Lesão e morte celular

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Lesão e morte celular (etiopatogênese básica, mecanismos e morfologia)
Conceitos:
Conceito de Saúde e Doença:
Doença: É uma propriedade geral dos seres vivos representada pela capacidade de ser sensível às variações do meio ambiente (irritabilidade) e de produzir respostas (variações bioquímicas e fisiológicas) capazes de adaptá-los é um estado de falta de adaptação ao ambiente físico, psíquico ou social, no qual o indivíduo se sente mal (tem sintomas) e/ou apresenta alterações orgânicas evidenciáveis objetivamente (sinais clínicos).
Saúde: um estado de adaptação do organismo ao ambiente físico, psíquico ou social em que vive, de modo que o indivíduo se sente bem (saúde subjetiva) e não apresenta sinais ou alterações orgânicas (saúde objetiva).
💥Saúde e normalidade não têm o mesmo significado. A palavra saúde é utilizada em relação ao indivíduo, enquanto o termo normalidade (normal) é utilizado em relação a parâmetros de parte estrutural ou funcional do organismo. O normal (ou a normalidade) é estabelecido a partir da média de várias observações de determinado parâmetro, utilizando-se, para o seu cálculo, métodos estatísticos.
Definição da Patologia
Patologia: é a ciência que estuda as causas das doenças, os mecanismos que as produzem, os locais onde ocorrem e as alterações moleculares, morfológicas e funcionais que apresentam.
 ≠ 
Medicina: abrange todos os conteúdos e suas relações com as doenças. A arte ou a ciência de promover a saúde, minorar ou cuidar dos sofrimentos produzidos.
Agente etiológico: Agente causador da doença;
Patogenia: Refere-se à sequência de eventos da resposta das células ou dos tecidos ao agente etiológico, desde o estímulo inicial até a expressão final da doença em si.
Alterações morfofuncionais: Referem-se às alterações estruturais nas células ou nos tecidos que são característicos da doença ou levam ao diagnóstico do processo etiológico.
Manifestações clínicas das doenças: A natureza das alterações morfológicas e sua distribuição nos diversos órgãos ou tecidos influencia a função normal e determina as características clínicas (sinais e sintomas), curso e prognóstico de uma doença. As interações célula-célula e célula-matriz contribuem de forma significativa para a resposta às lesões levando, em conjunto, à lesão tecidual e do órgão, que são tão importantes quanto o dano celular na definição dos padrões morfológicos e clínicos da doença. 
Métodos de estudo da patologia:
Agressão, defesa, adaptação, lesão:
Lesão (ou processo patológico): o conjunto de alterações morfológicas, moleculares e/ou funcionais que surgem nos tecidos após agressões:
Alterações morfológicas que caracterizam as lesões podem ser observadas macroscopicamente ou ao microscópio de luz ou eletrônico (alterações microscópicas e submicroscópicas);
As alterações moleculares, que muitas vezes se traduzem rapidamente em modificações morfológicas, podem ser detectadas com métodos bioquímicos e de biologia molecular;
As alterações funcionais manifestam-se por alterações da função de células, tecidos, órgãos ou sistemas e representam os fenômenos fisiopatológicos já definidos.
Toda lesão se inicia no nível molecular. As alterações morfológicas celulares surgem em consequência de modificações na estrutura das membranas, do citoesqueleto e de outros componentes, além do acúmulo de substâncias nos espaços intercelulares. A ação dos agentes agressores, qualquer que seja a sua natureza, se faz basicamente por dois mecanismos:
Ação direta: alterações moleculares que se traduzem em modificações morfológicas;
Ação indireta: através de mecanismos de adaptação que, ao serem acionados para neutralizar ou eliminar a agressão, induzem alterações moleculares que resultam em modificações morfológicas. Desse modo, os mecanismos de defesa, quando acionados, podem também gerar lesão no organismo.
💥 Ex: DIMINUIÇÃO DE ATP: - Muitos agentes lesivos agem por reduzir o fluxo sanguíneo, o que diminui o fornecimento de oxigênio para as células e reduz a produção de energia (↓ ATP) - Agentes que inibem enzimas da cadeia respiratória; outros diminuem a produção de ATP porque impedem o acoplamento da oxidação com o processo de fosforilação do ADP; - Há ainda agressões que aumentam as exigências de ATP sem induzir aumento proporcional do fornecimento de oxigénio. Em todas essas situações, a deficiência de ATP interfere com as bombas cletrolflicas, com as sínteses celulares, com o pH intracelular e com outras funções que culminam com o acúmulo de água no espaço intracelular e com uma série de alterações ultraestruturais que recebem, em conjunto, o nome de degeneração hidrópica.
Exames citopatológicos:
Conceito: Estudo/diagnóstico das doenças através da avaliação celular. O ideal é tecido profundo, pois o superficial não é organizado.
Tipos:
Descamação celular espontânea. EX: URINA, ESCARRO
Descamação celular esfoliativa. EX: ESCOVADOS, RASPADOS, IMPRINTS.
Indicações da descamação celular esfoliativa: 
Lesões com úlceras sem diagnóstico definido
Campos positivos para o azul de toluidina
Acompanhamento de lesões propensas a malignização
Preservação e acompanhamento de áreas que já abrigaram um carcinoma
Quando recusada a biópsia.
Restrições e cuidados a serem adotados:
- Não descamar a região com úlcera em si;
- Áreas ricas em queratina ou necrosadas são contraindicadas para citopatologia;
- Espátula de madeira é contraindicada para citopatologia, porque a madeira absorve a umidade mucosa e, junto com ela, algumas células. Ou faz-se o uso de espátula de metal ou imergir a madeira por 3 minutos em soro fisiológico. 
Fixação e processamento histológico:
A amostra de células deve ser adequadamente fixada. O fixador mais empregado é o álcool etílico em diferentes concentrações.
No caso de exames colpocitológicos, é importante que o esfregaço seja fixado imediatamente, ainda úmido, em álcool etílico a 95%; 
O ressecamento antes da fixação torna o esfregaço ruim para o exame adequado das células, quando são corados pelo método de Papanicolau. Por outro lado, esfregaços secos antes da fixação são muito usados em colorações hematológicas. Secreções ricas em muco (escarro, material do tubo gastrintestinal) ou em proteínas (líquidos serosos) podem ser guardadas cm geladeira por até um dia antes de serem encaminhadas ao laboratório, pois o muco protege as células, e as proteínas servem como nutrientes. Líquidos pobres em proteínas ou em muco (liquor, urina etc.) só podem ser mantidos na geladeira por poucas horas. Quando esse material não puder ser logo encaminhado ao laboratório, é necessário fixá-lo em igual volume de etanol a 50%.
Coloração universal: Papanicolau.
Procedimentos laboratoriais: Os resultados podem ser classificados em classes, de 0 (indivíduo saudável) à 5/v (lesão maligna). Em resultados de 4 a 5, é indicado ao indivíduo a realização de uma biópsia. 
Exames anatomopatológicos (biópsia):
Conceito: O estudo/diagnóstico das doenças através da avaliação histológica: biópsias, que podem ser feitas tanto para diagnóstico, quanto para tratamento.
Tipos: 
Por Punch: o médico remove uma amostra mais profunda, utilizando um cilindro cortante, que atravessa várias camadas da pele, incluindo a derme, epiderme, e a parte superior do tecido celular subcutâneo. O procedimento é realizado com anestesia e, geralmente, por dermatologistas.
Biópsia de congelação ou Transoperatório: (patologista acompanha a cirurgia);
Pinça saca-bocado: auxilia na biópsia em regiões de difícil acesso, como amígdala, úvula, palato mole e bordas com úlceras bem definidas
Biópsia incisional: análise de apenas um fragmento da lesão.
Biópsia excisional: análise de toda a lesão.
Em geral, primeiro se realiza a biópsia incisional, para assim ser analisada a necessidade de um procedimento excisional.
Restrições e cuidados a serem adotados:
- O material colhido deve ser representativo e tratado de maneira adequada. Não é necessário que o seu tamanho seja exagerado. Fragmentos às vezes
diminutos são suficientes para diagnóstico, desde que obtidos de locais apropriados, retirados com os devidos cuidados e processados convenientemente.
- O ressecamento antes da fixação torna o esfregaço imprestável. Secreções ricas em muco ou proteínas podem ser guardadas em geladeira em até um dia antes de ir para o laboratório. Quando o material não puder ser encaminhado para o laboratório, é necessário fixa-lo em volume de etanol 50%.
- Biópsias de lesões ulceradas devem conter a margem de transição entre a úlcera e os tecidos adjacentes e subjacentes.
- Uma biópsia superficial pode conter somente material necrótico-inflamatório, não mostrando as lesões graves subjacentes. 
- Lesões submucosas podem, ocasionalmente, não ser amostradas, como no caso de um carcinoma prostático, que cresce e eleva a mucosa retal: uma biópsia superficial nessa área pode não atingir o tumor. Assim. o cirurgião deve considerar muito bem as características anatómicas da lesão para obter material representativo; muitas vezes. uma biópsia mais alargada faz menos mal ao paciente do que a repetição de todo o procedimento.
- Se a porção cortante do instrumento não estiver em boas condições, fatalmente produzirá artefatos nos tecidos que prejudicam ou impedem a análise microscópica e, portanto, o diagnóstico correto.
- Erros podem aparecer em casos de: material não representativo, hemorragia, metástase tumoral, má fixação, infecções, deficiências da cicatrização.
- Deve ser analisado o tamanho da peça, nº de fragmentos, formas e limites, cor e consistência da peça.
