Resumo Matriz Celular do livro Biologia Molecular do Alberts

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Resumo Matriz Extracelular 
 
Os tecidos não são feitos somente de células. Eles também contêm uma extraordinária rede 
complexa e intrincada de macromoléculas que constituem a matriz extracelular. Essa matriz é 
composta por muitas proteínas diferentes e polissacarídeos que são secretados localmente e 
reunidos em uma rede organizada e em estreita associação com a superfície das células que os 
produzem. As classes de macromoléculas que constituem a matriz extracelular nos diferentes 
tecidos animais são globalmente semelhantes, mas as variações nas quantidades relativas dessas 
diferentes classes de moléculas e no modo como elas estão organizadas dão origem a uma 
surpreendente diversidade de materiais 
A matriz extracelular é produzida e orientada pelas células As macromoléculas que constituem a 
matriz extracelular são produzidas localmente pelas células na matriz. Como discutiremos 
adiante, essas células também ajudam a organizar a matriz. A orientação do citoesqueleto no 
interior da célula pode controlar a orientação da matriz do lado de fora. Na maioria dos tecidos 
conectivos, as macromoléculas da matriz são secretadas por células denominadas fibroblastos 
(Figura 19-30). Em certos tipos especializados de tecido conectivo, como osso e cartilagem, elas 
são secretadas por células da família dos fibroblastos que possuem nomes mais específicos: os 
condroblastos, por exemplo, formam a cartilagem, e os osteoblastos, o osso. 
A matriz extracelular é formada por três principais classes de moléculas: (1) os 
glicosaminoglicanos (GAGs), que são grandes polissacarídeos altamente carregados, em geral 
covalentemente ligados às proteínas formando os proteoglicanos; (2) as proteínas fibrosas, que 
são, principalmente, membros da família do colágeno; e (3) uma grande classe de glicoproteínas 
não colagenosas, que possuem os oligossacarídeos ligados a asparagina convencionais. Todas as 
três classes de macromoléculas possuem muitos membros e apresentam várias formas e tamanhos 
Acredita-se que os mamíferos possuam cerca de 300 proteínas 
de matriz, incluindo cerca de 36 proteoglicanos, 40 colágenos 
e mais de 200 glicoproteínas, as quais costumam conter 
múltiplos subdomínios e se autoassociam para formar 
multímeros. Acrescente-se a isso o grande número de proteínas 
e enzimas associadas à matriz que podem modificar o 
comportamento da matriz por meio da ligação cruzada, 
degradação ou outros mecanismos, e podemos começar a 
imaginar que a matriz é um material quase infinitamente 
variável. Cada tecido contém sua própria mistura única dos 
componentes da matriz, resultando em uma matriz extracelular 
que é especializada para as necessidades daquele tecido. 
As moléculas de proteoglicanos no tecido conectivo formam 
uma “substância básica” semelhante a um gel, altamente 
hidratada, na qual o colágeno e as glicoproteínas estão 
embebidos. O gel de polissacarídeos resiste a forças de 
compressão na matriz ao mesmo tempo em que permite a 
rápida difusão dos nutrientes, metabólitos e hormônios entre o 
sangue e as células dos tecidos. As fibras colágenas fortalecem 
e ajudam a organizar a matriz, e as fibras de elastina, 
semelhantes à borracha, fornecem a resistência. Por fim, as 
diversas glicoproteínas da matriz auxiliam na migração, estabelecimento e diferenciação celular 
nos locais adequados. 
 
As cadeias de glicosaminoglicanos (GAGs) ocupam grande parte do espaço e formam géis 
hidratados 
Os glicosaminoglicanos (GAGs) são cadeias polissacarídicas não ramificadas compostas de 
unidades dissacarídicas repetidas 
Grupos sulfato ou carboxila ocorrem na maioria dos açúcares, e por isso os GAGs são 
negativamente carregados (Figura 19-32). De fato, eles são as moléculas mais aniônicas 
produzidas pelas células animais. Quatros principais grupos de GAGs são distinguidos de acordo 
com seus açúcares, o tipo de ligação entre os açúcares e o número e localização dos grupos sulfato: 
(1) hialuronana, (2) sulfato de condroitina e sulfato de dermatana, (3) sulfato de heparana e (4) 
sulfato de queratana. 
As cadeias polissacarídicas são muito rígidas para se enovelarem em estruturas globulares 
compactas e são muito hidrofílicas. Assim, os GAGs tendem a adotar uma conformação altamente 
estendida, que ocupa um grande volume com relação à sua massa (Figura 19-33), e formam géis 
hidratados mesmo a concentrações muito baixas. O peso dos GAGs no tecido conectivo costuma 
ser inferior a 10% do peso das proteínas, mas as cadeias de GAGs preenchem grande parte do 
espaço extracelular. Suas altas densidades de cargas negativas atraem uma nuvem de cátions, 
sobretudo Na1, que são osmoticamente ativos, fazendo grande quantidade de água ser absorvida 
pela matriz. Isso cria uma pressão por inchaço, ou turgência, que permite que a matriz suporte 
forças de compressão (ao contrário das fibras colágenas, que resistem às forças de distensão). A 
matriz da cartilagem que forma as articulações dos joelhos, por exemplo, pode suportar pressões 
de centenas de atmosferas. Defeitos na produção de GAGs podem afetar muitos sistemas do 
organismo. Por exemplo, em uma doença genética humana rara, há uma grave deficiência na 
síntese do dissacarídeo sulfato de dermatana. O indivíduo afetado possui baixa estatura, aparência 
prematuramente envelhecida e defeitos generalizados na pele, nas articulações, nos músculos e 
nos ossos. 
