcolinesterase cerebral16. Além disso, a droga parece atuar de 
forma adequada no hipocampo e córtex cerebral, que são áreas significativamente 
comprometidas em pacientes com doença de Alzheimer16. 
 
A rivastigmina é um inibidor tanto da acetilcolinesterase como da butirilcolinesterase, 
porém de uma forma pseudo-irreversível. Sua meia vida plasmática é de 
aproximadamente 1 hora, entretanto, a inibição enzimática persiste de 10 à 12 horas. 
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Sua posologia é feita duas vezes ao dia, devido sua meia vida curta. Em 04 de setembro 
de 2012 a “Food and Drug Administration” (FDA) aprovou a rivastigmina via transdérmica 
na dose de 13,3 mg/24 horas para indivíduos com DA leve à moderada. Essa aprovação 
desta nova dosagem foi baseada em um estudo duplo-cego de 48 semanas, onde os 
indivíduos portadores da DA moderada mesmo sendo tratados com 9,5 mg/24 horas, 
continuaram experimentando declínio funcional e cognitivo. Já os pacientes com dose de 
13,3 mg/24 horas apresentaram melhora significativa na função global quando 
comparados ao paciente que receberam 9,5 mg/24 horas e o fármaco mostrou-se segura 
mesmo com esta dosagem mais elevada (VALE et al., 2011; HITT, 2012).. 
 
GALANTAMINA 
É um inibidor reversível e competitivo da acetilcolinesterase, possuindo também apenas 
uma pequena atividade inibitória sobre a botirilcolinesterase. Desta forma, a galantamina 
se liga a uma subunidade do receptor nicotínico e estimula a ação intrínseca da 
acetilcolina. Entretanto, a relevância clínica desta ação moduladora não está clara. Sua 
meia vida plasmática é em torno de 7 horas e sua administração deve ser feita duas vezes 
ao dia. 
Os I-ChE de segunda geração (donepezil, rivastigmina e galantamina) possuem 
propriedades farmacológicas semelhantes, embora algumas características 
farmacocinéticas e farmacodinâmicas os diferenciem entre si. Os efeitos dos I-ChE 
ocorrem em uma janela terapêutica de 30% a 60% de inibição da enzima, promovendo 
aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina. Os efeitos adversos desses 
fármacos também são semelhantes, apresentando em geral uma boa tolerabilidade. Os 
efeitos adversos que podem surgir são: (1) efeitos gastrointestinais: náuseas, vômito, 
diarreia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção ácida; (2) 
cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia; (3) outros 
sintomas como tonturas, cefaleia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da 
secreção brônquica, etc. 
REFERÊNCIAS 
 
FILHO, José Leite Gondim Cavalcanti et al. PET-RM neurológico com FDG-18F: ensaio 
iconográfico. Radiologia Brasileira [online]. 2010, v. 43, n. 3 [Acessado 1 Junho 2021] Disponível 
em: https://doi.org/10.1590/S0100-39842010000300012 
Forlenza, Orestes V.Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer. Archives of Clinical 
Psychiatry (São Paulo) [online]. 2005, v. 32, n. 3 [Acessado 31 Maio 2021] , pp. 137-148. 
Disponível em: <https://doi.org/10.1590/S0101-60832005000300006>. Epub 12 Ago 2005. ISSN 
1806-938X. https://doi.org/10.1590/S0101-60832005000300006. 
https://doi.org/10.1590/S0100-39842010000300012