Imunologia básica: imunidade inata, adaptativa, linfócitos, APCs, antigenos e tudo mais

Prévia do material em texto

INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLOGICO
O conjunto de células, moléculas e tecidos que modula os microrganismos que invadem o corpo humano é chamado de Sistema Imune (SI) e a ação coordenada dessas células e moléculas aos microrganismos infecciosos é chamada de resposta imunológica. Os dois juntos previnem as infecções e erradicam as já estabelecidas. 
Imunidade: é definida como a resistência a doenças, mais especificamente doenças infecciosas. 
Imunidade inata: esse tipo de defesa esta sempre presente no individuo saudável, estando sempre preparada para bloquear a entrada de microrganismos e eliminar rapidamente aqueles que conseguem entrar nos tecidos do hospedeiro. 
Os principais componentes da imunidade inata são: barreiras físicas e químicas, tais como epitélio e agentes antimicrobianos produzidos nas superfícies epiteliais; células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e células assassinas naturais (NK, do inglês natural killer) e outras células linfoides; e proteínas sanguíneas, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação.
	Todos os mecanismos da imunidade inata reconhecem especificamente e reagem contra os microrganismos, mas não reagem contra substancias estranhas não-infecciosas. As respostas da inata estimulam as respostas da imunidade adquirida. 
Imunidade adaptativa: reconhece e reage a um grande número de substâncias microbianas e não microbianas. As características que definem a imunidade adaptativa são a habilidade de distinguir entre diferentes substâncias, chamada especificidade, e a habilidade de responder mais vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microrganismo, conhecida como memória. Os componentes exclusivos da imunidade adaptativa são células denominadas linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. Substâncias estranhas que induzem as respostas imunes específicas ou são reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos chamam-se antígenos.
- adquirida humoral: mediada por moléculas no sangue e secreções mucosas, denominadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas, porque os anticorpos secretados podem se ligar a esses microrganismos e toxinas e auxiliar na sua eliminação. Os próprios anticorpos são especializados e podem ativar diferentes mecanismos para combater os microrganismos (mecanismos efetores).
- adquirida celular (mediada por célula): é mediada pelos linfócitos T (também chamados de células T). Os microrganismos intracelulares, tais como vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos e outras células do hospedeiro. A defesa contra essas infecções é uma função da imunidade mediada por células, que promove a destruição de microrganismos que residem nos fagócitos ou a morte das células infectadas para eliminar reservatórios de infecção.
Imunidade ativa: é a forma de imunidade que é induzida pela exposição a um antígeno estranho. É resistente à infecção e especifica aos antígenos microbianos, também geram memória imunológica. 
Imunidade passiva: é um método útil para conferir rapidamente resistência, sem ter que esperar pelo desenvolvimento de uma resposta imune. Ela é conseguida através da transferência de soro ou linfócitos para um individuo que não esta imunizado para aquela situação.
Citocinas: constituem um grande grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas e funções, que regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa. Todas as células do sistema imune secretam, pelo menos, algumas citocinas e expressam receptores específicos de sinalização para várias citocinas.
Tecidos do SI: 
- Órgãos linfoides primários: onde os linfócitos são produzidos e amadurecidos. 
Medula óssea: produção de LT e LB, o LB amadurece aqui
Timo: amadurecimento de LT
- Órgãos linfoides secundários: local onde se inicia a resposta imune, começa na linfa.
Linfonodos: filtro da linfa
Baço: filtro do sangue, na polpa branca tem: LB, cels dendríticas, macrófagos etc. 
Tecido linfoide associado às mucosas
Todos são depósitos de linfócitos e por eles penetram na linfa e no sangue.
Células do sistema imune:
Neutrófilos: células fagocitárias que constituem a população mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e surgem de precursores que também dão origem a monócitos. Os neutrófilos podem migrar rapidamente para locais de infecção após a entrada de microrganismos. Após a entrada nos tecidos, eles funcionam por somente 1 a 2 dias e, então, morrem.
Macrófagos: que são amplamente distribuídos nos órgãos e tecido conectivo, têm papel central na imunidade inata e adaptativa. Eles tem vida longa e tem diversas funções:
• A principal função dos macrófagos na defesa do hospedeiro é ingerir e matar microrganismos. Os macrófagos também ingerem células mortas do hospedeiro.
• Macrófagos ativados secretam várias citocinas diferentes que agem nas células endoteliais que recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos do sangue para os locais de infecções, amplificando, assim, a resposta protetora contra os microrganismos.