Fixação e processamento histológico:
O material obtido, exceto nos casos de exame por congelação ou para procedimentos especiais, deve ser colocado em fixador o mais brevemente possível. Biópsias pequenas ressecam rapidamente e, assim, podem se tornar inadequadas para diagnóstico anatomopatológico. O fixador universal é o formaldeído a 4% (ou seja, formol bruto a 10%), de preferência tamponado.
Ovolume do fixador deve ser de pelo menos, seis a dez vezes aquele do espécime. Nunca se deve colocar uma amostra em recipiente de boca menor do que o próprio espécime, pois isso pode causar deformidades irreversíveis na peça. 
Procedimentos laboratoriais:
Células naturais possuem uma proporção de citoplasma bem maior, quando comparada ao núcleo. Em células malígnas, o tamanho do citoplasma e do núcleo se assemelham, ou no mínimo possuem uma proporção bastante diferenciada de seu padrão.
Necrópsia (ou autópsia):
Exame post-mortem sistemático dos órgãos ou de parte deles para determinar a causa da morte e conhecer as lesões e doenças existentes no indivíduo. A necropsia é completa quando todos os órgãos são dissecados e examinados detalhadamente. Esta é realizada geralmente em grandes centros médicos, principalmente em faculdades de Medicina, onde se procura não só determinar a causa de morte, mas também correlacionar os achados morfológicos com os clínicos. A necropsia pode também ser parcial, quando apenas alguns órgãos são removidos através de incisões regionais, de reabertura de incisões cirúrgicas prévias ou de punção com agulha.
Além da necropsia médico-científica já descrita, existem também as autópsias médico-legais, que têm por objetivo fundamental, determinar a causa da morte. A necropsia médico-legal é obrigatória por lei em certas condições, sobretudo quando se trata de morte violenta (homicídio, suicídio, acidentes de trânsito ou do trabalho etc.). Nesses casos, além da retirada de órgãos para exame morfológico, faz-se coleta de sangue e de secreções para análise toxicológica.
Técnicas especiais de estudo:
Imunoistoquímica: é o conjunto de procedimentos que utiliza anticorpos como reagentes específicos para detecção de antígenos presentes em células ou tecidos. O produto da reação antígeno-anticorpo é examinado ao microscópio em preparados citológicos, em cortes histológicos de amostras incluídas em parafina ou em cortes obtidos de tecidos congelados e cortados em criostato. Quando os antígenos são constituídos por estruturas subcelulares ou estão nelas depositados e só podem ser localizados adequadamente pela microscopia eletrônica. fala-se em imunocitoquímica ultra estrutural. O termo imunocitoquímica é usado também nos casos em que o método é aplicado em exames citológicos (esfregaços, cultura de células). Entretanto, em muitos textos, esses dois termos, imunoistoquímica e imunocitoquímica continuam sendo utilizados como sinónimos. Além de antígenos celulares e teciduais presentes em condições normais ou patológicas, a imunoistoquímica é também utilizada para identificar elementos estranhos às células ou aos tecidos, como microrganismos de difícil reconhecimento quando se procede a colorações rotineiras, como partículas virais, fungos, bactérias e outros agentes infecciosos.
A imunoistoquímica é técnica essencialmente qualitativa. Embora métodos quantitativos possam ser aplicados para determinar o número de elementos presentes ou a intensidade da reação, seu objetivo fundamental é o encontro e a localização topográfica de antígenos nos tecidos. O produto da reação imunoistoquímica deve ser sempre interpretado cm conjunto com os achados morfológicos, e não simplesmente em termos de reação positiva ou negativa. O desconhecimento desse princípio é muitas vezes motivo de e
Imunofluorescência: a imunofluorescência pode ser direta ou indireta. Na direta, o anticorpo primário é ligado a um composto fluorescente; o mais usado é o isotiocianato de fluoresceína, que emite luz verde brilhante quando estimulado por luz ultravioleta. No método indireto, um anticorpo primário se liga ao antígeno de interesse. A substância fluorescente é conjugada a um anticorpo secundário que por sua vez, reconhece a porção Fc do anticorpo primário e com ele forma reação específica. Depois de processadas, as lâminas são examinadas em microscópio de fluorescência equipado com fonte de luz ultravioleta. A imunofluorescência indireta é mais específica, uma vez que o anticorpo primário se encontra livre do marcador e o sinal só aparece após duas ligações antígeno-anticorpo o que permite maior especificidade e melhor controle da reação. 
Cultura celular: A cultura celular consiste basicamente na manutenção e multiplicação in vitro de células vivas. Para isso, células obtidas de diferentes maneiras são mantidas no interior de recipientes apropriados (frascos de vidro ou de plástico, de diferentes tamanhos e formas) juntamente com um meio de cultura. Este contém componentes variados. Um meio considerado mínimo contém aminoácidos essenciais, vitaminas e sais; quando complementado por outros metabólitos (outros nutrientes, minerais etc.), é chamado meio completo. 
A principal utilidade dos estudos in vitro é a análise do metabolismo e do comportamento celular. Como in vitro a grande maioria dos fatores externos pode ser controlada, é possível conhecer com precisão propriedades importantes das células e os efeitos dos mais diversos agentes moduladores do comportamento celular. Assim, por exemplo, podem-se conhecer em profundidade os mecanismos envolvidos na regulação, síntese e destino de produtos celulares (p. ex., proteínas), a influência de agentes externos na biologia das células (fatores de crescimento. hormônios, substâncias tóxicas), o papel da informação genética nas atividades celulares, enfim, os múltiplos aspectos do funcionamento celular.
Hibridização in situ: A Hibridização in situ é uma técnica pela qual se identificam sequências específicas de nucleotídeos em células ou cortes histológicos. Estas podem ser de DNA ou RNA, endógenas, bacterianas ou virais. Esta técnica de pesquisa está sendo traduzida para a prática diagnóstica, principalmente nas áreas de expressão gênica, infecção e citogenética de interfase. As aplicações diagnósticas são mais frequentemente baseadas em sequências curtas de nucleotídeos (oligômeros) marcados com moléculas sinalizadoras não isotópicas, e os sítios de ligação podem ser localizados por reações histoquímicas ou imuno-histoquímicas.
PCR (Polimerase chain reaction) A técnica de PCR consiste em ciclos repetitivos de síntese de um segmento de DNA, utilizando uma DNA Polimerase, nucleotídeos e outros co-fatores. Quando se deseja amplificar uma sequência de RNA, este é inicialmente convertido em cDNA (DNA complementar) por ação de uma transcriptase reversa. Num primeiro tempo, as duas fitas de DNA são separadas pelo calor; a seguir, dois iniciadores hibridizam com as duas fitas de DNA polimerase e flanqueiam a região de interesse; finalmente, a DNA polimerase, a partir do iniciador, copia o segmento de DNA desejado. O produto assim obtido serve como molde para a síntese subsequente.
LESÃO E MORTE CELULAR
Introdução: 
As causas de lesões e doenças, denominadas agressões ou agentes lesivos, são muito numerosas. Qualquer estímulo da natureza, dependendo da sua intensidade, do tempo de ação e da constituição do organismo (capacidade de reagir), pode produzir lesão. 
Lesões exógenas: do meio ambiente, subdividindo-se em agentes físicos, químicos e biológicos e pelos desvios da nutrição.
Endógenas: do próprio organismo, representadas pelo patrimônio genético, resposta imunitária e por fatores emocionais (tendo relação com o cortisol).
💥 O ambiente social se relaciona com causas exógenas e endógenas: pobreza se associa com desnutrição, falta de habitação se relaciona com problemas sanitários, desemprego provoca distúrbios emocionais etc.
Em geral, as lesões resultam da interação do agente lesivo com os mecanismos de defesa (respostas do organismo), sendo, portanto, frequente a associação de causas exógenas e endógenas na origem de uma lesão ou doença. Nem todas as doenças ou lesões têm causa conhecida. Nesses casos, a doença ou lesão é denominada criptogenética (cripta =escondido), idiopática (idios = próprio) ou essencial.
Cada indivíduo reage ao ambiente de uma forma particular, devido às diferentes constituições genéticas. Por essa razão, os médicos afirmam que não há doenças, mas, sim, doentes, já que uma mesma doença (mesmo fator etiológico ou causa) pode ter lesões e evolução particulares em indivíduos diferentes ou grupos de indivíduos.
Os agentes lesivos podem produzir lesões por ação direta ou indireta:
Ação direta: o agente lesivo age sobre inúmeros alvos: inibe enzimas, quebra macromoléculas, altera sua conformação espacial, exerce ação detergente sobre membranas etc.
No entanto, a maioria dos agentes lesivos produz lesão por ação indireta: perturbam o fornecimento de oxigênio às células; interferem com os mecanismos de produção e inativação de radicais livres; desencadeiam respostas locais ou sistêmicas capazes de causar lesão celular ou tecidual.
💥 Gordura trans e caramelo IV são agentes altamente formadores de radicais livres.
💥Existem dois principais tipos de morte celular: a necrose e a apoptose A NECROSE acontece quando o dano às membranas é acentuado, as enzimas lisossômicas extravasam para o citoplasma e digerem a célula, e o conteúdo celular escapa. Já em situações em que o DNA ou as proteínas celulares são lesados de modo irreparável, a célula se suicida por APOPTOSE, uma forma de morte celular caracterizada pela dissolução nuclear, fragmentação da célula sem perda da integridade da membrana, e rápida remoção dos restos celulares.
Capacidade de adaptação celular
As adaptações são alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções celulares em resposta às alterações no seu ambiente. As adaptações fisiológicas normalmente representam respostas celulares à estimulação normal pelos hormônios ou mediadores químicos endógenos (p. ex., o aumento da mama e do útero, induzido por hormônio, durante a gravidez). As adaptações patológicas são respostas ao estresse que permitem às células modularem sua estrutura e função escapando, assim, da lesão. 