A hialuronana atua como um preenchedor de espaços durante a morfogênese e o reparo A 
hialuronana (também chamada de ácido hialurônico ou hialuronato) é o mais simples dos GAGs. 
A hialuronana possui uma função de resistência a forças de compressão nos tecidos e nas 
articulações. É também importante como preenchedor de espaço durante o desenvolvimento 
embrionário, quando pode ser usada para forçar a mudança da forma e da estrutura, pois pequenas 
quantidades se expandem com a água para ocupar um grande volume. A hialuronana sintetizada 
na porção basal do epitélio, por exemplo, frequentemente serve para criar um espaço livre de 
células para o qual as células irão migrar. Na formação do coração, por exemplo, a síntese de 
hialuronana auxilia na formação das válvulas e dos septos que separam as câmaras cardíacas. Um 
processo similar ocorre em vários outros órgãos. Quando a migração celular termina, o excesso 
de hialuronana em geral é degradado pela enzima hialuronidase. A hialuronana também é 
produzida em grandes quantidades durante a cicatrização, sendo um importante constituinte do 
fluido das articulações, onde atua como um lubrificante. 
 
 
Os proteoglicanos são compostos de cadeias de GAGs covalentemente ligadas a um núcleo 
proteico Com exceção da hialuronana, todos os GAGs são covalentemente ligados a uma proteína 
na forma de proteoglicanos, os quais são produzidos pela maioria das células animais. A cadeia 
polipeptídica, ou núcleo proteico, de um proteoglicano é produzida pelos ribossomos ligados à 
membrana e liberados no lúmen do retículo endoplasmático. As cadeias polissacarídicas são 
principalmente reunidas nesse núcleo proteico no aparelho de Golgi. 
Um conector tetrassacarídico especial é unido a uma serina na cadeia lateral do núcleo proteico 
para atuar como um iniciador para o crescimento do polissacarídeo, e então um açúcar é 
adicionado de cada vez por glicosiltransferases específicas (Figura 19-35). Ainda no aparelho de 
Golgi, muitos dos açúcares polimerizados são covalentemente modificados por uma série de 
reações sequenciais coordenadas. As epimerizações alteram a configuração dos substituintes ao 
redor de átomos de carbono individuais na molécula de açúcar, e a sulfatação aumenta a carga 
negativa. Os proteoglicanos são facilmente distinguíveis das outras glicoproteínas pelanatureza, 
quantidade e arranjo de suas cadeias laterais de açúcares. Por definição, pelo menos uma cadeia 
lateral de açúcar de um proteoglicano deve ser um GAG. Enquanto as glicoproteínas costumam 
apresentar cadeias de oligossacarídeos relativamente curtas e ramificadas que contribuem para 
uma pequena fração do seu peso, os proteoglicanos podem conter até 95% de seu peso em 
carboidratos, sendo a grande maioria na forma de longas cadeias GAGs não ramificadas, cada 
uma em geral com cerca de 80 açúcares de comprimento. Em princípio, os proteoglicanos 
possuem um potencial quase ilimitado de heterogeneidade. Mesmo um único tipo de núcleo 
proteico pode variar bastante no número e nos tipos de cadeias de GAGs a ele ligadas. Além disso, 
o padrão de repetição dos dissacarídeos em cada GAG pode ser modificado por um padrão 
complexo de grupos sulfato. Os núcleos proteicos também são diversos, embora muitos 
compartilhem alguns domínios característicos, como o domínio LINK envolvido na ligação dos 
GAGs. Os proteoglicanos podem ser enormes. O proteoglicano agrecana, por exemplo, o 
principal componente da cartilagem, possui uma massa de 3 × 106 dáltons com mais de cem 
cadeias de GAGs. Outros proteoglicanos são muito menores e possuem somente 1 a 10 cadeias 
de GAGs. Um exemplo é a decorina, a qual é secretada por fibroblastos e possui apenas uma 
cadeia de GAGs (Figura 19-
36). A decorina se liga às 
fibrilas de colágeno e regula 
a união e o diâmetro das 
fibrilas. Camundongos que 
não produzem decorinas 
possuem pele frágil com 
força tensora reduzida. Os 
GAGs e os proteoglicanos 
desses vários tipos podem se associar para formar complexos poliméricos ainda maiores na matriz 
extracelular. Moléculas de agrecana, por exemplo, unem-se à hialuronana na matriz da cartilagem 
para formar agregados do tamanho de uma bactéria (Figura 19-37). Além da associação de um 
com o outro, os GAGs e os proteoglicanos se associam a proteínas fibrosas da matriz como o 
colágeno, criando compostos extremamente complexos. 