• Macrófagos servem como APCs que apresentam antígenos e ativam os linfócitos T.
• Macrófagos promovem o reparo de tecidos danificados
Células apresentadoras de antígenos profissionais (APCs): capturam microrganismos e outros antígenos, apresentam-nos aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos. São elas as células dendriticas, os macrófagos e os linfócitos B
•Células dendríticas: são as APCs mais importantes para a ativação das
células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inata e adaptativa. Se diferenciam a partir de monócitos do sangue, presentes em odos os tecidos do corpo, fagocitam o antígeno e expressam ele em sua membrana com a molécula MHC-II.
• Macrófagos: apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares nos locais de infecção, o que leva à ativação da célula TCD4+ e produção de moléculas que ativarão os macrófagos.
• Linfócitos B: apresentam antígenos às células TCD4+, o que é um passo importante na cooperação das células TCD4+ com as células B para as respostas de anticorpos aos antígenos proteicos.
Linfócitos: células que especificamente reconhecem e respondem a antígenos estranhos, constituindo, assim, os mediadores da imunidade humoral e celular. Os linfócitos não ficam parados, apenas momentaneamente nos órgãos linfoides. Se dividem em dois tipos que diferem em como eles reconhecem os antígenos e em suas funções:
•Linfócitos B: as únicas células capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos extracelulares e na superfície celular e diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos, funcionando, assim, como mediadores da imunidade humoral.
•Linfócitos T: as células da imunidade mediada por célula, reconhecem os antígenos dos microrganismos intracelulares e as células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas. As células T não produzem moléculas de anticorpo. Os linfócitos T têm uma especificidade restrita para antígenos; eles reconhecem peptídios derivados das proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do hospedeiro (os MHC), expressas nas superfícies de outras células. Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas, os mais bem definidos dos quais são as células TCD4+(auxiliares/ajudam) e as TCD8+(citotóxicas/matam). 
Células linfoides inatas: T. as principais funções das ILCs são fornecer defesa inicial contra patógenos infecciosos, reconhecer células estressadas e danificadas do hospedeiro e auxiliar na eliminação destas células e influenciar a naturezada resposta imune adaptativa subsequente. As principais são as células natural killer (NK)
Células efetoras: medeiam o efeito final da resposta imune, que é se livrar dos microrganismos. Os linfócitos T ativados, macrófagos e monócitos, granulócitos funcionam como células efetoras em diferentes respostas imunes.
OBS: Quais são as semelhanças e diferenças entre macrófagos e neutrófilos?
	DIFERENÇAS
	NEUTRÓFILO
	MACRÓFAGO
	VIDA MÉDIA
	Curta
	Longa
	MIGRAÇÃO
	Primeiro a migrar
	Depois do neutrófilo
	FAGOCITOSE
	Fagocitose e morte sequencial
	Fagocitose e apresentação de antígeno
	DIFERENCIAÇÃO
	Não ocorre
	Monócito na circulação, diferenciação no tecido específico
	REPARO TECIDUAL
	Não faz
	Faz
IMUNIDADE INATA
A imunidade inata desempenha três funções essenciais que nos protegem contra microrganismos e lesões teciduais.
É a resposta inicial aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos.
Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual.
Estimula as respostas imunes adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas adaptativas para torná-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos.
A imunidade inata possui uma sequencia de defesas:
Barreira epitelial: pele, acidez estomacal, lisozimas, suor, epitélio ciliado
Inflamação: processo normal e necessário para a recuperação do tecido. É uma resposta não especifica
Sistema complemento: o principal mediador humoral do processo inflamatório junto aos anticorpos. Está constituído por um conjunto de proteínas, tanto solúveis no plasma como expressas na membrana celular, e é ativado por diversos mecanismos por duas vias, a clássica e a alternativa. 
- Células da resposta imune inata:
Fagócitos: neutrófilos, monócitos, macrófagos, células dendríticas
Células natural killer (NK) - matador natural (ataca a célula infectada)
Granulócitos: mastócitos, basófilos, eosinófilos - são células que tem vesículas com substâncias pré-prontas que quando encontram o patógeno granulam este (liberam citosina).