As adaptações podem se apresentar como:
Progressivas: aumento da produção celular, como nas neoplasias;
Regressivas: diminuição da produção celular ou sua fragilização.
Hipertrofia:
A hipertrofia refere-se ao aumento do tamanho das células que resulta no aumento do tamanho do órgão afetado. O órgão hipertrofiado não possui novas células, apenas células maiores. A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento.
As células musculares da musculatura esquelética e cardíaca, que possuem capacidade de divisão limitada, respondem ao aumento da demanda metabólica sofrendo predominantemente hipertrofia. O estímulo mais comum para a hipertrofia do músculo é o aumento da carga de trabalho. Por exemplo, os músculos avantajados dos fisiculturistas praticantes de musculação resultam do aumento do tamanho das fibras musculares individuais, em resposta ao aumento da demanda. No coração, o estímulo para a hipertrofia é geralmente uma sobrecarga hemodinâmica crônica, devido à hipertensão arterial ou a valvas deficientes. 
Já o crescimento fisiológico do útero durante a gestação constitui um bom exemplo de aumento de órgão induzido por hormônios estrogênicos
Hiperplasia
A hiperplasia é definida como um aumento no número de células em um órgão ou tecido em resposta a um estímulo. Ela pode ser fisiológica ou patológica:
Hiperplasia fisiológica: ocorre em várias circunstâncias, devido à ação de hormônios ou fatores do crescimento: quando há necessidade de aumentar a capacidade funcional dos órgãos hormônio-sensíveis; quando há necessidade de aumento compensatório após lesão ou ressecção. 
Ex: proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez, geralmente acompanhada por aumento (hipertrofia) das células epiteliais glandulares;
Hiperplasia compensatória da regeneração hepática: Em indivíduos que doam um lobo do fígado para transplante, as células que permanecem proliferam de modo que o órgão cresça e retorne, em pouco tempo, ao seu tamanho original;
Medula óssea, que sofre rápida hiperplasia em resposta a uma deficiência de células sanguíneas completamente diferenciadas. Por exemplo, no caso de uma hemorragia aguda ou de destruição prematura das hemácias (hemólise)
Hiperplasia patológica: A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada pela ação excessiva ou inapropriada de hormônios ou fatores de crescimento sobre suas células-alvo.
Exs: hiperplasia endometrial: Em alguns casos o equilíbrio entre estrogênio e progesterona é perturbado, o que resulta em aumentos absolutos ou relativos na quantidade de estrogênio, com consequente hiperplasia das glândulas endometriais. Essa forma de hiperplasia patológica é uma causa comum de sangramento menstrual anormal. 
Hiperplasia nodular prostática: decorrente da resposta ao estímulo hormonal androgênico.
Embora essas formas de hiperplasias patológicas sejam anormais, o processo continua sendo controlado e a hiperplasia regride se o estímulo hormonal for retirado. 
No câncer, os mecanismos de controle do crescimento tornam-se desregulados ou ineficientes devido às anormalidades genéticas existentes, resultando em proliferação incontrolável. Desse modo, embora a hiperplasia seja diferente do câncer, a hiperplasia patológica constitui um solo fértil no qual a proliferação cancerosa pode, eventualmente, surgir. 
💥 Células com capacidade de divisão podem responder aos estímulos sofrendo tanto hiperplasia quanto hipertrofia, porém em tecidos com células que não se dividem (p. ex., células miocárdicas), o aumento da massa tecidual é devido apenas à hipertrofia.
Atrofia
A diminuição do tamanho da célula, pela perda de substância celular fisiologicamente ou patologicamente, é conhecida como atrofia. As causas da atrofia incluem a diminuição da carga de trabalho (p. ex., a imobilização de um membro para permitir o reparo de uma fratura), a perda da inervação, a diminuição do suprimento sanguíneo, a nutrição inadequada, a perda da estimulação endócrina e o envelhecimento (atrofia senil).
💥 Deve ser enfatizado que, embora as células atróficas
tenham sua função diminuída, elas não estão mortas.
 
Metaplasia
É uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto. Nesse tipo de adaptação celular, uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil.
Ex: A metaplasia epitelial que ocorre no epitélio respiratório em fumantes habituais de cigarros. As células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos brônquios são focal ou difusamente substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. O epitélio pavimentoso estratificado, mais resistente, torna-se mais capaz de sobreviver às substâncias químicas do cigarro do que o epitélio especializado, mais frágil, que não poderia tolerar.
Causas gerais das lesões celulares:
Agentes físicos:
 Dependendo da intensidade e duração de sua ação, qualquer agente físico pode produzir lesão no organismo. 
Força mecânica: A ação da força mecânica sobre o organismo produz vários tipos de lesões, únicas ou múltiplas, genericamente denominadas lesões traumáticas (ou impropriamente chamadas traumas mecânicos, já que este é o agente causal e não a consequência).
As principais lesões são:
(1) abrasão, ou ferida abrasiva, caracterizada pelo arrancamento de células da epiderme pela ação de fricção ou esmagamento de um instrumento mecânico;
(2) laceração, separação ou rasgo de tecidos, por excessiva força de estiramento, como ocorre na pele, ou por ação da força de um impacto externo que pode lacerar músculos, tendões ou vísceras internas;
(3) contusão, na qual o impacto é transmitido através da pele aos tecidos subjacentes, levando à ruptura de pequenos vasos, com hemorragia e edema, mas sem solução de continuidade da epiderme (o popular "galo" no couro cabeludo é um bom exemplo);
(4) incisão, ferida incisa ou corte é uma lesão produzida pela ação de um instrumento com borda afiada, sendo feridas mais extensas do que profundas;
(5) perfuração, ou ferida perfurante, é a produzida pelo impacto de um instrumento pontiagudo sobre os tecidos, sendo feridas mais profundas do que extensas;
(6) fratura, caracterizada pela ruptura ou solução de continuidade de tecidos duros, como o ósseo e o cartilaginoso. 
Variações da pressão atmosférica:
O organismo humano tem capacidade de se adaptar facilmente a pequenas variações da pressão atmosférica, porém a redução de 50% da pressão atmosférica é suficiente para produzir manifestações importantes.
Síndrome da descompressão: Condição patológica frequente em mergulhadores e em profissionais que trabalham na instalação de sondas submarinas. Em condições hiperbáricas, os gases existentes no ar se dissolvem em maior quantidade no plasma e nos líquidos intra e extracelulares, mas não há demonstração de que surjam lesões devido a esse fenômeno. Problemas acontecem quando ocorre descompressão rápida: os gases dissolvidos formam bolhas no sangue (originando êmbolos gasosos que obstruem pequenos vasos pulmonares, cerebrais etc.), nos tecidos (enfisema intersticial) e dentro das células, alterando sua arquitetura. É o que ocorre na síndrome da descompressão.
Efeitos das grandes altitudes: Condições hipobáricas (altitudes elevadas) reduzem a tensão do 02 nos alvéolos pulmonares, o que provoca hipóxia. O organismo reage com vasoconstrição periférica, que desvia o sangue para a circulação esplâncnica e aumenta a quantidade de sangue que chega aos pulmões. Hipóxia lesa o endotélio vascular e favorece o aparecimento de edema, que pode ser generalizado, especialmente nos membros e na face, ou localizado nos pulmões e no encéfalo. Há, ainda, taquipnéia, na tentativa de compensar a baixa tensão do 02.
Como geralmente, nas regiões mais altas a umidade do ar é menor e as temperaturas são baixas, há maior risco de haver desidratação, especialmente se o indivíduo é submetido a exercício físico. Adaptação às grandes altitudes induz aumento do hematócrito, da quantidade do ácido 2,3-bifosfoglicérico nos eritrócitos (aumenta a liberação de 02 para os tecidos), do número de capilares nos músculos, cérebro e miocárdio, da quantidade de mioglobina e do número de mitocôndrias nas células.
As principais síndromes observadas nas pessoas não adaptadas às grandes altitudes são: (1) doença aguda da altitude, caracterizada por dor de cabeça, lassidão, anorexia, fraqueza e dificuldade para dormir; (2) edema pulmonar e cerebral da altitude. Suagênese está ligada a aumento da permeabilidade vascular pulmonar e cerebral induzido pela hipóxia. Nos pulmões, observam-se ruptura alveolar, hemorragias múltiplas, descolamento dos epitélios brônquico e bronquiolar e edema acentuado.
Altas temperaturas: 
A ação local do calor produz lesões denominadas queimaduras, cuja gravidade depende da extensão e da profundidade da lesão. 
O calor causa lesão por vários mecanismos:
(a) liberação de histamina a partir dos mastócitos, a qual produz vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (edema);
(b) ativação das calicreínas plasmática e tecidual com liberação de bradicinina, que aumenta a vasodilatação e o edema;
(c) lesão direta da parede vascular, que pode aumentar o edema, produzir hemorragia e levar à trombose de pequenos vasos, com consecutiva isquemia e necrose;
(d) ação direta sobre as células, produzindo degeneração hidrópica, quando a temperatura ultrapassa 52°C. Isso se deve ao aumento do consumo de ATP, que acelera as reações enzimáticas sem que haja aumento proporcional do fornecimento de oxigênio (hipóxia relativa). Se a temperatura se eleva acima de 55°C, há morte celular em decorrência da desnaturação das proteínas e de modificações profundas das atividades metabólicas;
(e) com a morte das células, há proteólise e liberação de peptídeos quimiotáticos para fagócitos, os quais iniciam a reabsorção dos tecidos mortos e a cicatrização. 