Nem todos os proteoglicanos são componentes secretados na matriz extracelular. 
Alguns são componentes integrais das membranas plasmáticas e possuem seu núcleo proteico 
inserido na bicamada lipídica ou ligado à bicamada lipídica ancorado pelo 
glicosilfosfatidilinositol (GPI). Entre os proteoglicanos de membrana plasmática mais bem 
caracterizados estão as sindecanas, as quais possuem um núcleo proteico que atravessa a 
membrana, cujo domínio intracelular supostamente interage com o citoesqueleto de actina e com 
moléculas sinalizadoras no córtex celular. As sindecanas estão localizadas na superfície de muitos 
tipos celulares, incluindo fibroblastos e células epiteliais. Nos fibroblastos, as sindecanas podem 
ser encontradas nas adesões focais, onde modulam a função da integrina pela interação com a 
fibronectina na superfície celular e com o citoesqueleto e proteínas sinalizadoras do interior da 
célula. Como discutiremos adiante, as sindecanas e outros proteoglicanos também interagem com 
peptídeos solúveis de fatores de crescimento, influenciando seus efeitos no crescimento e na 
proliferação celular. 
Os colágenos são as principais proteínas da matriz extracelular A família dos colágenos é 
constituída pelas proteínas fibrosas encontradas em todos os animais multicelulares. Elas são 
secretadas pelas células do tecido conectivo e por uma variedade de outros tipos celulares. Como 
principal componente da pele e dos ossos, os colágenos são as proteínas mais abundantes nos 
mamíferos, constituindo 25% da massa proteica total desses animais. A principal característica 
de uma molécula de colágeno típica é a estrutura longa e rígida de sua fita tripla helicoidal, na 
qual três cadeias polipeptídicas de colágeno, denominadas cadeias a, são enroladas umas nas 
outras formando uma super-hélice semelhante a uma corda . Os colágenos são extremamente ricos 
em prolina e glicina, importantes na formação da hélice de três fitas. 
O genoma humano contém 42 genes distintos que codificam diferentes cadeias a de colágeno. 
Diversas combinações desses genes são expressas em diferentes tecidos. Embora, a princípio, 
milhares de tipos de moléculas de colágeno de fita tripla possam se agrupar em várias 
combinações das 42 cadeias a, somente um número limitado de combinações de hélices triplas é 
possível, e cerca de 40 tipos de moléculas de colágeno foram encontrados. 
O colágeno tipo I é o mais comum, sendo o principal encontrado na pele e nos ossos. Ele pertence 
à classe dos colágenos fibrilares, ou colágenos formadores de fibrilas, que, após serem secretados 
no espaço extracelular, reúnem-se em polímeros de ordem superior denominados fibrilas de 
colágeno, que são estruturas finas (10 a 300 nm de diâmetro) com centenas de micrômetros de 
comprimento nos tecidos maduros, onde são claramente visíveis por micrografia eletrônica 
(Figura 19-40, ver também Figura 19-38). As fibrilas de colágeno costumam se agregar em feixes 
semelhantes a cabos, muito maiores, com vários micrômetros de diâmetro, os quais podem ser 
vistos ao microscópio óptico como fibras colágenas. Os colágenos tipo IX e XII são denominados 
colágenos associados a fibrilas porque decoram a superfície das fibrilas de colágeno. Acredita-se 
que eles ligam essas fibrilas umas às outras e a outros componentes na matriz extracelular. O tipo 
IV é um colágeno formador de rede, constituindo a maior parte da lâmina basal, enquanto as 
moléculas do tipo VII formam dímeros que se reúnem em estruturas especializadas denominadas 
fibrilas de ancoragem. As fibrilas de ancoragem auxiliam a conexão da lâmina basal do epitélio 
de múltiplas camadas ao tecido conectivo subjacente e, portanto, são especialmente abundantes 
na pele. Há também inúmeras proteínas “tipo colágeno” contendo curtos segmentos semelhantes 
ao colágeno. Estas incluem o colágeno tipo XVII, que possui um domínio transmembrana e é 
encontrado nos hemidesmossomos, e o tipo XVIII, no núcleo proteico do proteoglicano da lâmina 
basal. 
Os colágenos secretados associados a fibrilas ajudam a organizá-las. 
Ao contrário dos GAGs, que resistem às forças compressoras, as fibrilas de colágeno formam 
estruturas que resistem às forças tensoras. As fibrilas possuem vários diâmetros e estão 
organizadas de diferentes formas em diferentes tecidos. Na pele dos mamíferos, por exemplo, elas 
estão entrelaçadas, como no vime, para resistir às tensões em múltiplas direções; o couro consiste 
desse material, adequadamente preservado. Nos tendões, as fibrilas de colágeno estão organizadas 
em feixes paralelos alinhados ao longo do eixo principal de tensão. No osso maduro e na córnea, 
elas estão arranjadas em camadas ordenadas como em madeira compensada, com as fibrilas de 
cada camada paralelas entre si e quase em ângulo reto com as fibrilas nas camadas dos dois lados. 
