farmacologia - Farmacodinâmica

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Maria Clara Tabosa – 3O 2018.1
Maria Clara Tabosa – 3O 2018.1
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Farmacodinâmica
A farmacodinâmica consiste no estudo de ações e efeitos de fármacos e seus mecanismos de ação no organismo
Por ação, entende-se a série de alterações bioquímicas ou fisiológicas que modificam as funções celulares
Efeito ou resposta é consequência da ação
Ações farmacológicas se relacionam com a eficácia dos medicamentos e ao surgimento de reações adversas e podem ser classificadas em:
Específicas: quando combatem diretamente a causa das doenças 
Inespecíficas: quando somente aliviam manifestações clínicas
Efeitos decorrem primordialmente da ação farmacológica, mas são influenciáveis por fatores co-dominantes ao uso dos fármacos (dieta, exercício, horário de administração, regularidade de uso etc)
Mecanismo de ação consiste na descrição de processos moleculares que permitem a atuação do fármaco 
Fármacos geralmente apresentam múltiplos efeitos, que podem originar-se de mecanismo de ação único exercido em diferentes sítios ou de múltiplos mecanismos de ação 
O fármaco atua em determinado local denominado sítio de ação ou biofase, desde que aí chegue em concentrações adequadas, para o que concorrem processos de absorção e distribuição
Efeitos farmacológicos expressam-se junto ou a distância dos sítios de ação
Chama-se de efetor o segmento do organismo onde se verificam os efeitos
A eficácia é definida pela quantificação do efeito benéfico de um fármaco na espécie humana, quando dado em condições ideais. Esse é o parâmetro decisivo para a seleção de um fármaco como agente terapêutico 
A comparação entre efeitos benéficos e nocivos propicia a ideia de segurança
A efetividade de um fármaco caracteriza-se por sua segurança e pela existência de esquema de administração operacional
AÇÕES DE FÁRMACOS MEDIADAS POR RECEPTORES
A maioria dos fármacos tem ação dependente da interação fármaco-receptor
A partir daí, geram-se reações químicas e transformações celulares características da ação, com consequentes efeitos
A presença de fármaco em determinados sítios produz efeitos biológicos esperados, enquanto em outras células, tecidos ou órgãos, nada acontece
Daí se depreende a necessidade de acoplamento do composto com seu receptor, para o qual apresenta especificidade, em função de estruturas moleculares e espaciais de ambos e propriedades físico-químicas do fármaco 
Nesse acoplamento, ambos induzem recíprocas modificações conformacionais, permitindo complementaridade dinâmica
Há determinado local da proteína em que ocorre acoplamento do fármaco ao receptor, tendo como consequência o desencadeamento de processos que modificarão quantitativamente o funcionamento celular
O fármaco é capaz alterar número e função do receptor, condicionando funções orgânicas 
O controle de abertura de canais iônicos faz parte dos mecanismos pelos quais os fármacos atuam sobre células excitáveis e, portanto, sobre a maioria dos sistemas funcionais
Em algumas famílias de receptores, o complexo receptor contém um canal iônico, circundado por várias subunidades onde se localizam sítios de ligação
São ligantes naturais de acetilcolina, aminoácidos, serotonina e ácido gama-aminobutírico (GABA)
Outras famílias de receptores afetam indiretamente canais iônicos: o sítio de ligação pertence a uma proteína da membrana, funcionalmente acoplada a outras proteínas celulares, enzimas, regulando a síntese de segundos mensageiros, que são substâncias intracelulares moduladoras de inúmeras funções celulares, como excitabilidade, mediante abertura ou fechamento de canais iônicos 
Receptores acoplados a proteínas G são numerosos
Outros receptores estão acoplados a proteína G inibitória e, quando acionados, diminuem a síntese de AMP cíclico
Acetilcolina deprime a excitabilidade miocárdica por atuar em receptor muscarínico de subtipo M2, que hiperpolariza, aumentando o efluxo de K1
Proteínas G acoplam-se a enzimas fosfolipases C e A2 e guanilato ciclase
Ao ser ativada, a fosfolipase C aumenta sínteses de diacil-glicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3), segundos mensageiros que atuam por meio de fosfoquinase C e liberação de cálcio intracelular
Cálcio é também considerado segundo mensageiro, atuando diretamente ou por meio de calmodulina, em inúmeros processos celulares
Receptores que atuam por meio desses segundos mensageiros são designados como metabotrópicos
Estruturalmente, receptores acoplados a proteínas G consistem em sete segmentos transmembrana
Receptores associados à tirosina quinase são bem distintos, tanto a parte extracelular, quando a porção intracelular são constituídas por grandes moléculas 
O domínio de ligação é bastante heterogêneo, conforme o ligante que o aciona 
O domínio efetor fosforila resíduos de tirosina de várias proteínas, inclusive do próprio receptor
Receptores intracelulares de hormônios esteróides e tireoidianos e retinóides são proteínas citoplasmáticas e nucleares que regulam a transcrição de genes específicos
O domínio de ligação liga o hormônio e exerce função regulatória negativa
 A região central do receptor liga-se a sítios específicos do DNA nuclear, ativando ou inibindo a transcrição de gene próximo
A latência entre o acoplamento do ligante e a resposta celular varia conforme o tipo de complexo receptor
Menores latências ocorrem em complexos que contêm canais iônicos no centro da molécula
Hormônios esteróides, ao contrário, têm efeitos que tardam horas ou dias para manifestar-se
Nem todos os receptores de um mesmo local precisam estar ocupados para produzir resposta farmacológica; os que sobram são chamados receptores de reserva