Dependendo da intensidade e da extensão da queimadura, ocorrem reação de fase aguda e estado de choque. Este se instala nos grandes queimados devido à dor intensa (fator neurogênico) e à perda de líquidos a partir do plasma que exsuda na superfície queimada (fator hipovolêmico). Não é rara a infecção na área queimada, decorrente não só da existência de tecidos lesados em contato com o meio externo, como também da redução dos mecanismos de defesa causada pelo estresse. 
Efeitos sistêmicos em altas temperaturas
Se o indivíduo é submetido a temperaturas elevadas (excesso de sol, proximidade de caldeiras ou de fornos de fundição etc.), pode haver elevação progressiva da temperatura corporal, o que se denomina hipertermia. Quando a temperatura corporal atinge ou ultrapassa 40°C, há vasodilatação periférica, abertura dos capilares e sequestro de grande quantidade de sangue na periferia, iniciando um processo de insuficiência circulatória periférica (choque térmico clássico). O estado de insuficiência circulatória se agrava quando há sudorese profusa, levando à redução do volume plasmático. Em geral, o choque térmico é favorecido pelo uso de drogas que inibem a sudorese (anticolinérgicos, P-bloqueadores), diuréticos e substâncias que aumentam a produção de calor (anfetaminas, cocaína). A hipóxia decorrente de insuficiência circulatória causa lesões no sistema nervoso, podendo o paciente apresentar meningismo e convulsões, facilitados pelo abaixamento do limiar de excitabilidade dos neurônios induzido pela alta temperatura.
Se a hipertermia decorre de exercício forçado em ambiente quente, as consequências são ainda mais graves (choque térmico do exercício físico): maiores são a desidratação e o desequilíbrio eletrolítico, com instalação de hipocalemia e acidose lática (devido à produção de ácido lático nos músculos exercitados).
Baixas temperaturas: 
A ação do frio localizada em uma parte do corpo produz lesões que dependem da rapidez com que ocorre o abaixamento da temperatura e se esta é suficiente ou não para congelar a água nos tecidos. 
Um membro submetido por tempo prolongado a
baixa temperatura apresenta:
(a) vasoconstrição, hipóxia e lesões degenerativas decorrentes da redução do fornecimento de 02;
(b) lesão endotelial, causada pela hipóxia, que aumenta a permeabilidade vascular e provoca edema;
(c) se o resfriamento persiste, a vasoconstrição aumenta, a anóxia se agrava e surge necrose na extremidade do membro atingido, a qual tende a ser progressiva.
(d) com o aumento da intensidade do frio, desaparece o controle nervoso da vasomotricidade, instalando-se vasodilatação arteriolar e vênular. Com isso, surgem hiperemia e aumento da quantidade de sangue no leito capilar e nas vênulas, mas a velocidade circulatória diminui, razão pela qual a hipóxia se acentua;
(e) se a água se congela no interior das células, ocorre desequilíbrio eletrolítico grave que altera funções vitais, como a respiração, e muitas macromoléculas perdem sua atividade; tudo isso conduz à morte celular.
Cristalização da água intracelular é o principal mecanismo de morte celular no congelamento rápido. Por causa da vasoconstrição, a região atingida fica pálida; se a temperatura se eleva, a área torna-se vermelha e edemaciada pela vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia de células fagocitárias. 
Efeitos sistêmicos do frio (resfriamento ou hipotermia): O organismo submetido a baixas temperaturas tenta se adaptar mediante produção de maior quantidade de calor. A adaptação é temporária e, se não houver proteção adequada, a temperatura corporal começa a abaixar, instalando-se a hipotermia (considera-se hipotermia a temperatura corporal abaixo de 35°C). Nessa situação, há vasoconstrição periférica, palidez acentuada e redução progressiva da atividade metabólica de todos os órgãos, especialmente do encéfalo e medula espinhal. A causa de morte no resfriamento é geralmente falência cárdio-respiratória por inibição dos centros bulhares que comandam a respiração e a circulação. Lesões morfológicas nos órgãos de pessoas falecidas por resfriamento são escassas.
💥Choque, sepse e insuficiência respiratória são os principais riscos à vida em pacientes com queimaduras.
💥Quando há necessidade de congelar células (espermatozoides para inseminação artificial, microrganismos para bancos de armazenamento, células em cultura etc.), o congelamento é feito rapidamente em nitrogénio líquido na presença de substâncias protetoras, não ocorrendo cristalização da água intracelular. Assim, a célula paralisa suas atividades, mas mantém intactas suas macromoléculas; quando reaquecida, volta a funcionar normalmente.
💥 O organismo suporta melhor o abaixamento do que a elevação da temperatura corporal.
Corrente elétrica como causa de lesão
A eletricidade produz lesões quando a corrente elétrica passa pelos tecidos completando o circuito entre dois condutores.
Os efeitos lesivos da corrente elétrica são decorrentes de dois mecanismos: 
(1) Disfunção elétrica dos tecidos, que ocorre especialmente no miocárdio, músculos esqueléticos e tecido nervoso;
(2) Produção de calor, de acordo com a resistência oferecida pelos tecidos.
Esses efeitos dependem de vários fatores, entre os quais:
(a) Tipo de corrente, sendo a alternada mais lesiva do que a contínua (a corrente de 60 ciclos usada no Brasil está na faixa de frequência danosa para o miocárdio e sistema nervoso);
(b) Quantidade de corrente que passa pelo corpo, dependente da voltagem e da resistência;
(c) Trajeto seguido pela corrente;
(d) Duração da agressão;
(e) Superfície de contato: se pequena, pode produzir queimadura profunda, porém, se na mesma intensidade, mas em superfície grande, pode não lesar a pele. Uma criança que coloca um fio desencapado na boca pode sofrer queimadura grave nos lábios; se a mesma corrente atinge um indivíduo imerso em uma banheira, produz morte sem que haja lesões por queimadura (a pele molhada conduz melhor a eletricidade e oferece menor resistência).
💥 As descargas elétricas das tempestades (raios) formam correntes elétricas em várias direções, produzindo queimaduras de forma arborescente. Nesses casos, a morte se dá por parada cárdio-respiratória. Quando a descarga é muito intensa, há produção de grande quantidade de calor nos órgãos internos, com vaporização da água e consecutiva ruptura das vísceras, inclusive dos vasos sanguíneos.
Radiações como causa de lesão
A radiação ultravioleta, a luz visível e os raios infravermelhos estão entre os extremos nos comprimentos de onda. O poder de penetração das radiações eletromagnéticas é inversamente proporcional ao comprimento de onda; as mais penetrantes são os raios X e os raios gama, tendo as radiações ultravioleta baixíssimo poder de penetração. As radiações particuladas originam-se artificialmente pela aceleração de partículas subatômicas ou formam-se naturalmente pela decomposição espontânea de elementos radioativos. 
 As lesões produzidas por radiações ionizantes em humanos decorrem de:
(a) Inalação ou ingestão de poeira ou alimentos que contêm partículas radioativas, o que ocorre cm trabalhadores de minas onde são abundantes os minerais radioativos;
(b) Exposição a radiações com fins terapêuticos ou diagnósticos;
(c) Contato acidental com radiações emanadas de artefatos nucleares como reatores, aparelhos de radioterapia ou de radiodiagnóstico;
(d) Bombas nucleares. 
As radiações ionizantes lesam os tecidos por dois mecanismos básicos:
(1) ação direta sobre as macromoléculas, especialmente proteínas, lipídeos, carboidratos e ácidos nucléicos, nas quais podem produzir quebras, novas ligações e ionização de radicais, alterando a função dessas moléculas;
(2) ação indireta, produzindo radicais livres a partir da ionização da água.
As lesões produzidas pelas radiações dependem de vários fatores, entre os quais:
(a) Dose e tempo de exposição, sendo doses repetidas mais lesivas do que a mesma dose aplicada de uma só vez;
(b) Oxigenação dos tecidos, pois, quanto maior a disponibilidade de 02, maior a radiossensibilidade;
(c) Substâncias radiossensibilizantes, como os análogos das bases orgânicas pirimídicas.
(d) Diferentes fases do ciclo celular tomam as células mais ou menos radiossensíveis: células em G2 ou em M são mais sensíveis do que as em G enquanto a menor sensibilidade é vista nas células no final da fase S. Os tecidos com maior atividade mitótica são geralmente os mais radiossensíveis e os primeiros a apresentar alterações após radiações.
Efeitos locais da radiação ionizante
Dependendo da dose e do tempo de irradiação, podem ser observadas lesões agudas (imediatas), lesões crónicas e lesões tardias. 
Na fase aguda, encontram-se: 
(1) Lesões degenerativas, que vão desde degeneração hidrópica até necrose. Se são células com grande atividade mitótica, há inibição da proliferação e aparecimento de mitoses atípicas. Além disso, são frequentes células com núcleos pleomórficos resultantes de aneuploidia e poliploidia. Células gigantes, com núcleos bizarros, são também comuns. Os tipos de aberrações cromossômicas conhecidas são: quebras, deleções, translocações, inversões etc. 
(2) Alterações vasculares, como vasodilatação e vacuolização de células endoteliais, que podem sofrer necrose. Além do aumento da permeabilidade vascular (edema), pode haver ruptura da parede, hemorragia, formação de trombos e lesões decorrentes de obstrução do vaso. 
Na fase tardia, os vasos apresentam proliferação endotelial e fibrose hialina da parede, com redução de sua luz. Pode haver migração de fagócitos que removem as células mortas e iniciam os estímulos para a cicatrização. As úlceras de irradiação na pele são de difícil cicatrização por causa da inibição da regeneração do epitélio e da proliferação endotelial e fibroblástica.
Irradiação total do corpo: Irradiação total do corpo pode produzir desde pequenas alterações funcionais até doença aguda grave, seguida de morte, além de complicações tardias, como aumento da incidência de câncer e aceleração do envelhecimento. As lesões aparecem primeiro nos órgãos formados por tecidos mais radiossensíveis.