O mesmo arranjo ocorre na pele de girinos (Figura 19-41). As próprias células do tecido conectivo 
devem determinar o tamanho e o arranjo das fibrilas de colágeno. As células podem expressar um 
ou mais genes para diferentes tipos de moléculas de colágeno fibrilares. Mesmo as fibrilas 
compostas pela mesma mistura de colágenos possuem diferentes arranjos em diferentes tecidos. 
Como isso é conseguido? Parte da resposta é que as células podem regular a disposição das 
moléculas de colágeno após a secreção, conduzindo a formação das fibrilas de colágeno próximo 
à membrana plasmática. Além disso, as células podem influenciar essa organização secretando, 
juntamente com os colágenos fibrilares, diferentes quantidades de outras macromoléculas de 
matriz. Em particular, elas secretam a proteína fibrosa fibronectina, como veremos mais adiante, 
e essa secreção precedea formação das fibrilas de colágeno e ajuda na sua organização. Acredita-
se que os colágenos associados a fibrilas, como os colágenos tipo IX e XII, sejam especialmente 
importantes na organização das fibrilas de colágeno. Eles diferem do colágeno fibrilar nos 
seguintes aspectos. Primeiro, sua estrutura de hélice de fita tripla é interrompida por um ou dois 
pequenos domínios não helicoidais que tornam a molécula mais flexível do que as moléculas de 
fibrilas de colágeno. Segundo eles não se agregam uns aos outros para formar fibrilas no espaço 
extracelular. Ao contrário, eles se ligam à superfície das fibrilas formadas pelo colágeno fibrilar 
de forma periódica. Moléculas do tipo IX ligam-se às fibrilas contendo colágeno tipo II nas 
cartilagens, na córnea e no humor vítreo (Figura 19-42), enquanto as moléculas do tipo XII ligam-
se às fibrilas contendo colágeno tipo I nos tendões e em vários tecidos. Os colágenos associados 
às fibrilas parecem mediar as interações das fibrilas de colágeno umas com as outras e com outras 
macromoléculas da matriz. Dessa forma, eles atuam na determinação da organização das fibrilas 
na matriz. 
As células auxiliam na organização das fibrilas de colágeno que secretam, exercendo tensão 
na matriz 
As células interagem mecânica e quimicamente com a matriz extracelular, e estudos em cultura 
sugerem que a interação mecânica pode ter efeitos dramáticos na arquitetura do tecido conectivo. 
Assim, quando os fibroblastos são misturados com uma malha de fibrilas de colágeno orientadas 
ao acaso que forma um gel nas placas de cultura de células, os fibroblastos puxam essa malha, 
extraindo colágeno das vizinhanças e, desse modo, fazendo com que o gel se contraia a uma 
pequena fração do seu volume inicial. Por atividades similares, um agrupamento de fibroblastos 
circunda a si mesmo com uma cápsula densa de fibras de colágeno orientadas ao seu redor. 
Os fibroblastos podem ter funções semelhantes na organização da matriz extracelular dentro do 
corpo. Primeiro, eles sintetizam as fibrilas de colágeno e as depositam na orientação correta. A 
seguir, trabalham na matriz que secretam, arrastando-se sobre ela e puxando para criar os tendões 
e os ligamentos e as duras e densas camadas de tecido conectivo que circundam e mantêm a 
maioria dos órgãos. 
A elastina confere elasticidade aos tecidos 
Muitos tecidos de vertebrados, como a pele, os vasos sanguíneos e os pulmões, necessitam de 
força elástica para exercerem sua função. Uma rede de fibras elásticas da matriz extracelular 
desses tecidos lhes confere resistência para retorcer após um estiramento transitório (Figura 19-
44). As fibras elásticas são, pelo menos, cinco vezes mais extensíveis do que uma tira de borracha 
com a mesma área transversal. As longas e inelásticas fibrilas de colágeno são entrelaçadas com 
as fibras elásticas para limitar a distensão e evitar que o tecido rasgue. O principal componente 
das fibras elásticas é a elastina, uma proteína altamente hidrofóbica (com cerca de 750 
aminoácidos de comprimento), a qual, como o colágeno, é rica em prolina e glicina, mas, ao 
contrário do colágeno, não é glicosilada 
A proteína elastina é composta, principalmente, de dois tipos de pequenos segmentos que se 
alternam ao longo da cadeia polipeptídica: os segmentos hidrofóbicos, que são responsáveis 
pelas propriedades elásticas da molécula. 