- Resposta inflamatória: A resposta imune inata celular aos microrganismos consiste em dois tipos principais de reações – inflamação e defesa antiviral. A inflamação é o processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os microrganismos. Muitas dessas reações envolvem citocinas que são produzidas pelas células dendríticas, macrófagos e outros tipos de células durante as reações imunes inatas. Os principais leucócitos recrutados na inflamação são os fagócitos, neutrófilos (que têm vida curta nos tecidos) e monócitos (que se desenvolvem em macrófagos teciduais). Os fagócitos ingerem os microrganismos e células mortas, destruindo-os nas vesículas intracelulares. A defesa antiviral consiste em uma reação mediada por citocina na qual as células adquirem resistência às infecções virais e ocorre a morte das células infectadas. Isso ocorre pelas células especializadas do sistema imune inato, as células NK.
	Os microrganismos que são capazes de resistir a essas reações de defesa nos tecidos podem entrar no sangue, onde são reconhecidos pelas proteínas circulantes da imunidade inata. Entre as proteínas plasmáticas mais importantes da imunidade inata, estão os componentes do sistema complemento. Quando as proteínas do complemento são ativadas pelas superfícies microbianas, os produtos da quebra proteolítica são gerados e medeiam as respostas inflamatórias, recobrem (opsonizam) os microrganismos para aumentar a fagocitose e lisam diretamente os microrganismos. 
- Reconhecimento de microrganismos: 
O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos patógenos microbianos (produtos microbianos que frequentemente são essenciais para a sobrevivência dos microrganismos). As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata frequentemente são compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs – expressos por diferentes tipos de microrganismos). Essas estruturas identificam ácidos nucleicos que são exclusivos dos microrganismos (dipla fita RNA – vírus), características de proteínas que são encontradas em microrganismos e lipídios complexos e carboidratos que são sintetizados pelos microrganismos (LPS – gram negativa). .
O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas. Essas substâncias são chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs).
O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em diferentes localizações nas células, e moléculas solúveis no sangue e secreções mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs. Esses receptores celulares para patógenos e moléculas associadas a dano frequentemente são chamados de receptores de reconhecimento de padrão (PRRs). Eles são expressos na superfície, sendo localizações onde os microrganismos podem estar presentes. Quando esses receptores de reconhecimento de padrão associados à célula se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células nas quais eles são expressos.
OBS: Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes herdados, enquanto os genes que codificam receptores da imunidade adaptativa são gerados por recombinação somática de segmentos de genes em precursores de linfócitos maduros. O sistema imune inato não reage contra células e tecidos normais, saudáveis.
- Receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) são: 
Só p/ PAMPs
Receptores do Tipo Toll-like (TLRs): os TLRs são um tipo de glicoproteínas integrais com repetições de leucina, envolvidos em respostas a uma grande variedade de moléculas que são expressas pelos microrganismos, resposta a moléculas endógenas cuja expressão ou localização indicam dano celular. Se ligam diretamente aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs. O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização e, por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a expressão de genes cujos produtos são importantes para respostas inflamatórias e antivirais. Reconhecem PAMPs
Grupo de receptores para opsoninas: opsoninas são moléculas que aderem aos microorganismos facilitando a fagocitose, como C3b, Fc.
Receptores de carboidratos: carboidratos presentes na parede celular de microorganismos, mas não de células de mamíferos - manose, dectina (sinaliza e é importante na defesa contra fungos).
Só DAMPs
Grupo de receptores scavenger (lixeiros): compreendem uma coleção de proteínas da superfície celular estrutural e funcionalmente diversas que foram originalmente agrupadas com base na característica comum de mediar a captação de lipoproteínas oxidadas para as células.
- Mecanismos da imunidade inata:
Fagocitose: célula reconhece o PAMP do patógeno, ativa o receptor Toll-like e emite um pseudópodes (prolongamentos de membrana) tentando englobar o patógeno. Dentro da célula, o patógeno fica circundado por uma vesícula da própria membrana do fagócito, liberando enzimas em cima da patógeno e destruindo ele. Após isso, alguns produtos são reaproveitados para avisar a imunidade adaptativa e a célula é excretada. 
Lise de microorganismos por ativação do sistema complemento
Lise de células infectadas por vírus pelas células NK
Inibição da replicação viral por interferon tipo 1
Opsonização: é o processo que facilita a ação do sistema imunológico por fixar opsoninas ou fragmentos do complemento na superfície bacteriana, permitindo a fagocitose. Processo pelo qual os microorganismos ou partículas são recobertos por anti-corpos e complemento ou outros fatores, sendo então preparados para o reconhecimento e posterior ingestão pelas células fagocíticas. Anticorpos (IgG, IgA e IgE) têm importante capacidade opsonizante.