Tem sido observado que pessoas que sobrevivem à irradiação total do corpo apresentam, anos depois, sinais de envelhecimento acelerado. 
Luz solar como causadora de lesão
A luz solar contém um amplo espectro de radiações e comprimentos de onda. Radiação infravermelha produz calor, sendo em parte responsável pelas queimaduras solares. No entanto, são as radiações ultravioleta as mais lesivas. Além dos demais efeitos descritos a seguir, os raios UV diminuem o número de células de Langerhans da epiderme e reduzem a resposta imunitária local e sistémica, especialmente a imunidade celular.
Existem três faixas de ultravioleta:
<290 nm (UVC); entre 290-320 nm (UVA); entre 320-400 nm (UVB).
Os raios UVC são absorvidos na camada de ozônio e não chegam à superfície da Terra. Os raios UVA e UVB são os responsáveis pelas lesões provocadas pela luz solar, que podem ser agudas ou crônicas: 
Agudas: têm-se hipertermia (insolação, intermação por choque térmico) e queimaduras. Estas se manifestam por eritema, edema e, mais raramente, formação de bolhas; em seguida, surgem descamação e hiperpigmentação.
Crônicos: são mais importantes. Os raios UVB têm ação melanogênica, induzem pigmentação. São os responsáveis principais pelos fenômenos de fotossensibilização e associam-se a envelhecimento acelerado e provocam lesões proliferativas, incluindo neoplasias. Agindo por período prolongado, os raios UVB induzem enrugamento da pele, que se torna progressivamente coriácea e, portanto, o chamado envelhecimento cutâneo precoce. Isso se deve a degeneração e fragmentação das fibras elásticas da derme e, consequentemente, a modificações nas propriedades elásticas da pele (daí o enrugamento).
 Os raios UVA causam degenerações dos ceralinócitos e alterações em seu DNA, o que pode provocar lesões proliferativas benignas ou de malignidade variável (epilelioma basocelular, carcinoma de células escamosas e melanomas). A relação entre radiação solar e câncer da pele parece inquestionável: os carcinomas são mais frequentes nas partes da pele expostas à luz solar e, nos lábios, são mais comuns no inferior do que no superior. A ação carcinogênica dos raios UV se deve à formação de dímeros de timina nas moléculas de DNA.
Fotossensibilização: Reações de fotossensibilização são aquelas induzidas por substâncias que se depositam na pele e, por absorverem raios UV, podem ser ativadas, originar radicais livres e ter efeitos tóxicos sobre as células epidérmicas; com isso. produzem eritema, edemas, às vezes, bolhas, exacerbando assim os efeitos da luz.
Hipóxia e anóxia:
Hipoxia e anóxia são causas muito frequentes e importantes de lesões e doenças. Diversas causas produzem obstrução vascular que leva à redução do fluxo sanguíneo (oligoemia, com hipoxia) ou a sua parada (isquemia, com anóxia); dependendo da intensidade e da duração do fenómeno e da suscetibilidade â privação de oxigênio e nutrientes, as células degeneram ou morrem. 
Os mecanismos moleculares que induzem o aparecimento de lesões reversíveis ou de morte celular são comuns, razão pela qual serão descritos em conjunto. Agentes agressores que inibem a utilização de 02 na respiração celular provocam lesões semelhantes àquelas decorrentes da cessação de seu fornecimento por obstrução vascular. Em tecidos submetidos à hipóxia, as células sofrem modificações metabólicas progressivas que originam respostas adaptativas, lesões reversíveis ou, dependendo da intensidade, lesões irreversíveis. 
Respostas adaptativas da célula: A adaptação das células à hipóxia se faz mediante mudança na maneira de utilizar energia (o ATP passa a ser consumido sobretudo nas atividades de bombas iónicas e nas sínteses celulares, ativando também a fermentação láctea). Essa adaptação é feita imediatamente pela ativação de AMP cinases. que são ativadas pelo aumento do AMP c que: (a) fosforilam a fosfofrutocinase/frutose difosfatase. acelerando a glicólise: (b) aumentam a translocação do transportador de glicose (Glut-4) para a membrana, acelerando a captação de glicose: (c) inibem a gliconeogênese e a síntese de ácidos graxos, de triglicerídeos e de esteróides. 
Agentes biológicos como causadores de lesão:
Um agente biológico pode produzir lesão por meio dos seguintes mecanismos:
(1) ação direta, pela invasão das células, nas quais prolifera e pode causar a morte delas.
(2) toxinas liberadas pelo agente infeccioso.
(3) componentes estruturais ou substâncias armazenadas no interior do agente biológico e liberadas após sua morte e desintegração. São as toxinas endógenas ou estruturais, também chamadas endotoxinas;
(4) ativação de componentes do sistema proteolítico do contato de células fagocitárias e endoteliais, iniciando uma reação inflamatória no local da invasão;
(5) indução de resposta imune aos diferentes antígenos do agente infeccioso (antígenos de superfície, de estrutura ou de excreção). 
(6) antígenos do microrganismo podem ter epitopos semelhantes a moléculas dos tecidos, e, nesse caso, a resposta imunitária dirigida àqueles epitopos se manifesta também contra componentes similares existentes nos tecidos; é o fenómeno de auto-agressão induzida pelo agente biológico. 
Vírus como causadores de lesão
Chegando às células e nelas penetrando, o vírus pode produzir:
(1) infecção abortiva, na qual o agente não consegue replicar-se nem causar lesão grave, mas pode se integrar ao genoma celular e provocar transformação maligna tardiamente;
(2) infecção persistente, com síntese contínua e eliminação do vírus, produzindo a chamada infecção lenta ou arrastada, com lesões celulares cumulativas que demoram a ter expressão clínica (são as viroses lentas);
(3) infecção latente, em que o vírus se incorpora ao genoma do hospedeiro e permanece quiescente até ser estimulado a entrar em atividade; não causa lesão celular imediata mas pode levar à transformação celular mais tarde;
(4) infecção lítica, na qual o vírus prolifera e causa morte da célula hospedeira.
Agentes químicos como causadores de lesão
Os agentes químicos, quer sejam substâncias tóxicas, quer sejam medicamentos, podem provocar lesões por dois mecanismos:
(a) ação direta sobre células ou interstício, por meio de transformações moleculares que resultam em degeneração ou morte celular, alterações do interstício ou modificações no genoma induzindo transformação maligna (efeito carcinogênico). Quando atuam na vida intra-uterina, podem determinar efeito teratogênico;
(b) ação indireta, atuando como antígeno (o que é muito raro) ou como hapteno, induzindo resposta imunitária humoral ou celular responsável pelo apare¬ cimento de lesões.
O organismo depende de várias circunstâncias:
Dose, vias de penetração e absorção, transporte, armazenamento, metabolização e excreção. Depende também de particularidades do indivíduo: idade, sexo, estado de saúde, momento fisiológico e constituição genética.
São fatores importantes na gênese das lesões por agentes químicos de efeito previsível:
A idade (indivíduos muito jovens e velhos são mais vulneráveis);
A capacidade de metabolizar o agente, que pode estar aumentada ou diminuída;
A existência de doença concomitante (insuficiência renal, por exemplo, pode reduzir a excreção);
A presença de outros agentes químicos (ou drogas) associados, que podem ter efeito potencializador ou inibidor.
Mecanismos moleculares e bioquímicos de lesões celulares
Há alguns princípios que são pertinentes à maioria das formas de lesão celular:
• A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de agressão, sua duração e sua intensidade.
💥 Pequenas doses de uma substância química tóxica ou breves períodos de isquemia induzem lesão celular reversível, enquanto altas doses do mesmo tóxico ou uma isquemia mais prolongada resultam ou em morte celular instantânea ou em lesão celular irreversível arrastada, podendo evoluir para a morte celular.
• As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula agredida. O estado nutricional e hormonal celular e suas necessidades
metabólicas são importantes na sua resposta à agressão. O quão vulnerável uma célula é, por exemplo, à perda de suprimento sanguíneo e hipoxia? A exposição de dois indivíduos a concentrações idênticas de uma substância tóxica, pode ser inofensiva em um e produzir morte celular no outro. Isto pode ser devido aos polimorfismos em genes.
• A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos que agem em vários componentes celulares essenciais. Os componentes celulares que mais frequentemente são lesados por estímulos nocivos incluem as mitocôndrias, as membranas celulares, a maquinaria de síntese e empacotamento de proteínas e o DNA
Depleção de ATP
A redução dos níveis de ATP é a causa fundamental da morte celular por necrose. A depleção de ATP e a redução de síntese de ATP são frequentemente associadas a lesão isquêmica e química (tóxica).
O ATP é produzido de duas maneiras.:
- A principal via nas células dos mamíferos é a fosforilação oxidativa do ADP, em uma reação que resulta na redução do oxigênio pelas mitocôndrias. - - A segunda é a via glicolítica, que pode gerar ATP na ausência do oxigênio usando glicose derivada dos líquidos corporais ou da hidrólise do glicogênio. As principais causas de depleção de ATP são a redução do fornecimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e a ação de algumas substâncias tóxicas (p. ex., cianeto). - A depleção de 5% a 10% dos níveis normais de ATP produz extensos efeitos em muitos sistemas celulares críticos:
• A atividade da bomba de Na+, K+ ATPase é reduzida. A falha desse sistema de transporte leva à entrada de sódio e sua acumulação dentro das células e difusão do potássio para fora. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando dilatação celular e o do RE.