Ainda há controvérsias a respeito da conformação das moléculas de elastina nas fibras elásticas, 
e de como a estrutura dessas fibras confere tais propriedades de elasticidade. Para alguns, a 
cadeia polipeptídica de elastina, como as cadeias de polímeros na borracha comum, adota uma 
conformação frouxa e aleatória, sendo esta estrutura de mola das moléculas componentes com 
ligação cruzada nas fibras elásticas da rede que permite que toda a rede se distenda e volte à 
forma original como uma borracha (Figura 19-45). A elastina é a proteína de matriz extracelular 
predominante nas artérias e compreende 50% do peso seco da maior artéria, a aorta (ver Figura 
19-44). Mutações no gene da elastina causam deficiência da proteína em camundongos e no 
homem, resultando em um estreitamento da aorta e de outras artérias como resultado da 
proliferação excessiva das células do músculo liso na parede arterial. Aparentemente, a 
elasticidade da artéria normal é necessária para frear a proliferação dessas células. As fibras de 
elastina não são compostas somente de elastina. O núcleo de elastina é coberto por uma 
camada de microfibrilas, cada uma apresentando um diâmetro de cerca de 10 nm. Elas são 
produzidas, durante o desenvolvimento dos tecidos, antes da elastina e parecem formar um 
suporte no qual as moléculas de elastina secretadas são depositadas. Arranjos de microfibrilas 
são elásticos e em alguns locais persistem na ausência de elastina: eles mantêm o cristalino dos 
olhos no lugar, por exemplo. As microfibrilas são compostas de uma série de glicoproteínas 
distintas, incluindo uma grande glicoproteína, a fibrilina, a qual se liga à elastina e é essencial 
para a integridade das fibras elásticas. Uma mutação no gene da fibrilina resulta na síndrome 
de Marfan, uma doença humana relativamente comum. Nos indivíduos mais afetados, a aorta 
está sujeita a rupturas; outro efeito comum é o deslocamento do cristalino e anormalidades no 
esqueleto e nas articulações. Os indivíduos afetados costumam ser altos e magros. Suspeita-se 
de que Abraham Lincoln apresentasse tal alteração. 
A fibronectina e outras glicoproteínas multidomínios auxiliam na organização da matriz 
Além dos proteoglicanos, colágenos e fibras elásticas, a matriz extracelular contém muitos tipos 
variados de glicoproteínas que em geral possuem múltiplos domínios, cada um com um sítio de 
ligação específico para outra macromolécula da matriz e para os receptores de superfície celular 
(Figura 19-46). Essas proteínas contribuem para a organização da matriz, auxiliando a ligação 
das células. Como os proteoglicanos, elas também guiam o movimento celular nos tecidos em 
desenvolvimento, servindo como trilhos, ao longo dos quais quais as células podem migrar, ou 
como repelentes, mantendo as células longe das áreas proibidas. Elas também podem se ligar 
e, portanto, influenciar a função dos peptídeos de fatores de crescimento e outras pequenas 
moléculas produzidas pelas células vizinhas. O membro mais bem conhecido desta classe de 
proteínas de matriz é a fibronectina, uma grande glicoproteína encontrada em todos os 
vertebrados e importante para muitas interações célula-matriz. Camundongos mutantes 
incapazes de produzir fibronectina morrem no início da embriogênese, pois suas células 
endoteliais não formam vasos sanguíneos adequados. Acredita-se que esse defeito resulte de 
anormalidades nas interações dessas células com a matriz extracelular circundante, a qual, 
normalmente, contém fibronectina. 
A fibronectina se liga a integrinas 
Uma forma de analisar uma molécula de proteína multifuncional complexa como fibronectina é 
sintetizar cada região da proteína e testar sua capacidade de se ligar a outras proteínas. Com 
esse e outros métodos, foi possível mostrar que uma região da fibronectina se liga ao colágeno, 
outra se liga a proteoglicanos, e outras se ligam a integrinas específicas na superfície de vários 
tipos de células (ver Figura 19-47B). Peptídeos sintéticos correspondendo a diferentes 
segmentos do domínio de ligação da integrina foram usados para mostrar que a ligação depende 
de uma sequência específica de tripeptídeos (Arg-Gly-Asp ou RGD) que é encontrada em uma 
das repetições do tipo III (ver Figura 19-47C). Mesmo peptídeos muito pequenos contendo essa 
sequência RGD podem competir com a fibronectina pelo sítio de ligaçãoà célula e, portanto, 
inibir a ligação da célula com a fibronectina da matriz. 
Várias proteínas extracelulares, além da fibronectina, também possuem uma sequência RGD 
que medeia a ligação à superfície celular. Muitas dessas proteínas são com ponentes da matriz 
extracelular, enquanto outras estão envolvidas na coagulação sanguínea. Os peptídeos 
contendo a sequência RGD têm sido úteis no desenvolvimento de fármacos anticoagulantes. 
Algumas cobras usam uma estratégia semelhante para causar sangramento em suas vítimas: 
elas secretam, no veneno, proteínas anticoagulantes contendo RGD denominadas 
desintegrinas. Os receptores de superfície celular que ligam proteínas contendo RGD são 
membros da família das integrinas, que descreveremos mais adiante em detalhes. Cada 
integrina reconhece especificamente seu próprio grupo limitado de moléculas da matriz, 
indicando que a forte ligação requer outros elementos além da sequência RGD. Além disso, as 
sequências RGD não são os únicos motivos de sequência usados para a ligação das integrinas: 
muitas integrinas reconhecem e se ligam a outros motivos. 