Há alguns aos quais o fármaco se liga sem produzir efeito, não sendo, propriamente, receptores farmacológicos, mas aceptores ou receptores silenciosos
Quando ligantes seletivos não são conhecidos, os receptores são chamados de isoformas 
Receptores apresentam mecanismos homeostáticos de auto-regulação. Mediante contínua exposição ao agonista, reduz-se gradualmente o número de receptores ou modifica-se sua conformação, não mais permitindo adequada ligação do agonista. Isso gera dessensibilização ou refratariedade de receptores, o que justifica a tolerância ou taquifilaxia que seguem a tratamentos crônicos
Taquifilaxia se diferencia de tolerância por se instalar agudamente
Ao contrário, redução crônica na estimulação de receptores, como em pós-sinapses de neurotransmissores ausentes, aumenta seu número ou sensibilidade, intensificando a resposta de fármacos que diretamente o estimulam. Isso configura a supersensibilização
Vários mecanismos concorrem nos processos adaptativos dos receptores, destacando-se a desfosforilação de proteínas
Na dessensibilização, o receptor pode ser inativado, internalizado, ter sua síntese reduzida ou ser destruído
Na super-regulação, a síntese é aumentada, receptores são reativados e relocalizados na membrana
Existem doenças causadas por distúrbios receptores, como miastemia gravis e diabetes melito insulino-dependente 
A interação fármaco-receptor caracteriza-se por: afinidade, que consiste na capacidade de ligação; atividade intrínseca, que gera resposta farmacológica após o acoplamento; especificidade química, pela qual o receptor só aceita fármacos de estrutura similar; e reversibilidade, motivada por ser o acoplamento fruto de forças atrativas em geral transitórias
Fármacos que têm afinidade e atividade intrínseca são considerados agonistas de um dado receptor, podendo ser plenos ou totais e parciais
Fármacos que apresentam alta afinidade, mas não produzem resposta consequente à interação são chamados de antagonistas competitivos
Fármacos que impedem resposta de agonista sem bloquear os mesmos receptores, e sim modificando-os, correspondem a antagonistas não-competitivos
Alguns fármacos antagonizam efeitos de outros, atuando em receptores diversos e são chamados de antagonistas de efeito
Do ponto de vista funcional, os receptores podem apresentar-se em dois estados:
Ativo: corresponde à abertura de canaisiônicos ou à ativação máxima de processos intracelulares mediados por proteínas G ou em outras formas de transdução
Inativo: os processos descritos são mantidos em atividade mínima
Fármacos que se ligam seletivamente à forma inativa do receptor são chamados de antagonistas inversos 
AÇÕES DE FÁRMACOS NÃO MEDIADAS POR RECEPTORES
A simples presença na biofase propicia reações com constituintes orgânicos, resultando em efeito farmacológico 
Certos fármacos são análogos estruturais de substâncias biológicas normais, podendo a elas incorporar-se e alterar sua função
AÇÕES GERAIS DE FÁRMACOS
Classificam-se em estimulantes ou depressoras (quando aumentam ou diminuem funções orgânicas), irritativas ou citotóxicas (quando alteram ou destroem células), antimicrobianas (que inibem o desenvolvimento de microorganismos ou matam suas células), substitutivas (similares à função de compostos endógenos) e supressivas (que eliminam certas funções endógenas)
Por meio dessas ações, realizam-se tratamentos específicos ou curativos do fator causal de doença; inespecíficos, sintomáticos ou de suporte direcionados a alívio de manifestações de doença; substitutivos, quando os compostos exógenos exercem funções fisiológicas de substâncias endógenas; preventivos que se subdividem em primários (ausência de doença) e secundários (já tendo ocorrido o processo patológico) e supressivos, imunodepressão e contracepção hormonal 
ASPECTOS QUANTITATIVOS DA AÇÃO DE FÁRMACOS
A dose é considerada apropriada quando gera adequada concentração no sítio de ação, expressa pelo efeito esperado
Essa concentração também é função do tempo que o fármaco leva para chegar ou sair daquele sítio
A intensidade de efeito aumenta com incrementos de dose
Concentrações plasmáticas correlacionam-se melhor que doses com as respostas observadas, devido à variabilidade individual no manejo farmacocinético de compostos
A concentração do fármaco e sua habilidade em se ligar aos receptores é chamada de constante de afinidade
Quanto maior a afinidade de um fármaco por determinado receptor, menor concentração necessária para produzir um efeito de certa intensidade
A potência dos fármacos é conceituada como a dose requerida para produzir efeito padrão 
Do ponto de vista terapêutico, a baixa potência só se torna inconveniente se o incremento da dose necessário à produção de eficácia for difícil de ser administrado ou gerar efeitos indesejáveis 
Nos receptores, ligam-se agonistas plenos e parciais e antagonistas competitivos e não competitivos 
Os efeitos inibitórios não se revertem com o aumento de concentração do agonista
Outra abordagem em relação dose-efeito consiste em estabelecer quantos indivíduos de uma população respondem com determinada intensidade de efeito a uma dada dose de fármaco 
Assim, calcula-se a dose efetiva média ou DE 50, com a qual 50% dos indivíduos testados mostraram resposta. Quando se avaliam efeitos indesejáveis, fala-se em dose letal média (DL 50) ou dose tóxica média (DT 50) se o efeito não é a morte
Todo fármaco produz respostas terapêuticas e reações adversas. Uma forma aproximada de estabelecer sua segurança relativa é comparar DL 50 com DE 50. A razão entre as duas doses é chamada de índice terapêutico (DL 50/DE 50) 
Quando seletividade e especificidade são grandes, a margem de segurança dos fármacos é maior, havendo menor oportunidade para ocorrência de efeitos adversos