• O metabolismo energético celular é alterado. Quando o fornecimento de oxigênio para as células é reduzido, como na isquemia, a fosforilação oxidativa cessa, resultando em decréscimo do ATP celular e aumento associado de monofosfato de adenosina. Essas alterações estimulam as atividades da fosfofrutocinase e da fosforilase, levando a uma taxa aumentada de glicólise anaeróbica, com o propósito de manter as fontes de energia da célula gerando ATP através do metabolismo da glicose derivada do glicogênio. Porém, as reservas de glicogênio são rapidamente exauridas. A glicólise anaeróbica resulta em acúmulo de ácido lático, o que diminui o pH intracelular, resultando na diminuição da atividade de muitas enzimas celulares.
• A falência da bomba de cálcio leva ao influxo do cálcio, com efeitos danosos em vários componentes celulares, descritos a seguir.
• A depleção prolongada ou crescente de ATP causa o desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático rugoso, com a consequente redução da síntese proteica.
• Nas células privadas de oxigênio ou glicose, as proteínas se tornam anormalmente dobradas e o acúmulo de proteínas mal dobradas no retículo endoplasmático (RE) desencadeia uma reação chamada de resposta de proteína não dobrada que pode culminar em lesão e morte celular.
• Finalmente, há dano irreversível às mitocôndrias e às membranas lisossômicas, e a célula sofre necrose.
Danos mitocondriais
As mitocôndrias são elementos críticos na lesão e na morte celular em todas as suas formas. Isto porque elas fornecem a produção de ATP. A mitocôndria pode ser danificada por aumentos de cálcio citosólico, espécies reativas de oxigênio, privação de oxigênio, e assim elas são sensíveis a praticamente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo hipóxia e tóxicos além de mutações de genes mitocondriais, causando algumas doenças hereditárias.
Há três principais consequências dos danos mitocondriais:
• Formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial, chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial (Fig. 2-18). A abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana mitocondrial, resultando em falha na fosforilação oxidativa e na depleção progressiva do ATP, culminando na necrose da célula. 
• A fosforilação oxidativa anormal também conduz à formação de espécies reativas de oxigênio.
• As mitocôndrias abrigam entre suas membranas interna e externa várias proteínas capazes de ativar as vias apoptóticas, incluindo o citocromo c e proteínas que ativam indiretamente enzimas indutoras da apoptose, chamadas caspases. O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa pode resultar na liberação dessas proteínas para o citosol e em morte por apoptose (discutida adiante).
Influxo de Cálcio e Perda da Homeostase do Cálcio
Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. A diminuição do cálcio protege as células de lesões induzidas por uma variedade de estímulos nocivos. O cálcio livre no citosol é normalmente mantido em concentrações muito baixas (≈ 0,1 µmol) em comparação com os níveis extracelulares e a maior parte do cálcio intracelular fica na mitocôndria e no RE. A isquemia e certas substâncias tóxicas causam um aumento da concentração do cálcio citosólico, inicialmente pela liberação do cálcio dos estoques intracelulares e, posteriormente, pelo aumento do influxo através da membrana plasmática. O aumento do cálcio intracelular causa lesão celular por vários mecanismos: 
Fosfolipases (que causam dano às membranas)
Proteases (que clivam as proteínas de membrana e do citoesqueleto)
Endonucleases (que são responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA)
ATPases (acelerando o esgotamento de ATP).
O aumento dos níveis de cálcio intracelular resulta, também, na indução da apoptose.
Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio (Estresse Oxidativo)
A lesão celular induzida por radicais livres, particularmente as espécies reativas de oxigênio, é um importante mecanismo de dano celular.
Os radicais livres são espécies químicas que têm um único elétron não emparelhado em um orbital externo. Os elétrons não emparelhados são altamente reativos e “atacam” e modificam moléculas adjacentes, tanto substâncias inorgânicas quanto orgânicas — proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucleicos. Algumas dessas reações são auto catalíticas, isto é, as moléculas que reagem com os radicais livres são convertidas em radicais livres, gerando, assim, uma propagação de danos em cadeia.
As espécies reativas de oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigênio. O estresse oxidativo tem sido implicado em uma grande variedade de processos patológicos, incluindo lesão celular, câncer, envelhecimento e algumas doenças degenerativas como doença de Alzheimer. 
Principais causas:
• As reações de redução-oxidação que ocorrem durante processos metabólicos normais. Durante esse processo, são geradas pequenas quantidades de espécies intermediárias parcialmente reduzidas nas quais diferentes números de elétrons.
• Absorção de energia radiante (p. ex., luz ultravioleta, raios X). A radiação ionizante, por exemplo, pode hidrolisar a água em radicais livres hidroxila (OH) e hidrogênio (H).
• Surtos rápidos de ERO são produzidos em leucócitos ativados durante a inflamação, auxiliando na destruição de micróbios, remoção de células mortas e outras substâncias indesejáveis.
• Os metais de transição como o ferro e o cobre doam ou aceitam elétrons livres durante reações intracelulares e catalisam a formação de radicais livres.
• O óxido nítrico (NO) pode atuar como radical livre.
Efeitos Patológicos dos Radicais Livres
Os efeitos das ERO e de outros radicais livres são bastante amplos, porém três reações são particularmente relevantes na lesão celular
• Peroxidação lipídica nas membranas. Na presença de oxigênio, os radicais livres causam peroxidação dos lipídios dentro das membranas plasmáticas e das organelas. O dano oxidativo é iniciado quando as ligações duplas em ácidos graxos insaturados dos lipídios das membranas são atacadas por radicais livres derivados do O2. As interações lipídio-radical livre geram peróxidos, que são instáveis e reativos, e sobrevém uma
reação em cadeia autocatalítica (chamada propagação), que pode resultar em lesão extensa das membranas.
• Modificação oxidativa de proteínas. Os radicais livres promovem a oxidação das cadeias laterais de aminoácido e a oxidação da estrutura da proteína. A modificação oxidativa de proteínas pode danificar os sítios ativos das enzimas, romper as estruturas e intensificar a degradação, pelos proteossomas.
• Lesões no DNA. Os radicais livres são capazes de causar quebra das cadeias simples e duplas do DNA, ligações cruzadas das cadeias do DNA e a formação de complexos de adição. O dano oxidativo do DNA tem sido relacionado ao envelhecimento celular e à neoplasia das células. Os radicais livres também podem desencadear a necrose e apoptose.
Defeitos na Permeabilidade da Membrana
A perda precoce da permeabilidade seletiva da membrana, evoluindo para um dano da membrana, é uma característica constante na maioria das formas de lesão celular (exceto na apoptose).
Mecanismos da Lesão da Membrana
Nas células isquêmicas, os defeitos de membrana são o resultado da depleção de ATP e da ativação cálcio mediada de fosfolipases, podendo também ser danificada diretamente por várias toxinas microbianas, proteínas virais, e agentes químicos e físicos. Vários mecanismos bioquímicos contribuem para os danos à membrana:
• Espécies reativas de oxigênio: Os radicais livres do oxigênio causam lesão às membranas celulares através da peroxidação lipídica.
• Diminuição da síntese de fosfolipídios: Nas células, a produção de fosfolipídios pode ser reduzida em consequência de uma função mitocondrial defeituosa ou pela hipóxia, ambas diminuindo a produção de ATP. A redução de síntese de fosfolipídios afeta todas as membranas celulares. Lesões celulares graves também estão associadas ao aumento da degradação de fosfolipídios da membrana. A quebra dos fosfolipídeos leva ao acúmulo de produtos de degradação dos lipídios.
• Anormalidades citoesqueléticas: Os filamentos do citoesqueleto funcionam como âncoras que conectam a membrana plasmática ao interior da célula. Na presença de tumefação (aumento do volume) celular, essa lesão gera, particularmente nas células miocárdicas, o desprendimento da membrana celular do citoesqueleto, tornando-a suscetível ao estiramento e ruptura.
Consequências do dano à membrana
Os locais mais importantes de danos à membrana durante a lesão celular são as membranas mitocondriais, a membrana plasmática e as membranas dos lisossomos.
Dano à membrana mitocondrial:
Como já discutido, o dano às membranas mitocondriais resulta na abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial, levando à diminuição de ATP e liberação de proteínas que disparam a morte por apoptose. 
Dano à membrana plasmática
O dano à membrana plasmática leva à perda do equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e íons, bem como à perda do conteúdo celular. As células podem, também, perder metabólitos que são vitais para a reconstituição do ATP, com subsequente esgotamento dos estoques de energia.
Lesão às membranas dos lisossomos
Resulta em liberação de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidrolases ácidas no pH ácido do interior da célula lesionada. Os lisossomos contêm RNases, DNases, proteases, fosfatases e glicosidases. A ativação dessas enzimas promove a digestão enzimática das proteínas, RNA, DNA e glicogênio, e a célula morre por necrose.
Degeneração hidrópica
É a lesão celular reversível caracterizada pelo acúmulo de água e eletrólitos no interior da célula, tornando-a tumefeita, aumentada de volume. 
Causas e mecanismos:
Degeneração hidrópica é provocada por transtornos no equilíbrio hidroeletrolítico que resultam em retenção de eletrólitos e água nas células. O trânsito de eletrólitos através das membranas (citoplasmática e das organelas) depende de mecanismos de transporte feito pelos canais iônicos (bombas), que são capazes de transportar eletrólitos contra gradiente de concentração e de manter constantes as concentrações desses eletrólitos no interior da célula. Para seu funcionamento adequado, algumas bombas eletrolíticas dependem de energia na forma de ATP; outras, que não gastam ATP, dependem da estrutura da membrana e da integridade das proteínas que formam a bomba.