- Sistemacomplemento: é constituído por uma “cascata” enzimática que ajuda na defesa contra infecções (Acontece a cascata da coagulação – ativa uma, que ativa a segunda, que ativa terceira e assim por diante, é a mesma coisa no sistema complemento até chegar numa resposta final.). Esse sistema faz uma “ponte” entre a imunidade inata e a adquirida porque aumenta a resposta por anticorpos (Ac) e a memória imunológica; lisa células estranhas e remover imunocomplexos e células apoptóticas. O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizar os microrganismos promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar diretamente os microrganismos. Há três vias de ativação do complemento (Vias de ativação do complemento.):
Clássica: é dependente de Ac, é ativada pela imunidade adquirida, iniciada por anticorpos (produto da resposta imune adquirida). Bactérias Gram-negativas ou ligada a proteína C reativa reagem diretamente com C1. Essa via é regulada pelo inibidor de C1 (C1-INH). 
Lectinas: independente de Ac e ocorre quando a MBL, uma proteína sérica, se liga a grupos de manose, frutose ou N-acetilglicosamina na parede celular bacteriana, parede de leveduras ou vírus. Essa via, por outro lado, lembra estrutural e funcionalmente a via clássica.
Alternativa: ocorre quando componentes da superfície celular de microrganismos (p. ex., paredes celulares de leveduras, lipopolissacarídeo bacteriano [endotoxina]) ou até Ig (p. ex., fator nefrótico e IgA agregada) quebram pequenas quantidades do componente C3. Essa via é regulada por properdina, fator H e fator acelerador de degradação (CD55).
As três vias de ativação convergem para uma via comum quando a C3 convertase cliva o componente C3 em C3a e C3b ( Vias de ativação do complemento.). A clivagem de C3 pode resultar na formação de MAC, o componente citotóxico do sistema complemento. O MAC causa lise de células estranhas.
- Interferons: os interferons (IFNs) são glicoproteínas naturais de sinalização celular que pertencem à classe das citocinas. Eles participam do controle e da replicação celular, e são modificadoras da resposta imunológica, com efeitos antiviral, antiproliferativo e imunomodulador. Os IFNs podem ser divididos em três grupos distintos:
Tipo I: inclui os IFN-α (alfa) e β (beta), produzidos células epiteliais e fibroblastos, e contribuem para a primeira linha de defesa antiviral. Quando as células são infectadas por um vírus, elas produzem e secretam interferons, que se ligam a receptores específicos nas células vizinhas. Ao ser ligado a uma célula não infectada, o interferon provoca a síntese de enzimas que interferem com o mecanismo de replicação viral. O complexo de receptores específicos de sua superfície celular, denominado receptor de IFN-α / β (IFNAR), está presente em todos os IFNs tipo I.
IFN tipo II: humano inclui apenas o IFN-γ (gama), também chamado de IFN imune. Ele é induzido por citocinas como a interleucina 12 (IL-12) e produzido pelo linfócitos T auxiliar (TCD4+) e T CD8+ estimuladas por antígenos estranhos, e também as células natural killer (NK). Os receptores ligados ao IFN-γ são IFNGR. O IFN-γ está envolvido na regulação das respostas imunológicas e inflamatórias e tem alguns efeitos antivirais e antitumorais. Uma de suas principais funções é potenciar os efeitos do IFN tipo I, recrutando leucócitos para um local de infecção e estimulando os macrófagos para eliminar bactérias. Como o IFN-γ é essencialmente envolvido na regulação da resposta imune, sua produção pode levar a doenças autoimunes.
Interferons do Tipo III: incluem três membros, IFN-λ (lambda) 1, 2 e 3, também conhecidos como IL-29, IL-28A e IL-28B, respectivamente. Os IFN-λ apresentam atividades anti-proliferativas e antivirais, e as principais produtoras deste tipo de interferon são as células dendríticas plasmocitoides.
Os IFNs estão bastante envolvidos em quase todas as fases da resposta imune inata e adquirida. Todos os tipos de IFNs possuem a capacidade de aumentar a expressão de proteínas do MHC de classe I e, assim, para promover respostas de células TCD8+. Em contrapartida, apenas o IFN-γ é capaz de induzir a expressão de proteínas de MHC de classe II, gerando respostas das células TCD4+. Entre outras funções gerais dos IFNs estão o aumento da atividade da proteína supressora tumoral p53 para causar apoptose nas células infectadas por vírus.