A lâmina basal é uma forma de matriz extracelular especializada 
Essa camada extremamente fina, embora flexível, de moléculas de matriz é o suporte de todo o 
epitélio. Embora tenha pouco volume, ela apresenta uma função fundamental na arquitetura 
corporal. Assim como as caderinas, ela parece ser uma das características comuns que define 
todos os animais multicelulares, e parece ter surgido bem cedo na evolução. A camada da lâmina 
basal não se situa apenas abaixo das células epiteliais, mas também circunda as células 
musculares, adiposas e células de Schwann (que se enrolam ao redor do axônio das células dos 
nervos periféricos para formar a mielina) individualmente. A lâmina basal separa essas células e 
o epitélio das camadas celulares do tecido conectivo subjacente. Em outras localizações, como 
o glomérulo renal, a lâmina basal situa-se entre duas camadas celulares e atua como um filtro 
altamente seletiva. As lâminas basais, no entanto, possuem outras atividades além das funções 
estruturais e filtrantes. Elas são capazes de determinar a polaridade celular, influenciar o 
metabolismo celular, organizar as proteínas nas membranas plasmáticas adjacentes, promover 
a sobrevivência, a proliferação ou a diferenciação celular, além de servirem como vias para a 
migração celular. Contudo, o papel mecânico é essencial. Na pele, por exemplo, a camada 
externa do epitélio – a epiderme – depende da força da lâmina basal para mantê-lo ligado ao 
tecido conectivo subjacente, a derme. Em pessoas com defeito genético em determinadas 
proteínas da lâmina basal ou em um tipo especial de colágeno que ancora a lâmina basal ao 
tecido conectivo subjacente, a epiderme se descola da derme. Isso causa a formação de bolhas, 
uma doença denominada epidermólise bolhosa juncional, uma condição grave e algumas vezes 
letal. 
A laminina e o colágeno tipo IV são os principais componentes da lâmina basal 
A lâmina basal é sintetizada pelas células de ambos os seus lados. As células epiteliais 
contribuem com uma série de componentes da lâmina basal, enquanto as células da camada de 
tecido conectivo subjacente. Embora a composição precisa da lâmina basal madura varie de 
tecido para tecido, e até de região para região na mesma lâmina, a maior parte da lâmina basal 
madura contém as glicoproteínas laminina, colágeno tipo IV e nidogênio, junto com o 
proteoglicano perlecana. Outro componente comum da lâmina basal são as fibronectinas e o 
colágeno tipo XVIII (um membro atípico da família dos colágenos que forma a proteína central 
de um proteoglicano). 
A laminina é o organizador primário da estrutura de camadas, e logo no início do 
desenvolvimento a lâmina basal consiste principalmente em moléculas de laminina. As 
lamininas compreendem uma grande família de proteínas, cada uma composta de três longas 
cadeias polipeptídicas (a, b e g) unidas por pontes de dissulfeto e organizadas na forma de um 
ramalhete assimétrico, como um molho de três flores cujos galhos estão torcidos na base mas 
cujas cabeças permanecem separadas. A cadeia de laminina g1 é um componente da maioria 
dos heterotrímeros de laminina, e camundongos que não produzem essa cadeia morrem 
durante a embriogênese, pois são incapazes de formar a lâmina basal. O colágeno tipo IV é o 
segundo componente essencial da lâmina basal madura e também existe em várias isoformas. 
Do mesmo modo que os colágenos fibrilares constituem grande parte da proteína do tecido 
conectivo como ossos e tendões, a molécula de colágeno tipo IV consiste em três longas cadeias 
proteicas sintetizadas individualmente que se unem na forma de uma super-hélice como uma 
corda. Entretanto, elas se distinguem dos colágenos fibrilares por interrupções em mais de 20 
regiões na sua estrutura helicoidal de três fitas, permitindo múltiplos locais de flexão. As 
moléculas de colágeno tipo IV interagem com seus domínios terminais para se unirem 
extracelularmente em uma rede como um feltro que proporciona resistência à tração. A 
laminina e o colágeno tipo IV interagem com outros componentes da lâmina basal, como a 
glicoproteína nidogênio e o proteoglicano perlecana, formando uma rede altamente reticulada 
de proteínas e proteoglicanos . As moléculas de laminina que produzem a camada inicial 
primeiro ligam-se umas às outras e a receptores de superfície das células que produzem a 
laminina. Os receptores de superfície celular são, principalmente, os membros da família das 
integrinas, mas outro importante tipo de receptor de laminina é o distroglicano. Elas prendem 
as moléculas de laminina por uma extremidade, deixando suas cabeças posicionadas para 
interagir de modo a formar uma rede bidimensional. Essa rede de laminina coordena a reunião 
de outros componentes da lâmina basal. 