Desse modo, uma agressão pode diminuir o funcionamento da bomba eletrolítica quando:
(1) Altera a produção ou o consumo de ATP;
(2) Interfere com a integridade de membranas;
Degeneração hidrópica, portanto, pode ser provocada por grande variedade de agentes lesivos:
(1) hipóxia, desacopladores da fosforilação mitocondrial (p. ex., tiroxina) e agentes tóxicos que lesam a membrana mitocondrial, porque reduzem a produção de ATP;
(2) hipertermia exógena ou endógena (febre), por causa do aumento do consumo de ATP;
(3) agressões que lesam diretamente a membrana, como toxinas com atividade de fosfolipase e geradores de radicais livres, ;
(4) substâncias inibidoras da ATPase Na/K dependente.
Em todas essas situações, as mais diferentes causas conduzem a um fenômeno comum: retenção de sódio, redução de potássio e aumento da pressão osmótica intracelular, levando à entrada de água no citoplasma e expansão isosmótica da célula.
- Como as bombas eletrolíticas do REL são mais sensíveis à redução de ATP, esse é o primeiro compartimento a se expandir. Em seguida, o citosol, provocando certo rearranjo na distribuição das organelas, que, mais separadas, conferem ao citoplasma o aspecto granuloso visto ao MO;
- A dilatação das cisternas dos retículos granular e liso e o grande acúmulo de água no citosol é que conferem o aspecto vacuolar característico da lesão.
💥 Alguns autores falam em edema intracelular para indicar a degeneração hidrópica, o que não parece muito correto, pois a palavra edema, exceto no tecido nervoso, é reservada para indicar acúmulo de líquido no interstício.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
Macroscopicamente: (1) Os órgãos aumentam de peso e volume; (2) as células são mais salientes na superfície de corte e (3) a coloração é mais pálida porque as células degeneradas, aumentadas de volume, comprimindo os capilares. MO: (1) as células são tumefeitas; (2) o citoplasma adquire aspecto granuloso e (3) torna-se menos basófilo ficando mais acidófilo; (4) Em estágio mais avançado, as células apresentam pequenos vacúolos de água no citoplasma. Outras vezes, formam-se grandes vacúolos, como ocorre nos hepatócitos, que chegam a tomar o aspecto baloniforme. ME: (1) redução das vilosidades, (2) Formação de bolhas na membrana citoplasmática (3) dilatação do retículo endoplasmático, (4) contração da matriz mitocondrial, (5) expansão da câmara mitocondrial externa e (6) condensação da cromatina. Todas essas alterações são reversíveis, se suprimida a causa. Quase sempre, ela não traz consequências funcionais muito sérias.
Degeneração hialina
Trata-se do acúmulo de material acidófilo, vítreo, no interior da célula (daí o nome degeneração hialina, do grego hyálinos = vidro). O material acumulado é proteico, mas as alterações que levam ao seu acúmulo variam de caso para caso. Em alguns, a degeneração resulta da condensação de filamentos intermediários e proteínas associadas que formam corpúsculos no interior das células; em outros, representa acúmulo de material de origem virótica; algumas vezes podem ser corpos apoptóticos; ainda em alguns casos, o material hialino depositado é constituído por proteínas endocitadas.
O corpúsculo hialino de Mallory é encontrado nos hepatócitos de alcoólatras crônicos e formado por filamentos intermediários (citoceratina) associados a outras proteínas do citoesqueleto. Também pode ser encontrado fora do alcoolismo, tendo como mecanismo de formação o mesmo: radicais livres agem sobre as citoceratinas induzindo peroxidação e facilitando ligações transversais, favorecendo assim a formação dos aglomerados, que se precipitam. 
Admite-se que o fator fundamental para que parte da célula tome aspecto homogêneo e hialino (intensamente acidófilo) seja a desintegração dos microfilamentos,
o que parece estar relacionado à ação de IL-1 e TNF-α nas células musculares. 
Lipidoses (degeneração gordurosa):
São acúmulos intracelulares de outros lipídeos que não os triglicerídeos. As lipidoses podem ser localizadas ou sistêmicas. Depósitos localizados de colesterol e seus ésteres podem ser formados nas artérias (aterosclerose), na pele (xantomas), em sítios de inflamações crônicas e nos rins, fígado e coração. Na aterosclerose, os depósitos de colesterol são encontrados na íntima de artérias de médio e grande calibres e no interior de macrófagos e de células musculares lisa. Macroscopicamente, os depósitos são vistos como placas amareladas, amolecidas.
Microscopicamente, os macrófagos e as células musculares lisas cheios de colesterol aparecem tumefeitos, microvacuolados (os vacúolos contêm colesterol), adquirindo aspecto espumoso ou esponjoso. As células espumosas liberam colesterol para o interstício, onde forma cristais rombóides. Proliferação de tecido conjuntivo, secreção de proteoglicanos, colagenização da íntima e calcificação acompanham a deposição de colesterol nas artérias, constituindo a base morfológica da doença aterosclerose. Colesterol e seus ésteres e, provavelmente, outros lipídeos são também depositados na íntima de pequenas artérias e arteríolas, especialmente do rim, em pacientes com hipertensão arterial. O processo é bem diferente da aterosclerose, pois os lipídeos depositados, originados do plasma, se associam a proteínas. Os depósitos lipo-hialinos se associam a outras alterações da íntima e o conjunto das lesões recebe a denominação de arteriotosclerose. 
Esfingolipidoses: São doenças de armazenamento de esfingolipídeos e seus produtos. O diagnóstico é confirmado com facilidade a partir da cultura de células do paciente (p. ex., da pele), nas quais pode ser feita a pesquisa das enzimas lisossômicas. As lesões podem ser sistêmicas, sendo mais graves em alguns órgãos: nos neurônios do sistema nervoso central na doença de Fabry, na doença de Niemann-Pick e na doença de Tay-Sachs; nos macrófagos do fígado e do baço na doença de Gaucher.
Glicogenoses
São doenças genéticas caracterizadas pelo acúmulo de glicogênio nas células do fígado, rins, músculos esqueléticos e coração e que têm como causa básica a deficiência de enzimas que atuam no processo de síntese ou degradação. Dependendo da doença, os depósitos podem ser intralisossômicos ou no citosol. Também pode acontecer nas células dos túbulos renais no diabetes melittus por causa da reabsorção de glicose presente em excesso no filtrado glomerular.
Uma deficiência das enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo do glicogênio está associada a dois efeitos clínicos importantes: aumento do fígado em virtude ao armazenamento de glicogênio e hipoglicemia em virtude de insuficiência de produção de glicose
Morte celular
Ao agirem sobre as células, os agentes lesivos causam lesões reversíveis ou morte celular. Produzir lesões reversíveis ou não depende da natureza do agente agressor, da intensidade e da duração da agressão. Morte celular é uma sucessão de eventos, sendo às vezes muito difícil estabelecer qual o fator que determina a irreversibilidade da lesão. Este não pode ser sempre estabelecido por critérios apenas morfológicos, embora se saiba que determinadas alterações sejam indicativas de lesão irreversível. Por outro lado, também nem sempre a morte celular é precedida de lesões degenerativas, pois o agente agressor pode causar morte rapidamente, não havendo lesões degenerativas que a precedam. 
Necrose
O termo necrose é utilizado para indicar a morte celular ocorrida no organismo vivo e seguida de fenômenos de autólise. Quando a agressão é suficiente para interromper as funções vitais (cessam a produção de energia e as sínteses celulares), os lisossomos perdem a capacidade de conter as hidrolases no seu interior e estas saem para o citosol, são ativadas pelas altas concentrações de cálcio no citoplasma e iniciam o processo de autólise. Os lisossomos contem hidrolases (proteases, lipases, glicosidases, ribonucleases e desoxirribonucleases) capazes de digerir praticamente todos os substratos celulares.
É sempre decorrente de um processo PATOLÓGICO (lesão);
Resulta em um PROCESSO INFLAMATÓRIO, diferentemente da Apoptose.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
Macroscopicamente:
- A região de necrose isquêmica nos órgãos de circulação terminal adquire coloração esbranquiçada e torna-se tumefeita, fazendo saliência na superfície do órgão ou na superfície de corte.
- Na necrose anóxica de órgãos com circulação dupla, há extravasamento de sangue a partir do vaso não obstruído e a área comprometida adquire aspecto hemorrágico (vermelho-escuro ou vermelho-vinho).
- Na necrose que ocorre na tuberculose, a área necrosada tem aspecto de massa de queijo, esbranquiçada e quebradiça, tendo recebido por essa razão o nome de necrose caseosa.
- Na sífilis, as lesões necróticas tomam o aspecto semelhante a goma, daí o nome de necrose gomosa.
- Há um tipo de necrose em que o tecido é digerido até a liquefação, ficando muito mole, com aspecto semifluido. É a necrose por liquefação ou coliquativa, comum no encéfalo.
Microscopia óptica:
As alterações morfológicas decorrem do processo de autólise que só podem ser observadas algum tempo depois da morte celular acontecer. Por essa razão, se a necrose ocorreu rapidamente e o tecido foi fixado logo em seguida, o observador pode não encontrar indícios morfológicos de que a mesma tenha ocorrido no Indivíduo vivo. O tempo entre a morte celular e o aparecimento de alterações detectáveis ao MO é variável de tecido para tecido. Observações mostram que, no fígado isquêmico, por exemplo, as alterações indicativas de necrose aparecem em torno de sete horas após a morte celular. Os principais achados microscópicos são:
(1) Alterações nucleares caracterizadas por intensa contração e condensação da cromatina, tornando o núcleo intensamente basófilo, de aspecto homogéneo e bem menor do que o normal: é a picnose nuclear. 
Outra alteração característica é a digestão da cromatina, que faz desaparecer a afinidade tintorial dos núcleos, não mais se podendo distingui-los nas colorações de rotina: é a cariólise, facilmente identificada pela ausência dos núcleos nas células. Às vezes, o núcleo se fragmenta e se dispersa no citoplasma, fenômeno denominado cariorrexe. Picnose, cariólise e cariorrexe são decorrentes do abaixamento excessivo do pH na célula morta (que condensa a cromatina) e da ação de desoxirribonucleases e de outras proteases que digerem a cromatina e fragmentam a membrana nuclear; 
(2) Alterações citoplasmáticas são menos típicas na necrose. Geralmente há aumento da acidofilia pelo desacoplamento dos ribossomos e pela proteólise parcial que expõe grande número de radicais acídicos nas moléculas citoplasmáticas. Com a evolução da necrose, o citoplasma toma aspecto granuloso e tende a formar massas amorfas de limites imprecisos, pois nessa fase as membranas se rompem e o material citoplasmátíco autolisado se mistura, formando uma massa homogênea.
 
Causas e tipos
Os agentes agressores produzem necrose por:
(l) redução de energia por obstrução vascular (isquemia, anóxia) ou por inibição dos processos respiratórios da célula;
(2) produção de radicais livres;
(3) ação direta sobre enzimas, inibindo processos vitais da célula (agentes químicos e toxinas);
(4) agressão direta à membrana citoplasmática, criando canais hidrofíiicos pelos quais a célula perde eletrólitos.
Principais tipos de necrose:
Necrose por coagulação ou necrose isquêmica: Além das alterações nucleares, as células necrosadas apresentam citoplasma com aspecto de substância coagulada; Nas fases iniciais do processo, os contornos celulares são nítidos, sendo possível identificar os aspectos básicos da arquitetura do tecido necrosado; mais tarde, toda a arquitetura tecidual fica perdida. Macroscopicamente, a área atingida é esbranquiçada, fazendo saliência na superfície do órgão. Quase sempre, a região necrótica
é circundada por um halo avermelhado (hiperemia que tenta compensar a isquemia estabelecida).
Necrose por liquefação: é aquela em que a zona necrosada adquire consistência mole, semifluida ou mesmo liquefeita. É comum após anóxia no tecido nervoso, na supra-renal e na mucosa gástrica. A liquefação é causada pela liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas. Nas inflamações purulentas, também há necrose por liquefação do tecido inflamado.
Necrose lítica: É a denominação que se dá à necrose de hepatócitos nas hepatites virais, os quais sofrem lise ou esfacelo (necrose por esfacelo). 
Necrose caseosa: É comum na tuberculose. Assim denominada porque a área necrosada adquire aspecto macroscópico de massa de queijo (do latim caseum). Microscopicamente, a principal característica é a transformação das células necróticas em uma massa homogênea, acidófila, contendo alguns núcleos picnóticos e, principalmente na periferia, núcleos em cariorrexe; as células perdem totalmente os seus contornos e os detalhes estruturais. A lesão parece decorrer de mecanismos imunitários de agressão envolvendo macrófagos e células T sensibilizadas.
Necrose gomosa. É observada na sífilis. É uma variedade de necrose por coagulação na qual o tecido necrosado assume aspecto compacto e elástico como borracha (goma), ou fluido e viscoso como a goma-arábica.
Esteatonecrose (necrose enzimática do tecido adiposo): é uma forma de necrose que compromete adipócitos. É comum na pancreatite aguda necrohemorrágica e ocorre por extravasamento das enzimas dos ácinos pancreáticos. Por ação de lipases sobre os triglicerídeos, os ácidos graxos liberados sofrem processo de saponificação na presença de sais alcalinos, originando depósitos esbranquiçados ou manchas com aspecto macroscópico de pingo de vela. Esteatonecrose ocorre também em outros locais após traumatismos sobre o tecido adiposo, especialmente na mama.
EVOLUÇÃO
Células mortas e autolisadas comportam-se como um corpo estranho e desencadeiam uma resposta do organismo no sentido de promover sua reabsorção e de permitir reparo posterior. Uma área de necrose pode seguir vários caminhos; os principais estão descritos adiante.
Regeneração: Quando o tecido que sofreu necrose tem capacidade regenerativa, os restos celulares são reabsorvidos e fatores de crescimento são liberados pelas células vizinhas e pelos leucócitos exsudados, induzindo multiplicação das células parenquimatosas; pode haver regeneração completa do tecido, como no fígado, por exemplo, mas isso também depende da extensão da lesão.
Cicatrização: É o processo pelo qual o tecido necrosado é substituído por tecido conjuntivo cicatricial. Inicialmente, na área lesada são liberados mediadores químicos que se difundem para o tecido não-lesado, nele iniciando as alterações vasculares e a exsudação celular necessárias à reabsorção dos restos celulares. Surge então uma reação inflamatória com prostaglandinas, peptídeos básicos derivados da proteólise das células mortas que exercem efeito quimiotático, liberação de quimiocinas a partir das células vizinhas da zona de necrose, que exercem efeito quimiotático e indução de resposta imunitária contra antígenos. Anticorpos e células T sensibilizadas auxiliam na remoção do tecido lesado porque opsonizam estruturas e ativam fagócitos. A proliferação fibroblástica e endotelial depende da liberação de fatores de crescimento. Com isso, a área de necrose pode se tornar completamente cicatrizada em poucos dias.
Encistamento: Quando o material necrótico não é absorvido por ser muito volumoso ou por causa de fatores que impedem a migração de leucócitos, a reação inflamatória se desenvolve somente na periferia da lesão. Esse fato causa proliferação conjuntiva e formação de uma cápsula que encista o tecido necrosado, o qual vai sendo absorvido lentamente, permanecendo em seu interior um material progressivamente mais líquido.
Eliminação: Se a zona de necrose atinge a parede de uma estrutura com canais que se comunicam com o meio externo, o material necrosado é lançado nessa estrutura e daí eliminado, originando uma cavidade. Esse fenômeno é comum na tuberculose pulmonar
Calcificação: A zona de necrose pode também se calcificar. Certos tipos de necrose tendem frequentemente à calcificação, como a necrose caseosa. Os níveis de cálcio se elevam muito nos tecidos mortos.
Apoptose
Apoptose, conhecida como morte celular programada, é um fenômeno em que a célula é estimulada a acionar mecanismos que culminam com sua morte. A célula em apoptose não sofre autólise; ao contrário, ela é fragmentada, e seus fragmentos são endocitados por células vizinhas, sem desencadear quimiotatismo nem ativação de células fagocitárias. É uma modalidade de morte celular muito frequente, tanto em estados fisiológicos como patológicos.
Em condições normais, é um mecanismo importante na remodelação de órgãos durante a embriogênese e na vida pós-natal; além disso, participa no controle da proliferação e diferenciação celular, fazendo com que uma célula estimulada a se diferenciar possa ser eliminada após ter cumprido sua função, sem causar transtorno para as demais células do tecido ou órgão.
Um bom exemplo é o das glândulas mamárias: terminada a fase de lactação, as células dos ácinos que proliferaram e secretaram leite entram em apoptose, restando apenas as células dos ductos mamários. No caso, a cessação dos estímulos hormonais que mantinham a secreção do leite desencadeia sinais para ativar o processo de apoptose. De forma semelhante, linfócitos que proliferam após estimulação tendem a entrar em apoptose cessado o estímulo ou quando o estímulo é inadequado.
A manutenção do número de células num tecido é feita pelo controle dos mecanismos de proliferação (mitose) e de apoptose. Quando ocorre distúrbio da proliferação celular, como no câncer, verifica-se que há não só proliferação descontrolada, como também redução na capacidade das células proliferadas de sofrer apoptose. Por essa razão, os conhecimentos sobre a apoptose são muito importantes, entre outros, para entender a biologia dos cânceres. A apoptose que ocorre em condições patológicas é desencadeada por inúmeros agentes, como vírus, hipóxia, substâncias químicas, agressão imunitária, radiações ionizantes etc. Por outro lado, apoptose tem sido descrita em muitas condições sem que se saiba ao certo o agente indutor, como, por exemplo, no miocárdio (doença de Chagas, cardiopatia dilatada idiopática) e nas fibras musculares lisas dos vasos artérias (hipertensão arterial, aterosclerose). 
Patogênese:
A apoptose pode ser desencadeada por estímulos exógenos que agem em receptores de membrana ou por estímulos endógenos gerados após diferentes agressões, como irradiações (UV ou ionizantes), estresse oxidativo, agressão química e hipóxia. Independentemente do estímulo, a apoptose resulta sempre da ativação de proteases, as quais induzem as modificações funcionais e morfológicas características do processo. Embora a ativação de proteases seja induzida por rotas diferentes, dependendo do fator desencadeante, há algumas mais frequentemente utilizadas, que envolvem: ativação direta de caspases, ativação de caspases via alterações das mitocôndrias e interferência com proteínas citosólicas reguladoras da apoptose.
💥As caspases são enzimas caracterizadas por possuírem cisteína no sítio ativo e por clivarem proteínas em sítios com resíduos de ácido aspártico. São produzidas como enzimas inativas (pró-caspases), sendo ativadas pelo deslocamento da molécula inibidora ou por clivagem proteolítiea em sítios com ácido aspártico. Nem todas as caspases são envolvidas diretamente na apoptose.
As caspases 1, 4 e 5 fazem a clivagem da pró-IL- 1 e pró-IL- 18, sendo importantes nos processos inflamatórios. As caspases envolvidas na apoptose podem ser separadas em caspases ativadoras (caspases 8, 9 e 10) e caspases efetuadoras (caspases 3, 6 e 7).
As caspases ativadoras 8, 9 e 10 fazem proteólise das caspases 3, 6 e 7, que, por sua vez, atuam ativando outras proteases