 
 
As lâminas basais realizam diversas funções 
Nos glomérulos renais, uma lâmina basal mais espessa atua como um filtro molecular, 
impedindo a passagem de macromoléculas do sangue para a urina quando a urina é formada 
(ver Figura 19-50). O proteoglicano da lâmina basal é importante para essa função. Quando as 
suas cadeias de GAG são removidas por enzimas específicas, as propriedades filtrantes da lâmina 
basal são destruídas. O colágeno tipo IV também possui uma função, como na doença renal 
hereditária humana (síndrome de Alport) que resulta da mutação em um gene do colágeno tipo 
IV, causando um espessamento irregular e disfuncional do filtro glomerular. As mutações na 
laminina também impedem as funções dos filtros renais, mas de maneira distinta, interferindo 
com a diferenciação das células que fazem contato e que sustentam sua estrutura. A lâmina 
basal também pode atuar como uma barreira seletiva ao movimento das células. A lâmina basal 
abaixo do epitélio, por exemplo, impede que os fibroblastos, localizados no tecido conectivo 
adjacente, façam contato com as células epiteliais. Entretanto, isso não impede que macrófagos, 
linfócitos ou processos nervosos passem através dela. A lâmina basal também é importante na 
regeneração do tecido após uma lesão. Quando os tecidos, como o muscular, o nervoso ou o 
epitelial, são danificados, a lâmina basal sobrevive e fornece a estrutura sobre a qual as células 
em regeneração poderão migrar. Dessa forma, a arquitetura original do tecido é facilmente 
reconstruída. Um exemplo extraordinário do papel da estrutura da lâmina basal na regeneração 
vem de estudos das junções neuromusculares, o local onde os terminais nervosos de um 
neurônio motor formam uma sinapse química com a célula muscular esquelética (discutido no 
Capítulo 11). Em vertebrados, a lâmina basal que circunda a célula muscularsepara a membrana 
plasmática do nervo e do músculo nas sinapses, e a lâmina basal na região da sinapse possui 
característica química distinta, com isoformas especiais de colágeno tipo IV, laminina e o 
proteoglicano denominado agrina. Após um dano no nervo ou músculo, a lâmina basal na 
sinapse desempenha uma função fundamental na reconstrução da sinapse na localização 
correta (Figura 19-54). Defeitos nos componentes da lâmina basal nas sinapses são 
responsáveis por algumas formas de distrofia muscular, em que os músculos se desenvolvem 
normalmente e, mais tarde na vida do indivíduo, começam a degenerar. 
Experimentos de regeneração indicam o caráter especial da lâmina basal juncional na junção 
neuromuscular. Se o músculo de rã e seu nervo motor forem destruídos, a lâmina basal ao 
redor de cada célula muscular permanece intacta, sendo ainda reconhecível nos locais da 
antiga junção neuromuscular. Quando o nervo, mas não o músculo, regenera (acima à direita), 
a lâmina basal juncional direciona o nervo em regeneração para o local original da sinapse. 
Quando o músculo, mas não o nervo, regenera (abaixo à direita), a lâmina basal juncional 
provoca o acúmulo dos receptores de acetilcolina (azul) recém-sintetizados no local da sinapse 
original. Esses experimentos mostram que a lâmina basal juncional controla a localização dos 
outros componentes da sinapse dos dois lados da lâmina. Algumas das moléculas 
responsáveis por esses efeitos já foram identificadas. Os axônios dos neurônios motores, por 
exemplo, depositam a agrina na lâmina basal juncional, onde ela ativa a reunião dos 
receptores de acetilcolina e outras proteínas na membrana plasmática juncional da célula 
muscular. Reciprocamente, as células musculares depositam uma determinada isoforma de 
laminina na lâmina basal juncional, e esta molécula, provavelmente, interage com canais 
iônicos específicos na membrana pré-sináptica do neurônio 
As células devem ser capazes de degradar e produzir matriz 
A capacidade que as células têm de degradar e destruir a matriz extracelular é tão importante 
quanto a sua habilidade de produzi-la e ligar-se a ela. Uma rápida degradação da matriz é 
necessária em processos como o reparo de tecidos, e mesmo na matriz extracelular 
aparentemente estática dos animais adultos há uma renovação contínua com a degradação e a 
síntese das macromoléculas da matriz. Isso permite, por exemplo, que os ossos se remodelem, 
de modo a se adaptarem às pressões exercidas sobre eles. 
Do ponto de vista das células individuais, a capacidade de passar através da matriz é crucial em 
duas situações: permite que elas se dividam enquanto embebidas na matriz e permite que 
passem por ela. As células do tecido conectivo geralmente precisam ser capazes de se esticar 
para se dividir. Se uma célula não possui as enzimas necessárias para degradar a matriz 
circundante, ela sofrerá uma forte inibição da divisão, bem como será impedida de migrar. 
A degradação localizada dos componentes da matriz também é necessária sempre que as células 
precisem escapar do confinamento pela lâmina basal. Isso é necessário durante o crescimento 
ramificado normal do epitélio para formar as estruturas como as glândulas, para permitir que o 
epitélio aumente e também quando os leucócitos migram através da lâmina basal dos vasos 
sanguíneos para os tecidos em resposta a uma infecção ou dano. A degradação da matriz é 
importante para as células cancerosas se espalharem pelo corpo e para que possam proliferar 
nos tecidos invadidos (discutido no Capítulo 20). Em geral, os componentes da matriz são 
degradados por enzimas proteolíticas (proteases) que atuam próximo às células que as 
produzem. Muitas dessas proteases pertencem a uma de duas classes gerais. O maior grupo, 
com cerca de 50 membros nos vertebrados, é o das metaloproteases de matriz, que dependem 
da ligação do Ca21 ou Zn21 para sua atividade. O segundo grupo é o das serinas-protease, que 
possuem uma serina altamente reativa no seu sítio ativo. Juntas, as metaloproteases e serinas-
protease cooperam para degradar as proteínas de matriz, como o colágeno, a laminina e a 
fibronectina. Algumas metaloproteases, como a colagenase, são altamente específicas, clivando 
proteínas particulares em poucos locais. Dessa forma, a integridade estrutural da matriz é 
preservada, mas a migração celular pode ser facilitada pela pouca quantidade de proteólise. 
Outras metaloproteases podem ser menos específicas, mas, como estão ancoradas na 
membrana plasmática, elas podem agir exatamente onde são necessárias. É esse tipo de 
metaloprotease de matriz que é crucial para a capacidade da célula de se dividir quando 
embebida em uma matriz. É evidente que as atividades das proteases que degradam a matriz 
devem ser precisamente controladas, pois de outra forma os tecidos do corpo podem desabar. 
Portanto, diversos mecanismos são empregados para assegurar que as proteases da matriz 
sejam ativadas apenas no momento e local adequados. Em geral, a atividade das proteases é 
restrita à superfície celular por proteínas de ancoragem específicas, por ativadores associados à 
membrana e pela produção de inibidores de proteases específicos nas regiões onde a atividade 
da protease não é necessária. 
As glicoproteínas e os proteoglicanos da matriz regulam as atividades das proteínas secretadas 
As propriedades físicas da matriz extracelular são importantes por sua função fundamental 
como sustentação para a estrutura do tecido e como substrato para ancoragem e migração 
celular. A matriz também desempenha um impacto importante na sinalização celular. As células 
se comunicam umas com as outras por meio da secreção de moléculas sinalizadoras que se 
difundem no líquido extracelular influenciando outras células (discutido no Capítulo 15). 
Na direção de seus alvos, as moléculas sinalizadoras encontram uma rede de malha firmemente 
entrelaçada da matriz extracelular que contém uma alta densidade de cargas negativas e 
domínios de interação de proteínas que podem interagir com as moléculas sinalizadoras, 
alterando sua função de várias formas. 
cadeias de sulfato de heparana altamente carregadas de proteoglicanos, por exemplo, 
interagem com numerosas moléculas sinalizadoras secretadas, incluindo fatores de crescimento 
de fibroblasto (FGFs, do inglês: fibroblast growth factors) e fator de crescimento do endotélio 
vascular (VEGF, do inglês: vascular endothelial growth factor), que, entre outros efeitos, 
estimulam a proliferação de vários tipos celulares. Acredita-se que os proteoglicanos produzam 
grande reservatórios localizados desses fatores por proporcionarem uma densa rede de sítios 
de ligação para os fatores de crescimento, limitando sua difusão e focalizando suas ações nas 
células vizinhas. Igualmente, os proteoglicanos podem auxiliar no aumento brusco de gradientes 
de fator de crescimento no embrião, o que pode ser importante na distribuição dos padrões dos 
tecidos durante o desenvolvimento. A atividade do FGF também pode ser intensificada por 
proteoglicanos, que oligomerizam as moléculas de FGF, permitindo que elas façam a ligação 
cruzada e ativem seus receptores de superfície celular. 
A importância dos proteoglicanos como reguladores da distribuição e atividade das moléculas 
sinalizadoras é ilustrada por graves defeitos no desenvolvimento que podem ocorrer quando os 
proteoglicanos específicos são inativados por mutação. Por exemplo, na Drosophila, a função de 
diversas proteínas sinalizadoras é controlada por interações com os proteoglicanos associados 
à membrana Dally e semelhante à Dally. Acredita-se que esses membros da família dos 
glipicanos concentrem proteínas sinalizadoras em locais específicos e atuem como 
correceptoresque colaboram com proteínas receptoras de superfície celular convencionais. 
Como resultado, eles promovem a sinalização na localização correta e impedem que se 
localizem em locais inadequados. No ovário de Drosophila, por exemplo, a Dally é parcialmente 
responsável pela localização e função restritas da proteína sinalizadora denominada Dpp, que 
bloqueia a diferenciação das células-tronco da linhagem germinativa. Quando o gene que 
codifica a Dally é mutado, a atividade da Dpp é intensamente reduzida, causando o 
desenvolvimento anormal do oócito. Diversas proteínas da matriz também interagem com 
proteínas sinalizadoras. Por exemplo, o colágeno tipo IV da lâmina basal interage com a Dpp de 
Drosophila. A fibronectina contém repetições de fibronectina tipo III que interagem com o VEGF 
e outro domínio que interage com outro fator de crescimento denominado fator de crescimento 
de hepatócitos (HGF, do inglês: hepatocyte growth factor), promovendo a atividade desses 
fatores. Como discutido antes, muitas glicoproteínas de matriz contêm extensos arranjos de 
domínios de ligação e, provavelmente, a organização desses domínios influencia a apresentação 
das proteínas sinalizadoras às suas células-alvo (ver Figura 19-46). 
Por fim, muitas glicoproteínas de matriz contêm domínios que se ligam diretamente a 
receptores de superfície celular específicos, produzindo sinais que influenciam o 
comportamento das células, como descreveremos na próxima seção.